We process personal information and data on users of our website, through the use of cookies and other technologies, to deliver our services, personalize advertising, and to analyze website activity. We may share certain information on our users with our advertising and analytics partners. For additional details, please refer to our Privacy Policy.


By clicking “AGREE” below, you agree to our Terms of Use and Privacy Policy , as well as our personal data processing and cookie practices as described therein. You also consent to the transfer of your data to our servers in the United States, where data protection laws may be different from those in your country.

обзор биотех и фармкомпаний

Воспаление и индустрия селективных ингибиторов инфламмасом

Алексей Чуров, Миша Батин
14 июля 2020
Какая бы беда ни была с организмом — инфекции, рак, инфаркт или ожирение — это всегда связано с воспалением, ответной реакцией организма на патоген или измененные белки наших клеток и т.д.

Воспаление (прежде всего хроническое воспаление) связано не только с болезнями, но и со старением, на скорость которого оно влияет.

Одно из центральных звеньев воспаления — инфламмасома. Именно она запускает сигнальный каскад, приводящий к клеточной смерти. Инфламмасомы — самособирающиеся белковые платформы, были обнаружены сравнительно недавно, в 2002 году. Сейчас известны разные типы инфламмасом. Например, NLRP1, NLRP3, NLRP6 и NLRC4 — все они представители семейства NLR-белков (NOD-like receptor).
Схема инфламмасомы NLRP3. Вверху показана доменная структура NLRP3, ASC и прокаспазы 1, ниже проиллюстрирована сборка инфламмасомы при взаимодействии NLRP3 с лигандом
Источник — Wikipedia.
Сейчас наибольший интерес ученых направлен на инфламмасому NLRP3 — она лучше изучена, и известно, что ее активирует большое количество разных стимулов. То есть она начинает свой танец смерти с полоборота.

NLRP3 — это белковый комплекс (включает несколько белковых доменов: лиганд-распознающий LRR домен, нуклеотид-связывающий NOD домен, и PYD-домен активирующий белок каспазу-1), который регулирует иммунный ответ.

Активация NLRP3 приводит к запуску сигнального каскада, в частности, каспазы-1, увеличивающей продукцию провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18, а также к активации "белка смерти" гасдермина (GSDMD), который образует поры в мембране воспаленной клетки и уничтожает ее в результате клеточной гибели, получившей название пироптоз [1].

Это и отличает NLRP3 от других инфламмасом, как наиболее перспективную мишень для модуляции врожденного иммунитета и воспаления при различных заболеваниях.

Преимущество ингибиторов инфламмасомы перед другими лекарственными средствами (например, блокаторами цитокинов) состоит в том, что они тормозят воспаление на более раннем этапе и препятствуют образованию провоспалительных цитокинов. А учитывая, что на NLRP3 влияет множество стимулов, применять ингибиторы инфламмасомы можно при самых разных заболеваниях, связанных с воспалением и повреждением клеток и тканей.

Когда инфламмасома проявляет чрезмерную активность, это может приводить к различным заболеваниям, таким как болезни Альцгеймера и Паркинсона, воспалительные заболевания кишечника, подагра, остеоартроз, заболевания печени, почек и сердечно-сосудистые патологии. Многие из этих болезней считаются возрастными. Кроме того, инфламмасома замечена и в случае с COVID-19 и при других тяжелых инфекциях, о чем мы писали ранее [2].
Секреция IL-1β в ответ на активацию NLRP3-инфламмасомы. Источник.
Кстати, есть данные [3] о том, что ингибиторы инфламмасомы могут увеличивать продолжительность жизни и оказывают [4] протекторное действие при метаболическом синдроме у мышей.

Конечно же, фармгиганты и биотех стартапы вступили в гонку, кто быстрей создаст новый класс препаратов — ингибиторы (блокаторы) инфламмасомы, главным образом, инфламмасомы NLRP3.

Пионером в создании препаратов — селективных ингибиторов инфламмасомы — можно считать Pfizer, разработавшую целую серию [5] противовоспалительных ингибиторов (они создавали ингибиторы цитокинов для изучения их эффектов), в том числе малую молекулу CP-456,773 (названную впоследствии CRID3 и MCC950). Однако в Pfizer не понимали механизм действия созданных ими веществ. Изучая препарат, специалисты Pfizer ошибочно полагали [6], что он воздействует на глутатион S-трансферазу омега 1-1. В дальнейшем в Pfizer попытались исправить свою ошибку, опубликовав данные по влиянию вещества CP-456,773 на NLRP3 у мышей при воспалительных заболеваниях кожи и легких [7], а также и при фиброзе почек [8].
Просто классная иллюстрация из статьи Biotechs explore the next generation of inflammasome targets, with caution
Кто занимается инфламмасомами
Теперь давайте посмотрим на то, насколько динамично развивается индустрия, и сколько денег биотех компании вкладывают в создание нового класса препаратов, действующих на инфламмасому.

Один из лидеров, конечно же — Novartis.

Вообще, Novartis очень решителен, когда речь идет о чём-то передовом. Еще в 2016 году компания выступила [9] со-инвестором в создании экспериментальных селективных ингибиторов NLRP3, разрабатываемых ирландским стартапом Inflazome [10], основанным Мэттом Купером (Университет Куинсланда, Австралия) и Люком О'Нилл (Тринити-колледж, Дублин, Ирландия). Тогда, в рамках первого раунда инвестиций, стартап привлек 15 млн Евро.

Кстати, как раз Мэтт, Люк и соавторы в 2015 году (опередив создателя самого препарата — Pfizer) впервые установили [11], что MCC950 селективно воздействует на NLRP3.

