Препараты от COVID-19:
кто станет первым?

Препарат направлен на подавление репликации вирусов путём ингибирования их РНК полимеразы (как и фавипиравир). Активируется в клетках.

У ремдесивира куча обнадёживающих данных: и in vitro, и на мышах, и на приматах. На больных Covid сейчас уже тоже идёт несколько КИ по всему миру.
А ещё очень обнадёживает, что ремдесивир эффективен в качестве профилактики: по крайней мере, макак от заражения MERSом он защищал [X]. А MERS — близкий родственник SARS-CoV2. Ну и ещё один плюс ремдесивира в том, что это малая молекула, чей синтез может быть налажен и масштабирован относительно быстро.
Препарат работает in vitro в сочетании с Chloroquine.
Если ремдисивир и правда работает, то его эффективность основана на способности снижать вирусную нагрузку. В тяжелых случаях, когда пациент страдает от собственной гиперактивированной иммунной системы, ремдисивир вряд ли поможет. Поэтому применять его нужно как можно раньше.

Количество единичных случаев, в которых препарат "вроде как помог", растет [X].
Клинические исследования уже запущены, первые результаты должны быть уже в апреле [X, X].

23 марта 2020 года FDA выдала ремдесивиру статус орфанного препарата (то есть препарата для лечения редкой болезни) для лечения COVID-19 [X]!
Это очень интересный случай: с одной стороны, пандемия подразумевает, что болезнь становится распространённой, а с другой — пока она ещё не сильно разыгралась, лекарству от неё можно присвоить статус орфанного.
По правилам болезнь называется редкой, если ею болеет меньше 200 тысяч человек в США — пока что так и есть. А если заболевших будет больше, статус не отнимут. Статус дает всякие бюрократические поблажки, всевозможное ускорение и скидку в 25% на налоги.

Ингибитор вирусной РНК-полимеразы, активируется ферментом hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT).

In vitro показывает активность против самых разных РНК-содержащих вирусов.

Фавипиравир уже одобрен в Китае [X], вроде как эффективен, но не в тяжелых случаях. Акции компании Fujifilm Pharmaceutical подросли на 15% сразу после сообщения об эффективности фавипиравира. Но особой прибыли компания не ожидает, потому что ее китайская лицензия главного действующего вещества фавипиравира истекла еще в 2019 году [X].

Фавипиравир - аналог уже упомянутого галидисивира от BioCryst.

Ингибитор вирусной РНК-полимеразы, не на рынке.

Препарат имеет довольно подозрительную историю, его предлагают от всех опасных заболеваний (Эбола, Зика и так далее), при этом испытания далеко не заходят, только первая фаза.

Лекарство эффективно борется с такими ужасными вирусами, как Эболы и Марбурга, но только на грызунах и приматах. А вот на людях даже безопасность пока не доказана.
В то же время, у компании есть опыт выведения лекарства на рынок (Перамивир, одобрен в 2014 году FDA, рекомендован ВОЗ). Есть грант от NIAID как раз на разработку галидисивира от гепатита С.

Почему лекарство все еще на доклинике — загадка. Возможно, разразившаяся пандемия сами-знаете-чего как раз и подтолкнет BioCryst, и они быстренько проведут клинические исследования галидесивира. Тогда-то и узнаем, безопасен ли он.
Кстати сказать, галидисивир — это аналог японского лекарства фавипиравир (Favipiravir). The Guardian пишет, что фавипинавир "clearly effective". Расходимся, они нашли лекарство (на самом деле нет: оказалось, в тяжелых случаях препарат не так уж и эффективен).

Антитело против интерлейкина-6, на рынке.

Антитело разработано совместно Roche и японской компанией Chugai. Используется как противовоспалительное при лечении ревматоидного артрита и ряда других заболеваний. В тяжелых случаях COVID-19 необходимы сильные противовоспалительные препараты, так что логично попробовать его использовать.

Национальная комиссия здравоохранения Китая включила использование тоцилизумаба в руководства по лечению пациентов с COVID-19 [X].
11 марта 2020 года итальянский врач Паоло Асьерто сообщил, что тоцилизумаб оказался эффективным в трех тяжелых случаях COVID-19 в Италии [X]. Через три дня у трех из шести (бог любит троицу!) пролеченных пациентов в Неаполе появились признаки улучшения, что побудило Итальянское фармакологическое агентство (AIFA) расширить тестирование в пяти других больницах [X].
Roche и ВОЗ запустили независимые испытания тоцилизумаба при тяжелых случаях COVID-19 [X]. То ли еще будет!

