Точного понимания того, что является причиной развития болезни Альцгеймера, в современном научном мире нет, но зато существует несколько гипотез. Основными на данный момент считаются две.
Первая — амилоидная гипотеза. Где причина болезни Альцгеймера — отложения белка бета-амилоида (Aβ) с формированием амилоидных бляшек.
Вторая — тау-гипотеза. Здесь причина в нарушении структуры тау-белка, приводящие к формированию нейрофибриллярных клубков внутри нервных клеток.
Однако в настоящий момент ряд исследователей сходится во мнении, что и амилоиды, и нарушения в тау-белке являются скорее триггером, чем первопричиной болезни Альцгеймера.
Сотрудники компании Cassava Sciences считают, что основную роль в развитии болезни Альцгеймера играет изменение конформации каркасного белка FLNA. В норме этот белок обеспечивает структуру, можно сказать, каркас клеток, являясь важным регулятором сборки актина цитоскелета. Однако, как показали исследования, когда растворимая форма синтетического мономерного бета-амилоида (Aβ
42) воздействует на рецептор
α7nAChR, то белок FLNA рекрутируется на этот рецептор и его конформация изменяется, тем самым обеспечивая передачу патологических сигналов от Aβ
42. А это приводит к тау-опосредованной дестабилизации микротрубочек
(Рис. 1).
Помимо этого, измененная конформация белка FLNA делает возможным передачу патологических сигналов Aβ через рецептор врожденного иммунитета TLR4. Это приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов и нейровоспалению. Кроме того, при взаимодействии с рецептором инсулина эта конформация белка FLNA может приводить к инсулиновой резистентности.
Если говорить о главных результатах проделанной работы, то при изучении PTI-125 были получены основные свидетельства роли измененной конформации FLNA в передаче токсического сигнала Aβ
42 через α7nAChR и TLR4. На моделях
in vivo было определено, что PTI-125 связывает измененную конформацию FLNA намного сильнее, чем нативную. Затем было показано, что PTI-125 также приводит к восстановлению нативной конформации FLNA, тем самым снижая патологическое взаимодействие FLNA как с α7nAChR, так и с TLR4, а следовательно, уменьшая гиперфосфорилирование тау-белков и нейровоспаление.