Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
анализ биотеха

Cassava Sciences

Симуфилам
для лечения болезни Альцгеймера

Валериан Шадрин
23 июня 2021
  • Cassava Sciences (NASDAQ: SAVA) — биофармацевтическая компания, которая из-за неудачного запуска обезболивающего препарата переориентировалась на разработку лекарства от болезни Альцгеймера.
  • В разработке находится низкомолекулярный пероральный препарат PTI-125 (Симуфилам), действие которого направлено на восстановление нативной конформации каркасного белка филамина А.
  • Разработка препарата идет параллельно с исследованиями, направленными на изучение принципов его действия. Но из-за сложности в определении молекулярных основ развития болезни Альцгеймера, полного понимания механизма работы препарата PTI-125 до сих пор нет.
  • Клинические исследования показали достоверное снижение маркеров болезни Альцгеймера, нейродегенерации и нейровоспаления у всех пациентов. Однако не было показано достоверного улучшения когнитивных функций, что является ключевым фактором в одобрении препарата FDA.
Коротко о компании
Cassava Sciences — биофармацевтическая компания клинической стадии, специализирующаяся на неврологии. Сейчас её деятельность сосредоточена на разработке препарата PTI-125 (Симуфилам) для лечения болезни Альцгеймера, а также диагностического метода анализа крови SavaDx (PTI-125DX) для выявления этой болезни.

PTI-125 — это запатентованный низкомолекулярный пероральный препарат, который восстанавливает нормальную форму и функцию измененного каркасного белка филамина А (FLNA) в нейронах головного мозга.

SavaDx продемонстрировала в проведённых исследованиях возможность выявления различий между пациентами с болезнью Альцгеймера и контрольной группой (без этой болезни) соответствующего возраста.

Представлено 5 значимых публикаций в Q1-журналах с высоким импакт-фактором: Journal of Neuroscience, Neurobiology of Aging, Alzheimer's & Dementia, Neuroimmunology and Neuroinflampting и Journal of Prevention of Alzheimer's Disease.

Финансирование исследований осуществляется за счет Национального института старения при NIH (Национальные институты здравоохранения США) и размещения акций компании на бирже.

Компания основана в 1998 году. Штаб-квартира в городе Остин штата Техас (США).
Исследования PTI-125
Рисунок 1. Предполагаемая схема взаимодействия белков
Точного понимания того, что является причиной развития болезни Альцгеймера, в современном научном мире нет, но зато существует несколько гипотез. Основными на данный момент считаются две.

Первая — амилоидная гипотеза. Где причина болезни Альцгеймера — отложения белка бета-амилоида (Aβ) с формированием амилоидных бляшек.

Вторая — тау-гипотеза. Здесь причина в нарушении структуры тау-белка, приводящие к формированию нейрофибриллярных клубков внутри нервных клеток.

Однако в настоящий момент ряд исследователей сходится во мнении, что и амилоиды, и нарушения в тау-белке являются скорее триггером, чем первопричиной болезни Альцгеймера.

Сотрудники компании Cassava Sciences считают, что основную роль в развитии болезни Альцгеймера играет изменение конформации каркасного белка FLNA. В норме этот белок обеспечивает структуру, можно сказать, каркас клеток, являясь важным регулятором сборки актина цитоскелета. Однако, как показали исследования, когда растворимая форма синтетического мономерного бета-амилоида (Aβ42) воздействует на рецептор α7nAChR, то белок FLNA рекрутируется на этот рецептор и его конформация изменяется, тем самым обеспечивая передачу патологических сигналов от Aβ42. А это приводит к тау-опосредованной дестабилизации микротрубочек (Рис. 1).

Помимо этого, измененная конформация белка FLNA делает возможным передачу патологических сигналов Aβ через рецептор врожденного иммунитета TLR4. Это приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов и нейровоспалению. Кроме того, при взаимодействии с рецептором инсулина эта конформация белка FLNA может приводить к инсулиновой резистентности.

Если говорить о главных результатах проделанной работы, то при изучении PTI-125 были получены основные свидетельства роли измененной конформации FLNA в передаче токсического сигнала Aβ42 через α7nAChR и TLR4. На моделях in vivo было определено, что PTI-125 связывает измененную конформацию FLNA намного сильнее, чем нативную. Затем было показано, что PTI-125 также приводит к восстановлению нативной конформации FLNA, тем самым снижая патологическое взаимодействие FLNA как с α7nAChR, так и с TLR4, а следовательно, уменьшая гиперфосфорилирование тау-белков и нейровоспаление.
Однако сами же исследователи указывают на возможные недостатки своей гипотезы:
  1. Не было продемонстрировано непосредственное изменение FLNA — показан только сдвиг точки изоэлектрической фокусировки (pI) для FLNA при болезни Альцгеймера по сравнению с нативным состоянием.

  2. Существует вероятность того, что PTI-125 может воздействовать на другие молекулы в клетке, помимо FLNA.

  3. Использование бета-амилоида и тау-белка в качестве терапевтических мишеней было подвергнуто сомнению после нескольких неудачных клинических исследований, и этот скептицизм может распространяться на FLNA.

  4. Исследование нескольких частичных агонистов или положительных аллостерических модуляторов рецептора α7nAChR также не помогли, что ставит под сомнение значимость этого сигнального пути для бета-амилоидов.