Моноклональные антитела против SARS и MERS.

Вот тут примерно написано, что они хотят взять антитела против других коронавирусов, которые уже были испытаны и показали перекрестную реактивность.

Сложно сказать, получится ли что-нибудь, потому что анализ структур белков показывает, что даже с SARS есть существенные различия, а с MERS они большие. В теории такие антитела надо модифицировать, либо, может, будут выделять от переболевших COVID-19.

Вроде планируют что-то делать. Компания Vir довольно серьезная: дружит и с Alnylam, пионером РНК-интерференции [X], и с Biogen, у которой то получается, то не получается лекарство от болезни Альцгеймера [X]. С Biogen наша героиня Vir подружилась как раз по поводу антител, о которых мы тут говорим, а с Alnylam — для разработки лекарства на основе интерферирующей РНК.
Alnylam уже придумала около 350 кандидатов, нацеленных на все доступные геномы SARS-CoV и SARS-CoV-2. Из этих 350 них нужно будет выбрать наилучшие, а потом Vir займется доработкой.

И у Alnylam, и у Biogen есть опыт выведения лекарств на рынок. Это хороший знак.

mRNA-1273 — это РНК-вакцина. Она состоит из матричной РНК, которую положили в липидную наночастицу, эдакий нанобатискаф, в котором РНК чувствует себя уютно и стабильно.
Матричная РНК проникает в клетки того, кого вакцинируют, и заставляет эти клетки производить антигены, на которые потом будет сформирован иммунный ответ.

Подробнее об РНК-вакцинах можно прочитать здесь.

Скорость разработки генетических вакцин (к ним относятся и РНК, и ДНК вакцины) поражает: например, Moderna ухитрилась разработать и выбрать кандидата, и затем разлить его по упаковкам для клинических исследований, всего за 25 дней, считая от момента публикации генома SARS-CoV-2 [X]. Клиническое исследование запустили также очень быстро, и уже первый пациент получил свою дозу.
Тем не менее, следует помнить, что пока ни одна РНК-вакцина не рынок не вышла.

Началась I фаза клинических испытаний. Несмотря на кризис, акции компании в целом растут. Компания получила государственный грант NIH и грант CEPI.

РНК-вакцина.

У ДНК/РНК-вакцин есть ряд плюсов и минусов. Несомненный плюс — скорость разработки и производства первых партий для начала испытаний. Минус — непонятно, работают ли они вообще.

Компания существует с 2000 года, у неё несколько разработок, но дошли в лучшем случае до I фазы клинических испытаний.

Компания CureVac получила поддержку от ЕС в размере 80 млн евро на разработку вакцины от covid-19 [X]. Начало клинических исследований запланировано на июнь 2020 года, что на наш взгляд как-то слишком нескоро.

INO-4800 — ДНК-вакцина плюс устройство для введения ДНК-вакцины.

Принцип действия ДНК-вакцины такой: человеку вводят плазмиды — небольшие кусочки ДНК, способные к саморепликации. Эти плазмиды попадают в клетки, и те начинают производить антигены, на которые потом вырабатывается иммунный ответ.
Про ДНК-вакцины, как и про РНК-вакцины, непонятно — будут ли они работать.
Компания получила грант на 5 млн долларов от фонда Билла Гейтса на развитие своего устройства для интрадермального (между слоями кожи) ввода вакцин [X]. Наверное, это и есть настоящая ценность компании, а вакцина — повод его испытать.

Inovio сконструировала ДНК-вакцину от коронавируса через 3 часа после публикации генетической последовательности. Это было в январе. Сейчас вакцина на доклинике, а клинические исследования начнутся в апреле 2020. К концу года компания обещает сделать 1 млн доз. Если все будет хорошо, в конце 2020 года у человечества будет ДНК-вакцина от SARS-CoV-2.
Вообще, у компании уже был относительно удачный, хоть и незавершенный, опыт разработки INO-4700 — вакцины от MERS [X]. Тогда компания получила грант от CEPI, а клинические исследования добрались до 2 фазы [X]. Хорошая репутация помогла компании получить еще один грант от CEPI в январе этого года — уже на разработку ДНК-вакцины от covid-19.
Стоимость такой вакцины может составить около 700 долларов за дозу, и эксперты The Motley Fool оценивают рынок этой вакцины в 17 млрд долларов [X].

