перевод

Плохие новости в протеиновой обертке:
в геноме у коронавируса

Текст: Джонатан Корум и Карл Циммер
Перевод: Наталия Шевченко
12 апреля 2020
«
Вирус — это "просто кусок плохих новостей, завернутый в белок", писали биологи Жан и Питер Медавар в 1977 году.

В январе ученым удалось расшифровать одну такую очень "плохую новость", а именно геном вируса под названием SARS-CoV-2, который вызывает заболевание COVID-19. Образец генома был получен от 41-летнего мужчины, работавшего на рынке морепродуктов в Ухане — месте, где была зарегистрирована первая вспышка инфекции.

В данных момент ученые всего мира изучают эту информацию, в надежде, что она поможет в создании лекарств, вакцин и других средств борьбы с продолжающейся пандемией.
Цепочка РНК

Для размножения и распространения, вирусам нужны живые клетки. Когда коронавирус находит подходящую клетку, он вводит в нее цепочку РНК, которая содержит весь его геном.
Длина этого генома составляет всего-то около 30 000 "букв" (для сравнения, в состав генома человека входит более 3 миллиардов "букв"). Из него были выделены гены, кодирующие 29 белков, которые выполняют целый ряд различных задач, начиная от создания копий вируса и заканчивая подавлением иммунных реакций зараженного организма.

Вот так выглядит начало этой цепочки РНК:
Или (если вам нужно скопировать текст): auuaaagguuuauaccuucccagguaacaaaccaaccaacuuucgaucucuuguagaucuguucucu
aaacgaacuuuaaaaucuguguggcugucacucggcugcaugcuuagugcacucacgcaguauaau
uaauaacuaauuacugucguugacaggacacgaguaacucgucuaucuucugcaggcugcuuacgg
uuucguccguguugcagccgaucaucagcacaucuagguuucguccgggugugaccgaaagguaag

Эта последовательность осуществляет комплектование механизмов внутри зараженной клетки, которые будут считывать буквы РНК — a, c, g и u — и переводить их в белки коронавируса.
Примечание: Четыре буквы в ДНК — это А, Т, Ц, Г. В молекуле же РНК, которой закодирован геном коронавируса, буква Т (тимин) заменяется буквой У (урацил).
Ниже приводятся полный геном коронавируса и кодируемые им белки:
ORF1ab
Цепочка белков

Первый вирусный белок, создаваемый внутри зараженной клетки, на самом деле представляет собой цепь из 16 объединенных вместе белков. Двое из них действуют как ножницы, разрывая связи между различными протеинами.

Благодаря исследованиям других коронавирусов, функции некоторых белков SARS-CoV-2 нам уже хорошо известны. В то же время, предназначение других белков пока непонятно, а некоторые белки вообще могут не иметь никаких функций.
NSP1
Клеточный диверсант
Вот этот белок замедляет выработку собственных белков инфицированной клеткой. Он заставляет клетку работать на вирус и производить больше вирусных белков, одновременно мешая ей собирать собственные противовирусные белки, которые могли бы его остановить.
NSP2
Таинственный белок
Функция NSP2 пока точно не известна. Возможно, его действие можно будет понять, наблюдая за белками, к которым он присоединяется. Например, двое из них помогают перемещать заполненные молекулами пузырьки, называемые эндосомами, внутри клетки.
NSP3
Разборка и резка
NSP3 — это крупный белок, у которого есть две важные задачи. Одна из них — отсечение других вирусных белков, чтобы они могли выполнять свои собственные функции. Кроме того, он изменяет многие из белков зараженной клетки.

Обычно здоровая клетка помечает состарившиеся поврежденные белки для уничтожения. Коронавирус может удалить эти метки и, таким образом, изменить баланс белков. Возможно, таким образом уменьшается способность клетки бороться с вирусом.
NSP4
Производитель пузырьков
В сочетании с другими белками, NSP4 помогает создавать в инфицированных клетках заполненные жидкостью пузырьки. Внутри этих пузырьков строятся детали для новых копий вируса.
NSP5
Белковые ножницы
Этот белок делает большинство разрезов, с помощью которых другие белки NSP освобождаются для выполнения собственной работы.
NSP6
Пузырьковый завод
NSP6 работает с NSP3 и NSP4 для создания вирусных пузырьков-заводов.
NSP7 и NSP8
Помощники в копировании
Эти два белка помогают NSP12 создавать новые копии РНК генома для производства новых вирусов.
NSP9
Лазутчик в сердце клетки
Этот белок проникает по крошечным каналам в ядро зараженной клетки, где находится наш собственный геном. Он может контролировать движение молекул в ядро и из него, однако, пока неизвестно с какой целью.
NSP10
Генетический камуфляж
У человеческих клеток есть противовирусные белки, которые находят вирусную РНК и уничтожают ее. Совместно с NSP16 этот белок маскирует вирус и прячет его от иммунной системы.
NSP12
Копировальная машина
Этот белок собирает генетические буквы в новые вирусные геномы. При изучении других коронавирусов было обнаружено, что противовирусный препарат "Ремдесивир" препятствует работе NSP12. В настоящее время проводятся испытания, направленные на то, чтобы выяснить, сможет ли этот препарат лечить COVID-19.

