We process personal information and data on users of our website, through the use of cookies and other technologies, to deliver our services, personalize advertising, and to analyze website activity. We may share certain information on our users with our advertising and analytics partners. For additional details, please refer to our Privacy Policy.


By clicking “AGREE” below, you agree to our Terms of Use and Privacy Policy , as well as our personal data processing and cookie practices as described therein. You also consent to the transfer of your data to our servers in the United States, where data protection laws may be different from those in your country.

обзор биотех и фармкомпаний

Неалкогольная жировая болезнь печени. Часть первая: агония PPAR-агонистов

Дора Батаева
12 августа 2020
Начнем рассказ про очередную гонку на миллиарды: биотех-компании соревнуются, кто первым найдет лекарство от неалкогольного жирового стеатогепатита, НАСГ.

Итак, у нас есть НАСГ (неалкогольный жировой стеатогепатит, non-alcoholic steatohepatitis, NASH) — он более страшный, развивается из НАЖБП. И есть НАЖБП (неалкогольное жировое поражение печени, nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) — менее страшное, более общее название, достаточно распространённая штука: в мире им болеет каждый четвёртый [1]. Только в США это 75–100 млн человек: возникает у 90% людей с ожирением, у 60% диабетиков и даже у каждого пятого человека с нормальным весом [2,3].

НАЖБП — это заболевание, при котором в клетках печени накапливается жир. И, как следует из названия, связано это накопление не с употреблением алкоголя, а с чем-то другим: вирусы, диета (много омега-6 жирных кислот и фруктозы, характерные для западной диеты, американской в частности), генетика. Это спутница метаболического синдрома: чем больше в популяции людей, страдающих нарушением обмена веществ, тем больше людей с больной и "жирной" печенью.

Нам, изучающим старение, НАЖБП тоже интересна: с возрастом риск её развития увеличивается [4], в чём, скорее всего, играют роль возраст-зависимые изменения метаболизма, гормонов и микробиоты. 10-летняя выживаемость у пациентов с НАЖБП составляет около 80%.

Неалкогольное жировое поражение печени бывает двух типов: неалкогольная жировая дистрофия (НАФЛ, она полегче) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ, он тяжелее, развивается у 20% пациентов с НАЖБП). Почему к кому-то в результате приходит НАСГ, а кто-то отделывается НАФЛ, непонятно [5]. НАСГ отличается в том числе воспалением и фиброзом, позднее может развиться рак печени.

Есть ещё одна неприятность с этой печенью: НАЖБП, и НАСГ в частности, долгое время остаются незамеченными, выражаются в размытых и непонятных синдромах — в слабости и недомогании [6]. И только когда печень совсем серьезно повреждена, появляются боль, желтуха и даже накопление жидкости в брюшине, сама печень увеличивается. Так что НАЖБП и НАСГ нужно диагностировать как можно раньше.

В общем, рынок НАСГ, он же NASH, огромный, пациентов очень много, и находятся они в смертельной опасности.
Почему у кого-то развивается НАСГ, а кто-то отделывается простой НАЖБП?
Скорее всего, развитию НАСГ способствуют сразу несколько причин или предпосылок. Например, в обзоре, опубликованном в журнале Current Hepatology Reports в конце 2018 года, приведены следующие причины [7]:
Основные пищевые источники омега-3-ненасыщенных жирных кислот. Основной — это рыба: жирная морская рыба, рыбий жир и морепродукты (особенно мелкая рыба, находящаяся в самом низу пищевой цепочки: скумбрия, анчоусы, сардины и сельдь, а также тунец, пикша и форель). Размолотые семена льна и льняное масло, семена чиа, рыжиковое, горчичное и рапсовое масло, семена технической конопли и её масло, листья портулака и шпината, морские водоросли, мясо диких животных.

Соотношение омега-6/омега-3 жирных кислот в пище должно быть от 1/1 до 4/1. То есть Омега-6 всегда больше, но должно быть не более, чем в 4 раза больше.
Диета
Потребление калорий и состав питательных веществ играют ключевую роль при НАЖБП. Потребление фруктозы связано со стеатозом печени, ожирением и инсулинорезистентностью, играет ключевую роль в запуске воспаления печени и, соответственно, в развитии НАСГ. Насыщенные диетические жиры индуцируют липогенез de novo, стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз. Потребление трансжиров связано с НАЖБП. Холестерин, избыток железа и низкий уровень меди связаны с НАСГ.