Денопривир — ингибитор протеазы HCV, пока испытывается;
Ринтонавир — в основном блокирует цитохром, уже на рынке;
ASC09 — ингибитор протеазы ВИЧ, проходит клинические испытания;
Оселтамивир — препарат против гриппа, блокирует нейраминидазу вируса, уже на рынке (известный Тамифлю).

В теории любые ингибиторы протеиназ могут работать.

Оселтамивир (известный Тамифлю) не должен работать, так как у коронавирусов нет белков, с которыми он бы связывался. Так получилось, что он использовался при эпидемии MERS, и были сообщения о его эффективности, поэтому, видимо, его решили использовать при COVID-19.

Протеаза C30 COVID-19 имеет определенный уровень сходства с протеазой гепатита C (см. структуры 6LU7 и 1NS3).

В данный момент проводятся испытания в Китае. Хотя оселтамивир вроде не показал никакой эффективности. КИ Тамифлю было закончено в связи с окончанием пандемии H1N1, которая разразилась в 2009.

Это рекомбинантный белок ACE2 — рецептор коронавирусов.

Находится на второй фазе клинических испытаний как препарат для лечения Acute Lung Injury и Pulmonal arterial hypertension.

То, что он может препятствовать проникновению вируса в клетку — это всего лишь предположение. Для других вирусов такой подход (использование рецетора для ингибирования слияния) неоднократно пытались использовать, но эффективность не была продемонстрирована.

С другой стороны, при тяжелом течении коронавирусной инфекции как раз будет Acute Lung Injury, и если препарат от этого синдрома эффективен (что надо ещё доказать), то будет помогать.

Ожидаются испытания в Китае.
Рекомбинантный белок — это всегда довольно дорого, такое лекарство не сможет быть массовым.

Это моноклональное антитело против C5a, белка системы комплемента.

Такие антитела используют для терапии ряда редких заболеваний, в основном генетических, например, пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Еще до COVID-2019 появились данные о том, что ингибировать систему комплемента может быть полезно при коронавирусных инфекциях, правда, на животных моделях.

На рынке имеется, например, антитело экулизумаб, которое также является ингибитором комплемента. У него есть российский аналог.

Этот препарат является заменителем крови — переносчиком кислорода.

Это вообще не противовирусный препарат, а попытка справиться с плохой функцией лёгких. Возможно, это будет работать.

Пока только планируется разработка.

Вакцина на основе поверхностного белка COVID-19.

Идея делать такие вакцины против различных патогенов была уже давно, есть и успехи в этой области — вакцина против вируса папилломы человека, против гепатита B. Этот подход в теории вполне может работать.

С другой стороны, сейчас много говорят об антитело-зависимом усилении инфекции при COVID-19, поэтому вакцины стоит делать с осторожностью.

Пока только разработка.

Моноклональные антитела для профилактики (пассивная иммунизация) и лечения.

Компания существует давно и имеет большой опыт создания моноклональных антител. Логично, что они воспользовались ситуацией.

Пока только планируют что-то делать.

Моноклональное антитело против PD-1 и пептидный гормон тимозин.

Сейчас активно развиваются моноклональные антитела, которые преодолевают подавление иммунитета опухолью. Они направлены на молекулы CTLA-4, PD-1 PD-L1. Множество клинических испытаний показывает их эффективность при самых разных видах рака.

Предполагается, что при тяжёлой вирусной инфекции они должны включить клеточный ответ. Аналогично действует тимозин.

По мнению автора этого обзора, мы пока недостаточно знаем, как ведёт себя иммунитет при коронавирусной инфекции, но в любом случае было бы любопытно посмотреть на результат.

Идут клинические испытания в Китае [X].

Prezcobix — это смесь ингибитора протеазы ВИЧ darunavir и ингибитора цитохрома CYP3A cobicistat.

Еще компания планирует разработку вакцины, аналогичную той, что разрабатывала для лихорадки Эбола [X]. Клинические исследования планируются на ноябрь.

Можно сказать, что это аналог схемы lopinavir-ritonavir (Калетра), только более современный. Возможно, будет работать примерно так же.

