Longeveron Inc.

Безопасность аллогенной терапии МСК (введение клеток донора) была продемонстрирована во многочисленных исследованиях: инфузия не вызывает клинически значимого иммунного ответа. Это может быть связано с иммунорегуляторными свойствами МСК, в частности, с Т-хелперами и Т-регуляторными клетками, и иммуномодулирующим подавлением маркеров ранней и поздней активации Т-клеток [4].

МСК безопасны для аллогенного использования, т.к. имеют неопределяемые уровни белков главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II и низкий уровень экспрессии МНС класса I.

МСК, обладая потенциалом для превращения во множество типов клеток, открывают перспективы для замены клеток в поврежденных тканях [5]. МСК могут дифференцироваться в определенных условиях in vitro и в ограниченных ситуациях после имплантации — in vivo [7].

Но на практике имплантация МСК для лечения повреждения тканей сталкивается с рядом проблем. Известно, что немногие трансплантированные МСК приживаются и выживают [5]. Большинство условий культивирования in vitro не подготавливают МСК для условий in vivo, и имеется мало доказательств пролиферации МСК in vivo — вероятно, из-за межклеточного ингибирования клеточного деления и отсутствия подходящей для трансплантированных МСК ниши [7].

In vivo МСК часто попадают в среду, в которой происходит воздействие на них медиаторов воспаления. Например, IFN-гамма усиливает экспрессию генов, связанных с запрограммированной гибелью клеток и клеточным апоптозом, что отражает его глубокое негативное влияние на рост и выживаемость МСК [5].

А также большинство лабораторий культивируют МСК в атмосферном кислороде, но после имплантации МСК должны довольно быстро адаптироваться к гораздо более низким уровням кислорода в тканях [7].

В итоге, в работе с МСК акцент сместился в сторону их способности продуцировать факторы роста, микроРНК и цитокины. Они стимулируют восстановление поврежденных тканей и модулируют воспаление и иммунные ответы. Недавние исследования показывают, что факторы роста, цитокины и другие биоактивные факторы, продуцируемые МСК, могут содержаться в экзосомах и микровезикулах, которые функционируют паракринным образом. То есть сейчас интерес представляет скорее использование паракринной активности МСК, а не их способность дифференцироваться [5].

Получается, что терапевтическое действие Lomecel-B достигается как за счет выделения биоактивных молекул, так и за счет прямого межклеточного контакта (между клетками-терапией и клетками в месте воспаленной и поврежденной ткани) [3].

Использование МСК может быть эффективной терапией как при постинфарктной, так и при неишемической левожелудочковой недостаточности [7]. При инъекции МСК человека в поврежденное ишемией сердце наблюдались: уменьшение фиброза, стимуляция неоваскуляризации, иммуномодуляция и стимуляция регенерации эндогенной ткани. Многочисленные доклинические и клинические испытания продемонстрировали, что введение МСК в пограничную зону между инфарктом и жизнеспособной сердечной тканью приводит к мощному антифибротическому эффекту, уменьшению повреждения тканей и увеличению жизнеспособной и перфузируемой ткани.

Улучшение сократительной способности сердечной мышцы происходит преимущественно за счет усиления механизмов эндогенной регенерации, а не приживления и дифференцировки введенных МСК [7]. Таким образом, аллогенные МСК могут по такому же принципу способствовать улучшению функции правого желудочка при HLHS.

Трансплантация МСК используется при БА из-за их огромного потенциала, включая способность к дифференцировке, иммунорегуляторной функции и отсутствию иммунологического отторжения [9].

Пациенты, страдающие БА, имеют характерные изменения в головном мозге — аномальные отложения белка β-амилоида. При БА наблюдается процесс нейровоспаления. Помимо воздействия на ткань головного мозга, нейровоспаление нарушает функционирование кровеносных сосудов головного мозга и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В конечном итоге эти патологические процессы приводят к структурным изменениям в головном мозге и, как следствие, к слабоумию [25].

Доклинические исследования показывают, что МСК потенциально могут уменьшить воспаление головного мозга, связанное с БА, улучшить функцию кровеносных сосудов в головном мозге и уменьшить повреждение мозга, вызванного прогрессированием БА, а также способствовать регенеративным реакциям [26].

Среда ЦНС и воспалительные факторы затрудняют миграцию стволовых клеток в ЦНС пациентов с БА. Однако некоторые нервные предшественники при внутривенном введении могут преодолевать ГЭБ и достигать пораженных болезнью участков. Наблюдалось, что стволовые клетки, полученные из жировой ткани человека (hASC), проходят через ГЭБ и мигрируют в мозг мышей [10]. А введение внеклеточных везикул (EV), продуцируемых МСК (вместо самих МСК), считается лучшим подходом, чем введение МСК, поскольку EV легко могут проходить через ГЭБ [9]. Исследования показывают, что экзосомы, полученные из МСК, стимулировали нейрогенез в субвентрикулярной зоне и уменьшали когнитивные нарушения, вызванные β-амилоидом [27].

