Меню
анализ биотеха
Не ешь меня!
Как сделать раковые клетки привлекательнее для макрофагов, при чём здесь белок CD47 и какие компании лучше всего в нём разобрались.
6 апреля 2021
6 апреля 2021
Сегодня речь пойдет о белке CD47. Клетки опухоли выставляют такой белок на поверхности, чтобы сделать себя «невкусными» для иммунной системы. То есть наши макрофаги, которые так-то должны были съесть вредные клетки, игнорируют свои обязанности. Воротят нос, понимаешь ли. Нам такое не подходит.
И хорошо, что не только нам: целый ряд фармкомпаний выбрали CD47 мишенью для своих терапий и довольно неплохо продвинулись в этой задаче.
Нам больше всего нравится Trillium Therapeutics (торгуется на бирже NASDAQ под тикером TRIL). Но проанализировали мы не только их. Нетерпеливым можно сразу пойти в подробную таблицу. Терпеливым — прочесть наш небольшой рассказ. Табличка тоже будет, чуть дальше.
И хорошо, что не только нам: целый ряд фармкомпаний выбрали CD47 мишенью для своих терапий и довольно неплохо продвинулись в этой задаче.
Нам больше всего нравится Trillium Therapeutics (торгуется на бирже NASDAQ под тикером TRIL). Но проанализировали мы не только их. Нетерпеливым можно сразу пойти в подробную таблицу. Терпеливым — прочесть наш небольшой рассказ. Табличка тоже будет, чуть дальше.
Боже вас упаси подумать, что наш материал является инвестиционной рекомендацией. Это не так. Мы ничего не рекомендуем.
Итак, макрофаги (иммунные клетки, поедающие «врагов») распознают CD47 как сигнал «не ешь меня» и обходят клетки опухоли стороной. Логично предположить, что, стоит заблокировать CD47, макрофаги снова будут бороться с клетками опухолей. Однако этого недостаточно: чтобы макрофаги и другие иммунные клетки начали активно бороться с опухолью, их нужно активировать. И терапия должна включать несколько компонентов: «заглушку» к CD47 и активатор иммунных клеток. Технологически это может быть либо совмещено в одной молекуле (гибридный белок), либо в двухкомпонентной терапии, когда пациент принимает сразу два (или больше) лекарств.
Trillium разрабатывает 2 похожих молекулы: TTI-621 и TTI-622. У этих гибридных белков есть «голова» (SIRPα), блокирующая CD47 на клетках опухолей, и «хвост» — он активирует макрофаги (см. рис.)
Trillium разрабатывает 2 похожих молекулы: TTI-621 и TTI-622. У этих гибридных белков есть «голова» (SIRPα), блокирующая CD47 на клетках опухолей, и «хвост» — он активирует макрофаги (см. рис.)
Рисунок взят здесь.
Белки отличаются структурой «хвоста». Они действуют похожим образом и различаются по силе активации макрофагов: TTI-621 (на основе IgG4) эффективнее активирует макрофаги, тогда как TTI-622 (на основе IgG1) обладает меньшей связывающей активностью и передает более «мягкий» сигнал клеткам, за счет чего переносится легче, чем TTI-621.
Препараты Trillium не единственные в своем роде, в разработке есть множество аналогов. Мы провели анализ еще 15 компаний, занимающихся разработками анти-CD47 терапий (см. аналитическую таблицу ниже).
Это перспективное направление. Например, в прошлом году Gilead выкупила компанию Forty Seven за $4,9 млрд. Среди компаний-разработчиков в этом секторе видны такие гиганты как Roche, AbbVie и Bristol Myers Squibb.
Препараты Trillium не единственные в своем роде, в разработке есть множество аналогов. Мы провели анализ еще 15 компаний, занимающихся разработками анти-CD47 терапий (см. аналитическую таблицу ниже).
Это перспективное направление. Например, в прошлом году Gilead выкупила компанию Forty Seven за $4,9 млрд. Среди компаний-разработчиков в этом секторе видны такие гиганты как Roche, AbbVie и Bristol Myers Squibb.
Таблица 1: Сравнение препаратов CD47
Рыночная капитализация (M.cap) указана на 06/04/2021
Рыночная капитализация (M.cap) указана на 06/04/2021
* ORR — общий уровень отклика (Overall Response Rate)
** Под сокращением «mAb блок: сигнал CD47/SIRP-α» мы имеем в виду следующее: mAb блокирует передачу сигнала между CD47 на мембране опухолевых клеток и его лигандом — сигнальным регуляторным белком SIRP-α на макрофагах.