Так как Калетра недавно провалилась, надежды на обсуждаемый препарат также сильно пошатнулись.

Начались испытания препарата в Китае [X].

Вакцина из наночастиц с фрагментами белка S COVID-19.

Novavax — достаточно серьезная компания, их вакцина против RSV провалилась только на третьей фазе клинических испытаний.

Планируют скоро приступить к первой фазе.

Моноклональные антитела против MERS.

Антитела против MERS были испытаны на животных, и оказалось, что они подходят для профилактики, но не для лечения.

На людях прошла первая фаза испытаний, результатов пока нет.

Белки COVID-19 слишком отличаются от белков MERS. Видимо, предполагается, что компания сможет сделать похожие против COVID-19.

Компания пишет, что у нее уже сотни антител от коронавируса, летом будут тестировать.

По всей видимости, рекомбинантная вакцина на основе поверхностного белка COVID-19 или его фрагментов, плюс белок-носитель.

В отличие от многих бодрых стартапов они сразу сказали, что вакцина — это дело непростое. Велики шансы, что что-то сделают.

Будут делать вакцину, компания серьезная.

Обещают назальную вакцину против коронавируса, похожую на NasoVAX.
У ВИЧ известны мутации, которые создают устойчивость к лопинавиру (см. PDBID 1MUI и 6DJ1).

Компания заявляет, что сделали вакцину от гриппа. Это очень популярная тема для биотехнологических стартапов.
Даже если у них получилось, это не значит, что они справятся с более сложной задачей создания вакцины от коронавируса (пока нет таких вакцин с подтверждённой эффективностью, включая ветеринарные).

NasoVAX находится в начале второй фазы клинических испытаний. На сайте компании на листе pipeline ничего про COVID-19 нет. Вакцина от коронавируса скорее существует только в виде презентаций.

Препарат для лечения синдрома хронической усталости, как-то вроде бы помогает, но не исключено, что за счёт эффекта плацебо. FDA отказало в регистрации.

В России есть аналогичный препарат — ридостин, он сейчас не производится, но не исключено, что скоро возобновят.

Это двухцепочечная РНК, она связывается с соответствующими toll-like рецепторами (так как двухцепочечной РНК не должно быть в здоровом организме) и активирует врожденный иммунитет - индуцирует выработку интерферона. В целом индукция интерферона должна помогать, особенно до заражения. Так как коронавирусы, включая COVID-2019, блокируют в клетке синтез интерферонов, индуцировать его в инфицированных клетках бесполезно.

Из-за плохой репутации препарата сложно ожидать серьезных исследований его эффективности.

Однако по всей видимости, препарат является достаточно безопасным, как и ридостин. Для ридостина есть многочисленные испытания, которые вроде как показывают его эффективность, в том числе против коронавируса у свиней. Из-за природы и происхождения ридостина денег на серьёзные клинические испытания он не получал, находится в российском списке фуфломицинов.

Аллогенная клеточная терапия.

Клеточная терапия — это очень дорого и небыстро. Мы недостаточно знаем о коронавирусах, чтобы сказать, будет ли она эффективна.

Якобы планируются испытания в Китае.

Акции Sorrento падали, пока та не объявила, что будет делать STI-4398 - антитело, которое бы связывалось со спайк-белком вируса, который в свою очередь связывается с ACE2. Вроде как это должно защитить легкие от вторжения вируса.

Вакцина.

Компания CSL владеет патентом на адьювант, MF59 и она разрешила университету Квинсленда использовать его для разработки вакцины.

Звучит не очень вдохновляюще, похоже на пиар.

До практики ещё далеко.

Антитело против CCR5, клинические испытания.

Отношение к коронавирусу это антитело имеет косвенное. Руководство CytoDyn заявляет, что так как смерть от коронавируса наступает в результате гиперактивации иммунных клеток, то надо бороться именно с ней. А леронлимаб тут станет отличным средством.
Иммуномодулятор, тестировался для лечения ВИЧ, 3 фаза [X]. Вроде, помогает.

Вроде как будут испытания в Китае, но, возможно, как противоракового средства [X].

Пептидная вакцина.

У компании есть технология разработки пептидных вакцин, и они пытаются её везде использовать. Вакцины содержат эпитопы MHC класса II. По идее, они должны стимулировать T-хелперы. Неясно, будет ли такая стратегия в принципе эффективна при коронавирусной инфекции.