  5. Несмотря на широкий спектр положительных эффектов, продемонстрированных при доклинических исследованиях PTI-125, передача сигналов Aβ42 через α7nAChR и TLR4 — только два из многих патогенных каскадов при болезни Альцгеймера.

Тем не менее, несмотря на перечисленные выше недостатки, были проведены клинические исследования на людях. В первой фазе участвовало 24 добровольца от 18 до 65 лет. Исследовались три концентрации PTI-125: 50, 100 и 200 мг. Было показано, что данный препарат является безопасным и не вызывает серьезных побочных эффектов (NCT03784300).
В исследовании 2а фазы участвовало 13 добровольцев с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести в возрасте 50–85 лет. PTI-125 принимался по 100 мг 2 раза в день в течение 28 дней. Безопасность контролировалась с помощью электрокардиограммы, лабораторными анализами и мониторингом побочных эффектов. В результате было показано, что у всех пациентов наблюдалось снижение маркеров болезни Альцгеймера (T-tau и P-tau), нейродегенерации (NfL и нейрогранин) и нейровоспаления (YKL-40 и воспалительные цитокины IL-6, IL -1β и TNFα) как в спинномозговой жидкости, так и в плазме крови. При этом снижение уровня Aβ42 в спинномозговой жидкости наблюдалось только у двух пациентов с изначально высоким уровнем, в то время как для других наблюдалось его небольшое повышение. Также было показано, что PTI-125 значительно увеличивал процент естественной формы FLNA, уменьшал взаимодействие FLNA с рецепторами α7nAChR и TLR4 и снижал уровень Aβ42, связанного с рецепторами α7nAChR и CD14 в лимфоцитах (NCT03748706).

В исследовании 2b фазы участвовало 64 добровольца с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести в возрасте 50–85 лет. PTI-125 принимался по 50 или 100 мг 2 раза в день в течение 28 дней. В данном исследовании также подтвердилось снижение маркеров болезни Альцгеймера, нейродегенерации и нейровоспаления у всех пациентов. Также по уровню альбумина и IgG в спинномозговой жидкости было показано улучшение целостности гематоэнцефалического барьера. Помимо этого, при приеме PTI-125 была продемонстрирована тенденция к улучшению эпизодической и пространственной памяти, однако полученные результаты не имели статистической значимости по когнитивным показателям (NCT04079803).

В настоящее время проходит набор добровольцев для исследования эффективности и безопасности PTI-125 в течение 1 года. Пациенты будут получать препарат по 100 мг 2 раза в день. Планируется продолжить наблюдение за теми, кто уже был в исследованиях, а также набрать новых пациентов до суммарного количества в 100 человек. В планах подтвердить безопасность, снижение уровня маркеров патологии болезни Альцгеймера, нейродегенерации и нейровоспаления, а также оценить изменения когнитивных и поведенческих симптомов (NCT04388254).
Возможные проблемы:
  1. Как перечислено выше, есть ряд недостатков гипотезы работы препарата PTI-125, без решения которых будет сложно подтвердить механизм действия разрабатываемого препарата.

  2. В настоящий момент для PTI-125 достоверно не показано улучшение когнитивных показателей, что является критичным для любого лекарства от болезни Альцгеймера. Так, например, FDA весьма спорно одобрило препарат адуканумаб, который снижает количество амилоидных бляшек в мозге, однако компании Biogen еще предстоит доказать, что адуканумаб при этом улучшает когнитивные функции. В случае неудачи FDA может отозвать одобрение.

  3. Изначально компания называлась Pain Therapeutics и специализировалась на устойчивых к злоупотреблению обезболивающих. В 2018 году основной кандидат Remoxy был отклонен FDA, причем этот отказ для Remoxy стал четвертым за последнее десятилетие. После этого компания публично осудила FDA за отказ одобрить препарат, что привело к значительному снижению стоимости ее акций. Следующим шагом руководство компании Pain Therapeutics объявило о реорганизации и переориентировании на лекарства от болезни Альцгеймера. Вероятно, этот эпизод может негативно сказаться на одобрении новых препаратов компании.
Комментарий аналитика
Основное отличие симуфилама от других проектов в его химическом происхождении и в том, что он направлен не на бета-амилоид, а на другой белок, ответственный за работу мозга — филамин А.

Cassava была основана в 1998 году и с тех пор привлекала более $200 млн финансирования. Опыт руководства компании включает работу в различных стартапах, таких как Exelixis, ArQule, EnzyMed, и в крупных компаниях (Pfizer, Sanofi).

Капитализация Cassava в июне 2021 года составляет $3,38 млрд — это очень высокий показатель для компании с одним препаратом на второй фазе в пайплайне. И это при том, что у проекта полностью отсутствует выручка, а затраты на R&D — всего $3,1 млн ($3,7 млн на административных).

В то же время наличных средств у Cassava $93,5 млн, что при сохранении текущего уровня издержек позволит компании существовать еще более 13 лет. Этот момент поднимает сразу несколько вопросов. Насколько эффективно компания использует собственные средства? Могла ли она расширить программу клинических испытаний или добавить новых кандидатов в свое портфолио? Или же область применения препарата Cassava слишком узкая для расширения?

Данила Уваров
Аналитик
comments powered by HyperComments