*** PR — частичный ответ или частичная ремиссия означает, что рак частично ответил на лечение, но все еще не исчез. Частичный ответ чаще всего определяется как 50%-ное уменьшение измеримой опухоли.
** Под сокращением «mAb блок: сигнал CD47/SIRP-α» мы имеем в виду следующее: mAb блокирует передачу сигнала между CD47 на мембране опухолевых клеток и его лигандом — сигнальным регуляторным белком SIRP-α на макрофагах.
*** PR — частичный ответ или частичная ремиссия означает, что рак частично ответил на лечение, но все еще не исчез. Частичный ответ чаще всего определяется как 50%-ное уменьшение измеримой опухоли.
Более подробная таблица о препаратах CD47
Препараты Forty Seven, Bristol Myers Squibb и AbbVie блокируют CD47, но функции активации у них нет. Зато есть аналоги, обладающие более интересными эффектами. Например, препарат Roche (химерный белок CD47/4-1BBL) не только блокирует CD47, но и активирует Т-клетки через костимулирующий рецептор 4-1BB, который относится к семейству белков TNFR. Препарат активирует как врожденный, так и приобретенный иммунитет. По этому же принципу можно выделить Innovent Bio и как раз Trillium Therapeutics.
Innovent создали биспецифическое антитело, то есть сразу против двух чекпоинтов: CD47 и PD-L1. Оно блокирует, соответственно, сигнальные пути CD47/SIRP-α и PD-1/PD-L1.
Среди других аналогов с двойным действием можно отметить препараты Shattuck Labs и TG Therapeutics. У Shattuck Labs это бифункциональный гибридный белок к CD47 и CD40 (SIRPα-Fc-CD40L).
CD40 — это еще один антиген (как и 4-1BB он относится к белкам суперсемейства TNFR), который есть на антигенпрезентирующих клетках. И препарат SIRPα-Fc-CD40L не только блокирует сигнальный путь SIRP-α/CD47, но и усиливает активацию антиген-презентирующих клеток, процессинг и презентацию антигенов, что вызывает активацию клеток адаптивного иммунитета — CD8 Т-лимфоцитов, которые оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки опухоли.
У TG Therapeutics другое техническое решение. Они создали молекулу, которая избирательно связывает CD47 и CD19 на трансформированных B-клетках при лейкемиях. Таким образом, достигается двойное действие на клетки опухолей: блокирование сигнала «не ешь меня» и прямое связывание рецептора B-клеток. Связывание CD19 обеспечивает вторичный механизм действия препарата — прямое противоопухолевое действие за счет вовлечения эффекторных лимфоцитов и индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). Препарат занимает свою нишу и перспективен для терапии различных форм B-клеточных опухолей.
Но вернемся к Trillium. Предварительные результаты КИ их препаратов впечатляют, и, пожалуй, это главный «бычий» аргумент:
Innovent создали биспецифическое антитело, то есть сразу против двух чекпоинтов: CD47 и PD-L1. Оно блокирует, соответственно, сигнальные пути CD47/SIRP-α и PD-1/PD-L1.
Среди других аналогов с двойным действием можно отметить препараты Shattuck Labs и TG Therapeutics. У Shattuck Labs это бифункциональный гибридный белок к CD47 и CD40 (SIRPα-Fc-CD40L).
CD40 — это еще один антиген (как и 4-1BB он относится к белкам суперсемейства TNFR), который есть на антигенпрезентирующих клетках. И препарат SIRPα-Fc-CD40L не только блокирует сигнальный путь SIRP-α/CD47, но и усиливает активацию антиген-презентирующих клеток, процессинг и презентацию антигенов, что вызывает активацию клеток адаптивного иммунитета — CD8 Т-лимфоцитов, которые оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки опухоли.
У TG Therapeutics другое техническое решение. Они создали молекулу, которая избирательно связывает CD47 и CD19 на трансформированных B-клетках при лейкемиях. Таким образом, достигается двойное действие на клетки опухолей: блокирование сигнала «не ешь меня» и прямое связывание рецептора B-клеток. Связывание CD19 обеспечивает вторичный механизм действия препарата — прямое противоопухолевое действие за счет вовлечения эффекторных лимфоцитов и индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). Препарат занимает свою нишу и перспективен для терапии различных форм B-клеточных опухолей.