Западная диета включает большое количество насыщенных жиров и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) омега-6 и небольшое количество ПНЖК омега-3. Было показано, что этот дисбаланс связан с воспалением и развитием НАСГ. Недавнее исследование показало, что красное мясо и переработанное мясо связаны с инсулинорезистентностью и НАЖБП, но для подтверждения этого вывода необходимы более крупные исследования [8].
Эндоплазматический ретикулум — клеточная структура, главная функция которой заключается в синтезе жиров и белков.
Это схема про развития HCC через этапы NASH/NAFLD. Но здесь также интересны указанные риск-факторы и сроки развития заболеваний.

Иллюстрация Jill K. Gregory, CMI. Mount Sinai Health System из статьи Natural history of nonalcoholic steatohepatitis/nonalcoholic fatty liver disease-hepatocellular carcinoma: Magnitude of the problem from a hepatology clinic perspective: Natural History of NASH/NAFLD-HCC, 2016.
Генетика
Два гена, PNPLA3 и TM6SF2, связаны с риском накопления жиров в печени.

Также было определено множество других генов, скорее всего, участвующих в развитии НАЖБП и НАСГ, роль которых до конца не изучена. Логично, что эти гены вовлечены в метаболизм жиров, сигнальные пути инсулина, воспаление, окислительный стресс и другие процессы.


Эпигенетика
 Некоторые метилированные гены (FGFR2, MAT1A и CASP1) могут различать пациентов с запущенным НАСГ и пациентов с простым стеатозом.


МикроРНК
Было показано, что экспрессия в печени определенных miRNA, включая miR-181a, miR-34a, miR-122, miR-200 и miR-192, коррелирует с гистологическими особенностями НАСГ. Здесь важно не забывать, что корреляция не означает каузацию. Тем не менее, микроРНК-терапия может сработать.


Микробиом играет важную роль, есть разница между микробиомом тех, у кого НАСГ и тех у кого НАЖБП. Здесь то же самое: непонятно, сработает ли терапия, направленная на микробиом, но почему бы и нет.
Из сказанного выше можно сделать несколько важных аналитических выводов:
  • 1
    Персональная терапия
    Универсальной терапии для всех пациентов с НАСГ, скорее всего, не получится. Эта болезнь может быть вызвана разными причинами, и лечить ее нужно в соответствие с этими причинами. Терапия должна быть двухшаговой: сначала протестировать пациентов и выяснить тип НАСГ, а затем подобрать подходящую терапию. Такой подход носит название персонализированной медицины, и на Биомолекуле о ней есть замечательная статья "От медицины для всех — к медицине для каждого!" Этот вывод также озвучен в обзоре, опубликованном в мае 2020 года в журнале Gastroenterology [9].
  • 2
    Рынок поделят
    Так как НАСГ имеет множество воплощений, то и множество подходов могут быть эффективными. На данный момент более 20 компаний разрабатывают различные терапии НАСГ (см. Таблицу 1). Скорее всего, каждый из этих подходов окажется удачным для той или иной группы пациентов. Это означает, что, скорее всего, ни одна компания (скорее всего) не получит "многомиллиардную прибыль в первые 3-5 лет". Но это мы еще посмотрим.
  • 3
    Лекарства рассчитаны на очень больных людей
    Как я писала выше, НАСГ — болезнь тихая, симптомы долгое время не появляются. Из-за этого у пациентов нет мотивации применять препараты, имеющие ощутимые побочные действия.

    Представьте себе, человек чувствовал себя нормально, но врач диагностировал НАСГ на ранней стадии и прописал лекарство, которое вроде как улучшает состояние печени и биомаркеры. Правда, у лекарства есть и побочные действия: нестерпимый зуд по всему телу, тошнота, набор веса, головокружение. Продолжит ли пациент принимать это лекарство? Скорее всего, нет, потому что оно ухудшает качество жизни. Именно поэтому большинство клинических исследований НАСГ сейчас проходит на пациентах с очень запущенными формами НАСГ. Таких среди всех больных НАСГ около 15% [10].
  • 4
    Диагностика + ЗОЖ
    А вот программы, направленные на тестирование людей на НАЖБП и НАСГ, а затем диета и изменения стиля жизни, кажутся разумными. Здесь все, как мы (OL) любим: сначала биомаркеры и диагностика, а потом изменение привычек, диета и упражнения.
Карта клинических исследований НАСГ
В таблице ниже — терапевтические мишени лечения НАСГ и компании, которые находятся на той или иной стадии проверки терапий (от запуска КИ до скоро получения результатов третьей фазы). В этом году компания Intercept, казалось бы, продвинулась дальше всех. Ее препарат, обетихолевая кислота, прошел фазу 3, но FDA решила, что побочки и риски не превышают пользу, поэтому препарат не одобрила [11]. У компании еще есть шанс перепроверить и переподать результаты.