Кстати, многие компании ведут разработки в области терапии множества заболеваний с помощью экзосом. В таблице представлены клинические исследования экзосом в лечении инфекционных, онкологических, нейродегенеративных и других заболеваний.

При этом, периферическое введение МСК (внутривенно или внутрибрюшинно) пока не считается одним из потенциальных методов лечения БА, хотя оно может глобально модулировать иммунную систему с умеренным подавлением нейровоспаления. Терапия МСК приносит пациентам с БА большие надежды, однако оптимальный метод трансплантации МСК остается неясным [9].

Есть и другие ограничения. В частности, в исследованиях БА большая часть работы проводится на животных моделях. Но эти модели не вполне адекватно имитируют патологию БА у человека. Поэтому положительные результаты исследований трансплантации стволовых клеток на животных не всегда будут таковыми у человека [26].

В настоящее время наиболее широко распространенной гипотезой является то, что МСК секретируют нейротрофические факторы, такие как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), фактор роста нервов (NGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) для оказания нейропротекторного действия на БА [9,10].

Есть теория, что терапия МСК при БА влияет на нейровоспаление, регулируя активацию астроцитов. Другая теория говорит, что эффект достигается путем регулирования активации микроглии. Исследования показали, что иммунорегуляция МСК, которая модулирует состояние активности микроглии или астроцитов, опосредует нейровоспаление через несколько сигнальных путей транскрипционных факторов и может действовать в качестве основного механизма терапевтической эффективности МСК [9]. Стволовые клетки могут вызывать прямую регенерацию нейронов и синапсов, предотвращать образование провоспалительной микроглии и способствовать образованию противовоспалительной микроглии. Стволовые клетки также подавляют астроглиоз и способствуют развитию нереактивных астроцитов, которые могут восстанавливать жизненно важные функции, включая восстановление поврежденных нейронов, усиление синаптогенеза [25].

МСК способны модулировать иммунные ответы в ситуациях, когда пролиферация T-лимфоцитов, дендритных клеток, макрофагов и NK-клеток может привести к неуправляемому цитокиновому шторму. Это используется в различных клинических испытаниях, в которых проверяются иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства МСК [7].

Исследование инфузий МСК из пуповинной крови для лечения ОРДС при COVID-19 показало отсутствие серьезных нежелательных явлений. Вирусная нагрузка существенно не различалась между экспериментальной группой, которой проводилось лечение МСК, и контрольной группой. Зато в экспериментальной группе наблюдалось снижение уровней ключевых воспалительных молекул, участвующих в «цитокиновом шторме» COVID-19, включая цитокины IFNg, IL-6 и TNFa и хемокин RANTES. Параллельно наблюдалось снижение GM-CSF, который является главным активатором провоспалительного фенотипа макрофагов M1. Следовательно, его уменьшение может привести к поляризации макрофагов в сторону альтернативно активированных макрофагов M2.

Положительный ответ у субъектов, получающих лечение МСК, по-видимому, более тесно связан со снижением воспалительных цитокинов, а не с изменением вирусной нагрузки. Результаты указывают, во-первых, на безопасность инфузии МСК при COVID-19, во-вторых, о снижением смертности и времени до выздоровления по сравнению с контролем [28].

В другом исследовании было показана тенденция к улучшению при повреждении легких у пациентов с COVID-19, снижение фиброза легких. Предполагается, что положительный эффект лечения МСК у пациентов с тяжелой формой COVID-19 опосредован снижением провоспалительных цитокинов [31].

В будущем, при успешном прохождении КИ второй фазы, компании потребуется дополнительные средства для проведения третьей фазы исследований, организации отдела продаж и регистрации препаратов. Сумма средств, необходимых для этих мероприятий, будет значительно выше $26 млн., поэтому с большой вероятностью Longeveron будет проводить дополнительный выпуск акций или привлекать финансирование другими способами.

В данный момент цена акции компании колеблется вокруг $7 за штуку, что практически соответствует цене бумаг на старте свободной торговле в феврале 2021 года. При приближении компании к коммерциализации продуктов можно ожидать многократный рост стоимости компании и, соответственно, цены акций. Однако не стоит забывать, что вложения в небольшую компанию, достигшую второй фазы КИ , являются высокорисковыми.

Исполнение больше половины опционов, вероятно, означает, что андеррайтеры ожидают повышение стоимости акций компании. В момент исполнения опциона акции компании торговались ниже, чем цена размещения. Несмотря на это, андеррайтеры исполнили опционы по цене размещения. Вероятно, андеррайтеры верят в успех компании, а также стараются поддержать интересы инвесторов.