Но вернемся к Trillium. Предварительные результаты КИ их препаратов впечатляют, и, пожалуй, это главный «бычий» аргумент:
1
При монотерапии препаратом TTI-621 был достигнут общий уровень ответа на терапию (Overall Response Rate, ORR) 17-29% (выборка из 82 пациента).
2
При монотерапии TTI-622 общий уровень отклика составил 35% (выборка из 17 пациентов).
3
Есть сведения о пациентах с полной ремиссией.
А согласно статье, опубликованной в 2016 в журнале JAMA Oncol., препараты, показавшие ORR более 30% при монотерапии, оказываются одобренными в 89% случаев.
Среди преимуществ препаратов Trillium Therapeutics также можно отметить то, что они слабо связываются с CD47 на эритроцитах (красные кровяные клетки), а значит, у них снижен риск развития такого побочного эффекта, как анемия. К тому же, это свидетельствует и о высокой специфичности препарата.
Также следует отметить низкие молекулярные массы препаратов Trillium Therapeutics. Как результат, они обладают большей проникающей способностью и обуславливают высокую концентрацию препарата в опухолевых клетках.
На фоне покупки Gilead компании Forty Seven и их анти-CD47 препарата (уступающего в «технологичности»), R&D программа Trillium нам кажется интересной с точки зрения эффективности каждого вложенного в разработку доллара.
Мы считаем технологию на основе анти-CD47 очень перспективной для инвестиций в горизонте 3–5 лет. Сегмент высококонкурентный, препараты во многом похожи, но есть и существенные отличия. Trillium, на наш взгляд, является пока одним из наиболее удачных игроков в этом сегменте, учитывая их рыночную стоимость и потенциал роста. Вероятно с целью инвестиций можно рассмотреть покупку не только акций TRIL, но и двух-трех подобных компаний, которые торгуются на рынке, с наименьшим market cap.
28 апреля Trillium выступит на R&D Day, где поделится новыми результатами. Мы будем и дальше следить за тем, кто же выиграет гонку за первый препарат на основе нового чекпоинта CD47.
Среди преимуществ препаратов Trillium Therapeutics также можно отметить то, что они слабо связываются с CD47 на эритроцитах (красные кровяные клетки), а значит, у них снижен риск развития такого побочного эффекта, как анемия. К тому же, это свидетельствует и о высокой специфичности препарата.
Также следует отметить низкие молекулярные массы препаратов Trillium Therapeutics. Как результат, они обладают большей проникающей способностью и обуславливают высокую концентрацию препарата в опухолевых клетках.
На фоне покупки Gilead компании Forty Seven и их анти-CD47 препарата (уступающего в «технологичности»), R&D программа Trillium нам кажется интересной с точки зрения эффективности каждого вложенного в разработку доллара.
Мы считаем технологию на основе анти-CD47 очень перспективной для инвестиций в горизонте 3–5 лет. Сегмент высококонкурентный, препараты во многом похожи, но есть и существенные отличия. Trillium, на наш взгляд, является пока одним из наиболее удачных игроков в этом сегменте, учитывая их рыночную стоимость и потенциал роста. Вероятно с целью инвестиций можно рассмотреть покупку не только акций TRIL, но и двух-трех подобных компаний, которые торгуются на рынке, с наименьшим market cap.
28 апреля Trillium выступит на R&D Day, где поделится новыми результатами. Мы будем и дальше следить за тем, кто же выиграет гонку за первый препарат на основе нового чекпоинта CD47.
Кстати, наши статьи про биотех
Как инвестиции в биотех могут спасти вашу жизнь. Но это не точно.
Fibrocell, Forbius, Genzyme, Regulus, Fibrogen и Foresee. Мы не знаем, как не запутаться во всех этих Fib' и For', но кое в чём разобрались.
Ещё одна
Биотех: холестерин, лептин, грелин
Поговорим о высоком холестерине, ожирении и регуляции чувства голода. И о том, какое отношение к этому имеют компании The Medicines Company, Alnylam, Regeneron, Esperion, Allergan, Rhythm Pharmaceuticals, Millendo и ERX.
Присоединяйтесь к обсуждению