Так вот, мишени. Мы еще напишем про каждую из них в отдельности, а пока остановимся на второй строке — PPAR. Обратите внимание на то, как пуста эта строка, в отличие от соседних. На ней всего 3 компании: Genfit, Cymabay и Inventiva.

Клиническое исследование (3 фаза) Genfit провалилось в этом году — препарат оказался не лучше плацебо [12]. Кстати, эффект плацебо при клинических исследованиях НАСГ всегда довольно существенный [13]. Inventiva показала хорошие результаты фазы два. Но что нам вторая фаза, если разработки валятся и на третьей, и даже после, казалось бы, успешного прохождения третьей фазы?

Давайте разбираться. Приготовьтесь к многоэтажному объяснению.


Таблица 1. Компании, разрабатывающие препараты от НАСГ
PPAR, пероксисомы и окисление жирных кислот
PPAR — это группа рецепторов клеточного ядра. Это на самом деле очень крутые рецепторы: через них гены, которые сидят в ядре, узнают, что там происходит снаружи. PPAR функционируют в качестве факторов транскрипции (то есть дирижируют синтезом белков) и играют важную роль в регуляции метаболизма.

PPAR — это аббревиатура, которая расшифровывается как peroxisome proliferator-activated receptors, или по-русски — рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами.
Пероксисомы — клеточные органеллы, в которых происходит окисление жирных кислот.
Пероксисомные пролифераторы — это вещества, которые вызывают увеличение числа пероксисом. Представьте: в клетке было 3 пероксисомы, а добавили пролифератор — и сразу стало 25. А подействовал этот пролифератор через PPAR.
Пероксисомы — помощницы митохондрий: очень длинные жирные кислоты (ЖК) в пероксисомах преобразуются в ЖК средней длины, и потом уже отправляются в митохондрии, где превращаются в СО2 и воду с выработкой энергии.

PPAR могут активироваться как жирными кислотами, содержащимися в пище, так и их метаболическими производными в организме, и, таким образом, служат в качестве липидных сенсоров, которые при активации могут перенаправлять метаболизм.

PPARы бывают трех типов. В соответствии со своими профилями экспрессии, каждый из PPAR обладает уникальными функциями в регуляции энергетического обмена.

  • PPAR-альфа (PPARα) преимущественно экспрессируются в печени, где руководят метаболизмом жиров.
  • PPAR-гамма (PPARγ) в жировой ткани, кишечнике и макрофагах — руководят запасанием жирных кислот и метаболизмом глюкозы.
  • PPAR-дельта или бета (в литературе — PPARδ или PPARβ, а иногда и PPARβ/δ) экспрессируются во всем организме, но только на низких уровнях — в печени. PPARδ является мощным регулятором катаболизма жирных кислот и энергетического гомеостаза с широкой ролью в сжигании жира [14,15].
Схематическая диаграмма, показывающая вероятную схему действия активированного PPAR-γ на сенсоры глюкозы β-клеток и печени. Увеличенная транскрипция GLUT2/GK лигандами PPAR-γ может частично улучшать баланс глюкозы. Из статьи Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ in the Glucose-Sensing Apparatus of Liver and β-Cells, 2004.
Пероксисомы в организме

Пероксисомы помогают митохондриям, как я уже писала выше. Но еще в пероксисомах происходят первые реакции, необходимые для формирования плазмалогена, самого распространенного фосфолипида в миелине.

Миелин — это оболочка нервных волокон, которую можно представить себе как резиновую изоляцию на электрических проводах. Дефицит плазмалогенов вызывает глубокие нарушения в миелинизации нервных клеток. Это одна из причин, почему многие пероксисомные нарушения влияют на нервную систему [16].