Есть соглашение с Китаем на разработку.

Вакцина, которая будет нарабатываться в растениях.

Пока что это просто пиар компании-разработчика и возможность сделать фундаментальные исследования под видом прикладных.

Только планируется разработка. Может быть.

Потенциальный антибиотик, миметик дефенсина — антимикробного пептида.

Никакой противовирусной активности у этого препарата не ожидается, видимо, его предлагают как антибиотик для профилактики и лечения бактериальных осложнений.

Планируются клинические испытания в США в конце марта [X].

ДНК-вакцина.

Очередная ДНК-вакцина, нет свидетельств в пользу того, что будет работать.

Результаты доклинических исследований вакцины ожидаются в апреле 2020 года [X].

Частицы, похожие на вирусы, но покрытые рецептором к вирусу ACE2. Должны соединяться с вирусом, сливаться с ним мембраной и портить его.

У компании ряд продуктов, но ничего пока не дошло до клинических испытаний. Вот здесь можно посмотреть на Pipeline компании.

Непонятно даже, существует ли этот препарат.

Препарат вообще не противовирусный.

Компания имеет портфель разнообразных проектов.

Похоже, они воспользовались возможностью получить государственное финансирование в Германии на какую-то из своих разработок.

К практике лечения COVID-19 имеет отдалённое отношение.

Вакцина на основе поксвируса (лошадиного).

Поксвирусы являются привлекательной платформой для создания вакцин. У них большой геном, куда не сложно добавить что-то ещё. У них известны факторы вирулентности, которые можно надежно убрать. Обзор про такие вакцины.

Пока проблема в том, что непонятно, что именно эти поксвирусы должны демонстрировать иммунной системе.

Пока только заявления о том, что будут делать вакцину.

Оральная вакцина.

Больше всего похоже на повод для пиара.

Пока не существует.

Лопинавир и ритонавир — два разных вещества, оба использовались как ингибиторы протеиназы ВИЧ. Сейчас используют вместе: ритонавир блокирует цитохром P450-3A4, и в результате лопинавир меньше расщепляется. Этим лечат ВИЧ-инфекцию. Ритонавир иногда используют в комбинации с другими ингибиторами протеиназ. У ВИЧ известны мутации, которые создают устойчивость к лопинавиру (см. PDBID 1MUI и 6DJ1).

COVID-2019 имеет две протеиназы: papain-like (или nsp3) и 3C-like (или C30). Ни та, ни другая не похожи по структуре на протеиназу ВИЧ.

Тут авторы провели докинг и пришли к выводу, что оба препарата связываются скорее с C30.

Лопинавир на молекулярном уровне вполне может работать.

Ритонавир может быть использован в сочетании с любым другим лекарственным препаратом как блокатор цитохрома.

Калетра не дала положительного эффекта.

Это препарат против малярии, используется для профилактики и лечения.

Идея использовать это препарат как противовирусный была еще давно.

Его основное противомалярийное действие слишком специфично. Но также он мешает проникновению в клетку вирусов, которые проникают через эндосомы с изменением pH.

Кроме того, он уменьшает секрецию провоспалительных цитокинов, особенно TNFα — это может снизить эффект "цитокинового шторма", который иногда оказывается основной проблемой при вирусной пневмонии.

Препарат недорогой, но в России врачи имеют маленький опыт его применения. Он обладает довольно серьезными побочными действиями даже в профилактических дозах: от тошноты и рвоты до поражения миокарда и нарушения зрения [X].
Следует внимательно отнестись к рекомендациям по применению этого препарата.
25 марта 2020 года появились сообщения о провале препарата [X], но, возможно, все не так однозначно. То же самое касается Калетры. Наблюдаем дальше.

Да, это тот самый арбидол, над которым все смеются.

Есть предположение о молекулярных механизмах: арбидол стабилизирует prefusion-состояние молекулы гемагглютинина и не позволяет ей перейти в состояние, необходимое для слияния мембран.

Однако непонятно, можно ли в организме человека достичь такой концентрации арбидола, чтобы вирусные частицы были нейтрализованы.

Также пока неясно, будет ли подвержен поверхностный белок COVID-19 такой стабилизации.

Испытывался в Китае на тяжелобольных, результаты были скорее негативные, но статистически недостоверные.