В ноябре 2018 года, стартап Inflazome привлек [12] еще порядка €40 млн инвестиций от группы фондов и венчурных инвесторов, включая Novartis Venture Fund. Сейчас в портфолио [13] Inflazome 3 препарата на разных стадиях КИ (Inzomelid, Somalix и "кандидат №3"), а также несколько низкомолекулярных соединений на стадии НИОКР.
Но аппетит Novartis не ограничился Inflazome, и компания в 2019 году анонсировала инвестиции в объеме около €1,4 млрд в IFM Therapeutics [14] — другого пионера в области разработки NLRP3-ингибиторов. Внеся авансовый взнос в размере около €270 млн, фактически, Novartis прибрала [15] к рукам всё портфолио [16] NLRP3-ингибиторов IFM Tre (филиал IFM Therapeutics LLC, которая разрабатывает и другие препараты), а заодно и саму компанию IFM Tre, которая теперь носит гордое имя Novartis Inflammasome Research, Inc [17,18]. Таким образом, в будущем Novartis, вероятно, вложит в разработку NLRP3 ингибиторов еще почти €1,1 млрд.
James (Jay) Bradner, M.D. President of the Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR).
Приобретение прав на NLRP3-ингибиторы Inflazome и IFM Tre, фактически сделало Novartis лидером на рынке NLRP3-ингибиторов. Об амбициях компании на рынке свидетельствуют и слова Джея Брэднера — главы Института биомедицинских исследований Novartis: "Соединения IFM Tre продемонстрировали, что они могут тонко настроить иммунную систему, предлагая потенциально мощный подход для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с воспалением... Мы с нетерпением ждем возможности применить наш глубокий опыт в этой области для продвижения этих лекарств через клинику и для пациентов, которые в них нуждаются." [19]

И, похоже, Novartis слов на ветер не бросает и уже ведет II фазу КИ приобретенного ранее у IFM Therapeutics препарата DFV890 (IFM-2427) при COVID-19 (спонсор КИ Novartis Pharmaceuticals). КИ начались в мае 2020 в Дании, Германии и Венгрии [20]. В России, на базе 9 медицинских организаций, также идет КИ эффективности этого ингибитора NLRP3 при инфекции вызванной, новым коронавирусом [21].

Интересно, что DFV890 (IFM-2427) изначально разрабатывался для применения при атеросклерозе и неалкогольной жировой болезни печени [22].
Среди других игроков в сегменте NLRP3 ингибиторов можно отметить компанию NodThera [23], которая в ходе двух раундов (в 2018м [24] и 2020м [25]) привлекла инвестиции на общую сумму €84 млн, направленные, главным образом, на разработку и проведение КИ их основного препарата NT-0167.
Genentech (дочка Roche), которая в 2018 году приобрела [26] Jecure Therapeutics, также занимается разработкой препаратов на основе ингибиторов NLRP3, направленных на лечение болезней печени (фиброза и НАЖБП).
Очень перспективной является тайваньская TWi Biotechnology Inc. [27], которая уже довела несколько своих препаратов до завершения фазы II КИ.

Тем временем, мы получаем всё новые данные про инфламмасому NLRP3 при разных заболеваниях, поэтому и ожидания от КИ достаточно высокие. Вот ещё одна свежая работа от 4 июля, по взаимосвязи жировой болезни печени с нейровоспалением. Там задействован липокалин 2 (Lcn2) — один из важных медиаторов, специфически вырабатываемый в печени и выбрасываемый ее клетками в кровь при жировой болезни.

В работе показали, что высокий уровень циркулирующего Lcn2 активировал 24p3R (рецептор Lipocalin2) в мозге и индуцировал высвобождение HMGB1, преимущественно клетками головного мозга мышей с жировой болезнью печени. HMGB1 связывался toll-подобным рецептором 4 (TLR4) и индуцировал окислительный стресс с участием NOX-2 и комплекса NF-κB. Оказалось, что сигнальный каскад, инициированный HMGB1, также активировал и инфламмасому NLRP3, что приводило к выбросу провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-1β из клеток головного мозга мышей [28].

Статус исследований ингибиторов инфламмасомы:
Удивительно, но компания Pfizer, чья молекула стала первым эффективным селективным ингибитором NLRP3, до сих пор не завершила ни одного КИ по препаратам данного класса. Непонятна и судьба самого вещества, созданного в Pfizer (CP-456,773/CRID3/MCC950), который до сих пор недоступен для клинического применения.

По некоторым [42] данным, препарат все же "добрался" до II фазы КИ, но оказался чрезвычайно токсичен и вызывал повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови. Имеющиеся публичные данные не дают полной картины по клинической эффективности CP-456,773/CRID3/MCC950. Вероятно, у Pfizer есть веские причины пока не проводить КИ для препаратов такого класса.

Однако учитывая недавние успешные примеры "преодоления" фазы I КИ (оценивающей безопасность) субстанциями компаний-лидеров сегмента NLRP3-ингибиторов, мы видим, что ставка на данный сегмент фарминдустрии может оказаться выигрышной.
Препараты
Кто заработает на коронавирусе: разработка вакцин/препаратов против COVID-19
Перевод чужой статьи с нашими комментариями
Препараты
Препараты против COVID-19: кто станет первым?
Наша аналитика: Что в разработке и что из этого выглядит прилично?
Данные по препаратам и исследованиям на 25.03.2020.
Мишени для терапий
Опись белков SARS-Cov-2 с их известными на сегодняшний день функциями
Перевод важной статьи "Плохие новости в протеиновой обертке:
в геноме у коронавируса", опубликованной в New York Times
Петиция
Открытое письмо в ВОЗ
Знаете ли вы, что у ВОЗ есть протокол сбора медицинских данных больных COVID-19, но нет механизма публикации этих данных в сыром (разумеется, анонимизированными) виде?
Присоединяйтесь к обсуждению
Telegram