Пероксисомы также играют роль в выработке желчных кислот, важных для поглощения жиров и жирорастворимых витаминов, таких как витамины А и К. Кожные расстройства являются признаками генетических нарушений, влияющих в результате на функцию пероксисом. В пероксисомах клеток печени и почек также происходит обезвреживание алкоголя [17].
Связь PPAR со старением
Из написанного выше следует, что пероксисомные нарушения ведут к разнообразным поломкам в организме. Логично предположить, что пероксисомы играют важную роль и в процессе старения, когда в организме одна за другой ломаются все системы. Но, оказывается, роль разных PPAR при старении крайне запутанная. Привожу здесь выводы из статьи, опубликованной в 2007 в PPAR research [18].
Непонятно, насколько это актуальная информация, все-таки 13 лет прошло. Но я пока ничего лучше не нашла.
Дора Батаева
Автор статьи
Агонист — это такое химическое соединение, которое взаимодействует с рецептором данного вещества и изменяет его состояние, приводя к биологическому отклику. Обычные агонисты увеличивают отклик рецептора.
Лиганд — химическое соединение, способное связываться с той или иной биомолекулой. Пример природных лигандов к семейству PPAR — ненасыщенные жирные кислоты [19].
1
Умеренные уровни активации PPARγ полезны, потому что эффективное энергосбережение позволяет выживать в периоды нехватки пищи. Однако современные пожилые людей в промышленно развитых странах постоянно подвергаются воздействию природных лигандов PPARγ, которые превращают отлаженную систему сохранения энергии в метаболический беспорядок, так называемый метаболический синдром.
2
Передача сигналов PPARγ играет важную роль в развитии остеопороза у людей, увеличивая количество адипоцитов в костном мозге и уменьшая количество остеобластов. Недавнее исследование DREAM четко указывало на это неблагоприятное воздействие агониста PPARγ, росиглитазона. Точно так же хроническое введение тиазолидинедиона (thiazolidinedione) сопровождалось накоплением жира в полости костного мозга и нарушением кроветворения, что приводило к анемии [20].
Некоторые читатели сейчас могли задаться вопросом: "Жировые клетки в костях, в костном мозге? Что они там делают?" На самом деле, жировые клетки, запертые в костных полостях, очень важны: они активно участвуют в локальных и системных метаболических процессах, включая кроветворение, остеогенез и энергетический обмен [21].
Дора Батаева
Автор статьи
3
Модулирование или явное ингибирование активности PPARγ у пожилых людей, а не активация, может быть предпочтительной терапевтической стратегией в качестве антивозрастного подхода, а также для лечения возрастных метаболических нарушений, включая ожирение, диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания.
4
Последние данные связывают жировую ткань, питание и ксенеформез с основным вовлечением в процессы старения и долголетия. Ресвератрол, полифенольное соединение, присутствующее в красном винограде и вине, стимулирует экспрессию SIRT1, которая увеличивает ожидаемую продолжительность жизни у животных, эффект за счет имитации ограничения калорий. При недостатке пищи белок Sirt1 репрессирует и связывается с генами, контролируемыми регулятором жира PPARγ.
5
С возрастом экспрессия PPARα снижается, а он защищает ткани при стрессе. Терапия должна быть направлена на увеличение экспрессии PPARα. Физические упражнения могут в этом случае помочь, а вот фармакологические лиганды PPARα — не факт, потому что у пожилых людей дефицит этих рецепторов.
6
Изменений экспрессии PPARβ/δ в стареющих клетках не наблюдается.
То было из обзора 2007 года. А вот, пожалуйста, данные из базы данных GenAge: у мутантных мышей с дефицитом PPARγ была уменьшена продолжительность жизни по сравнению с диким типом [22]. Активация PPARγ защищает крыс от окислительного стресса, связанного со старением [23].
С экспериментами на мышах и крысах все тоже непонятно: не факт, что мы можем использовать их метаболизм в качестве модели нашего. Правда, группа препаратов, направленных на PPAR, уже давно тестируется на людях, поэтому можно смотреть в данные КИ.
Дора Батаева
Автор статьи
Безопасность PPAR агонистов под вопросом
Подведем промежуточные итоги. Пероксисомы — штуки хорошие: они помогают митохондриям, заботятся о нервной системе, дирижируют метаболизмом. Но можно ли ими управлять так, чтобы улучшить функции организма, не навредив ему? Этот вопрос остается открытым.

Безопасность PPAR-агонистов под вопросом. Один из ярких примеров — агонист PPARδ кардарин, разработанный Ligand Pharmaceuticals и выкупленный GSK. Он использовался как допинг, но запрещен из-за того, что может быть канцерогенным.

На мышах действительно показали его жуткую канцерогенность, но вот как на людях? В эксперименте по канцерогенности мышам давали препарат в течение 104 недель, а это почти 2 года. А мыши и так живут примерно 2-3 года, получается, они принимали препарат всю жизнь [24]. Тем не менее, GSK этот препарат забросила.

Приведенная ниже таблица выглядит удручающе: один за другим PPAR-агонисты проваливались в клинических исследованиях. Но это не значит, что у них нет будущего: может быть, еще можно подобрать дозировку и условия применения. Наконец, прежде чем применять препарат, можно предварительно тщательно обследовать пациента, чтобы снизить риски и получше подобрать метод лечения.