Инфицированная клетка начинает считывать последовательность РНК для NSP12:
Затем она откатывается и снова читает "С", продолжая:
Другая последовательность, NSP11, перекрывает часть того же участка РНК. Имеет ли этот крошечный белок вообще какую-либо функцию, пока не известно.
NSP13
Разматывающий РНК
Обычно РНК вируса скручена в замысловатые извилины. Ученые подозревают, что NSP13 разматывает её таким образом, чтобы другие белки смогли ее прочитать и скопировать.
NSP14
Вирусный корректор
NSP12, который копирует геном коронавируса, иногда ошибается и вставляет в новую копию не ту букву. NSP14 вырезает эти ошибки, таким образом, чтобы их можно было исправить.
NSP15
Уборщик
Исследователи подозревают, что этот белок скрывает вирус от иммунной системы, измельчая обрывки поврежденной вирусной РНК.
NSP16
Еще один камуфляжник
Совместно с NSP10, NSP16 помогает генам вируса скрываться от белков, разрушающих РНК вируса.
S-белок
Спайковый протеин S
Спайковый протеин является одним из четырех структурных белков — S, E, M и N — которые формируют внешний слой коронавируса и защищают РНК внутри него. Структурные белки также помогают собирать и выпускать новые копии вируса.
Протеины S группируются по трое, образуя заметные короноподобные шипы на поверхности вируса. Именно этим протеинам коронавирусы обязаны своим названием.
Часть шипа может расширяться и присоединяться к белку под названием ACE2 (желтого цвета), который присутствует на определенных клетках дыхательных путей человека. Таким образом, вирус внедряется в клетку.

Ген спайкового протеина в SARS-CoV-2 имеет вставку из 12 генетических букв: ccucggcgggca. Возможно, эта мутация помогла шипам плотно связываться с клетками человека, за счет чего вирус смог эволюционировать и перекинуться на нас от летучих мышей.

В настоящее время ряд научных групп разрабатывает вакцины, предотвращающие прикрепление шипов к клеткам человека.
ORF3a
Мастер побега
Геном SARS-CoV-2 также кодирует группу так называемых "вспомогательных белков". Они помогают изменить среду внутри зараженной клетки, таким образом, облегчая репликацию вируса.

Протеин ORF3a пробивает отверстие в мембране зараженной клетки, облегчая тем самым выведение новых вирусов из нее. Кроме того, он запускает воспаление — один из наиболее опасных симптомов COVID-19.
ORF3b частично накладывается на ту же область РНК, но ученые не уверены, использует ли SARS-CoV-2 этот ген.
E-белок
Белок оболочки
Белок оболочки — это структурный белок, который помогает сформировать маслянистый пузырек вируса. Кроме этого он, скорее всего, выполняет некие функции, находясь уже внутри инфицированной клетки. Так, исследователи обнаружили, что этот протеин соединяется с белками, помогающими включать и выключать гены. Так что возможно, что он активно изменяет паттерн активации наших собственных генов.
M-белок
Белок мембраны
Еще один структурный белок, который является частью внешней оболочки вируса.
ORF6
Блокировщик сигналов
Этот вспомогательный белок блокирует сигналы, посылаемые инфицированной клеткой иммунной системе. Кроме того, он блокирует те же самые специфические внутриклеточные противовирусные белки, на которые нацелены такие вирусы как полиомиелит и грипп.
ORF7a
Освободитель вирусов
Когда новые вирусы пытаются выбраться из инфицированной клетки, она может захватить их с помощью белка тетерина. Некоторые исследования показывают, что ORF7a сокращает запасы тетерина в зараженной клетке, позволяя большему количеству вирусов выбраться из нее. Исследователи также обнаружили, что белок может вызвать самоубийство инфицированных клеток, что способствует повреждению легких, которое наносит Covid-19.
ORF7b накладывается на этот же участок РНК, функция его неизвестна.
ORF8
Таинственный белок
Ген этого вспомогательного белка у SARS-CoV-2 значительно отличается от аналогичных белков других коронавирусов. До сих пор его функция не известна.
N-белок
Протеин нуклеокапсида
N-протеин защищает РНК вируса, сохраняя ее в устойчивом состоянии внутри вирусной оболочки. Большое количество этих белков соединяются друг с другом в длинную спираль, обертываясь и наматываясь на РНК:
Вспомогательные белки ORF9b и ORF9c накладываются на этот же участок РНК. ORF9b блокирует интерферон — ключевую молекулу противовирусной защиты. Функция ORF9c не известна.
ORF10
Таинственный белок
Близкие родственники вируса SARS-CoV-2 не имеют гена для этого крошечного вспомогательного белка, поэтому пока трудно определить, для чего он нужен и нужен ли он вообще.
Конец цепочки
Геном коронавируса заканчивается фрагментом РНК, который останавливает считывание белков, после чего следует повторяющаяся последовательность аааааааааааааааа.
Источники:
Fan Wu et al., Nature;
National Center for Biotechnology Information;
Dr. David Gordon, University of California, San Francisco;
Dr. Matthew B. Frieman and Dr. Stuart Weston, University of Maryland School of Medicine;
Dr. Pleuni Pennings, San Francisco State University;
David Haussler and Jason Fernandes, U.C. Santa Cruz Genomics Institute;
Journal of Virology;
Annual Review of Virology.

Model sources:
Coronavirus by Maria Voigt, RCSB Protein Data Bank headquartered at Rutgers University–New Brunswick;
Ribosome from Heena Khatter et al., Nature;
Proteins from Yang Zhang's Research Group, University of Michigan.
»
Ещё немного про коронавирус
Кто заработает на коронавирусе: разработка вакцин/препаратов против COVID-19
Вспышка таинственного коронавируса в китайском городе Ухань, получившего название COVID-19, и его быстрое распространение в других странах ставят под угрозу тысячи жизней.
и Ещё
Препараты против COVID-19: кто станет первым?
Что в разработке и что из этого выглядит прилично?
Данные по препаратам и исследованиям на 25.03.2020.
Присоединяйтесь к обсуждению
Telegram