Таблица 2. Судьба PPAR-агонистов
Заметьте, что большинство компаний в таблице — большая фарма.
Источник: Evaluate. Pharma & company statements.
Результаты клинического исследования фазы 2b препарата ланифибранор компании Inventiva
15 июня 2020 были опубликованы положительные результаты по клиническому исследованию ланифибранора фазы 2b [25]. Вкратце их можно пересказать так:

  • клиническое исследование длилось 24 недели, участвовало 188 пациентов.
  • пациентов разбили на три группы: плацебо и ланифибранор в дозах 800 мг и 1200 мг.
  • 49% пациентов в группе, получавшей ланифибранор 1200 мг/день, достигли первичной конечной точки (улучшение состояния печени без увеличения фиброза) по сравнению с 27% в группе плацебо [26].
Помните, выше я писала, что эффект плацебо в клинических исследованиях НАСГ обычно довольно существенный? Вот пример.
Дора Батаева
Автор статьи
Наблюдалось статистически значимое улучшение показателей биомаркеров в группах 800 мг и 1200 мг [27]:

  • снижение уровня инсулина, глюкозы и гликированного гемоглобина у пациентов с диабетом 2 степени;
  • снижение триглицеридов;
  • снижение липопротеинов низкой плотности;
  • снижение уровня ферментов печени.
Гонка за препарат против НАСГ: PPAR агонисты сходят с дистанции, а потом снова на нее встают
Препарат компании Inventiva ланифибранор — это агонист к рецепторам всех трех PPAR, а у препарата элафибранор компании Genfit, который провалил КИ фазы 2, оказавшись не лучше плацебо, — только к альфа и дельта.

В прошлом году компания Cymabay провалила КИ фазы 2 препарата селаделпар, агониста PPAR-дельта. Акции Cymabay тогда упали на 76%, потянув за собой и акции другой компании, Genfit, которые упали на 8%, но потом восстановились [28].

Стоит признать, провал Cymabay был неожиданным. По словам СЕО компании, «атипичные гистологические результаты в клиническом исследовании селадельпара NASH, фаза 2b, наблюдались у пациентов, которые продемонстрировали улучшение или стабилизацию биохимических показателей воспаления и повреждения печени и отсутствие побочных эффектов, связанных с печенью, после 52 недель лечения» [29]. Попросту говоря, селаделпар мог вызывать повреждения печени, несмотря на улучшающиеся показатели пациентов.

Препарат компании Genfit, элафибранор, похож на селаделпар, поэтому провал селаделпара мог означать провал и элафибранора. Genfit даже по этому поводу писала объяснительную.



Картина получалась интересная: все PPAR агонисты провалились, остался только ланифибранор компании Inventiva. У Inventiva на руках были хорошие результаты фазы 2 ланифибранора (это ее ведущий препарат) и несколько десятков миллионов долларов, которых было недостаточно для КИ третьей фазы. Месяц назад вышла на NASDAQ (а до этого была на европейской бирже), чтоб собрать недостающие деньги на фазу 3. Повторим еще раз: только что два похожих препарата провалились, а компания выходит на биржу собирать деньги. Подозрительно, не правда ли?

Но в конце июля 2020 года FDA пересмотрела конечные точки провалившегося КИ и разрешила Cymabay вновь приступить к КИ селаделпара [30,31]. Получается, среди PPAR-агонистов, направленных на лечение НАСГ, осталось два препарата: селаделпар компании Cymabay (агонист PPAR-дельта) и ланифибранор компании Inventiva (агонист ко всем трем PPAR). Дальнейшие клинические исследования покажут, какой из них окажется лучше.

Кстати, Genfit остановила клинические исследования элафибранора для лечения НАСГ и приступила к созданию тестов НАСГ [32].
Препараты
Кто заработает на коронавирусе: разработка вакцин/препаратов против COVID-19
Перевод чужой статьи с нашими комментариями
Препараты
Препараты против COVID-19: кто станет первым?
Наша аналитика: Что в разработке и что из этого выглядит прилично?
Данные по препаратам и исследованиям на 25.03.2020.
Мишени для терапий
Опись белков SARS-Cov-2 с их известными на сегодняшний день функциями
Перевод важной статьи "Плохие новости в протеиновой обертке:
в геноме у коронавируса", опубликованной в New York Times
Петиция
Открытое письмо в ВОЗ
Знаете ли вы, что у ВОЗ есть протокол сбора медицинских данных больных COVID-19, но нет механизма публикации этих данных в сыром (разумеется, анонимизированными) виде?
Присоединяйтесь к обсуждению
Telegram