Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
анализ биотеха

Возрастная макулярная дегенерация

Патофизиология заболевания и перспективы терапии

Марина Войтова
19 мая 2021
Рисунок 1 – Клеточное строение желтого пятна [4] Macula – макула или желтое пятно, Photoreceptors – фоторецепторы, RPE – пигментный эпителий сетчатки, Bruch's Membrane – мембрана Бруха, Retina – сетчатка, Iris – радужная оболочка, Pupil – зрачок, Lens – хрусталик, Vitreous – стекловидное тело, Light – свет.
Возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), прогрессирующее заболевание, неизлечимое почти у 90% пациентов, является ведущей причиной слепоты у пожилых людей во всем мире [1].

На поздних стадиях AMD может проявляться как географическая атрофия, связанная с дегенерацией фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки [2].

Примерно 10 миллионов американцев страдают AMD. Распространенность AMD неуклонно увеличивается с возрастом, поражая 2% людей в возрасте 40 лет и каждого четвертого человека в возрасте 80 лет [3].
Жёлтое пятно или макула — область наибольшей остроты зрения на сетчатке глаза человека и высших животных.
Рисунок 2 – Сухая и влажная формы возрастной макулярной дегенерации. Источник: BrightFocus Foundation [5]
Существует два типа AMD: «сухая» и «влажная» формы. Сухая AMD — хроническое заболевание, которое обычно вызывает нарушение зрения, а иногда прогрессирует до тяжелой слепоты. Напротив, влажная AMD поражает только 10–15% пациентов с AMD, возникает внезапно и быстро прогрессирует до слепоты, если ее не лечить. У пациентов с AMD обычно сначала развивается сухая форма, а влажная AMD возникает на фоне сухой AMD. Поэтому сухая AMD может рассматриваться как фактор риска или даже состояние-предшественник влажной AMD [1].

AMD в первую очередь поражает макулярную область сетчатки [6,7]. На ранних стадиях AMD, которая протекает бессимптомно, в сетчатке накапливаются нерастворимые многокомпонентные внеклеточные агрегаты, называемые друзами [1]. Возникновение и «рост» друзов происходит медленно, в течение многих лет или десятилетий [6,7].

Поздняя стадия сухой AMD, которая также известна как географическая атрофия (GA), характеризуется участками дегенерации клеток пигментного эпителия сетчатки (RPE) и вышележащих светочувствительных фоторецепторов сетчатки. Поздняя стадия AMD, влажная форма, представлена хориоидальной неоваскуляризацией (CNV), при которой новые незрелые кровеносные сосуды растут по направлению к наружной части сетчатки от подлежащей сосудистой оболочки [1].
Рисунок 3 – Патофизиология AMD. Источник: [8].
Патофизиология AMD сложна, и, помимо генетической предрасположенности в заболевание вносят вклад друзогенез, местное воспаление и неоваскуляризация (при влажной форме) [8]. (Рисунок 3)

Идентифицировано несколько генов, мутации в которых вызывают заболевания с клиническими признаками, которые частично совпадают с AMD (например, ABCA4, ELOVL4, FIBL-6, APOE, SOD2). Мутации в этих генах могут только способствовать развитию определенных особенностей AMD, но не ответственны за всю сложную патологию AMD. Идентифицирован вариант гена (Y402H) фактора комплемента H (CFH), который может объяснять около 50% случаев AMD [8,9].

Также с возрастом у клеток пигментного эпителия снижается способность избавляться от мусора, что приводит к накоплению гранул липофусцина, состоящих в основном из липидов и белков, модифицированных окислительным процессом. Липофусцин содержит цитотоксический компнент — бисретиноидный флуорофор, который под действием света производит реактивные формы кислорода, агрессивные молекулы, способные повреждать белки, липиды и ДНК [8].
Рисунок 4 – Друзы. Источник: BrightFocus Foundation [5]
Друзы считаются визитной карточкой AMD. Клинически они делятся на два основных фенотипа: «твердые» и «мягкие» в зависимости от их относительного размера и формы. Присутствие многочисленных крупных (125 мкм) твердых друзов и особенно мягких друзов (125–250 мкм) в макуле считается основным фактором риска развития поздних форм AMD, включая экссудативно-неоваскулярную форму и потерю центрального зрения. Дегенеративные изменения с приближающейся или уже случившейся гибелью фоторецепторных клеток происходят в популяциях фоторецепторов, лежащих над друзами [8,10].

Местное воспаление и активация каскада комплемента может способствовать друзогенезу, дегенерации пигментного эпителия, фоторецепторов и нарушении мембраны Бруха. Ген CFH предотвращает неконтролируемую активацию комплемента и воспаление, считается, что его мутация, выявляемая при AMD, усиливает воспаление и его последствия [8,11,12].
Переход сухой AMD во влажную характеризуется появлением субретинальной неоваскуляризации (CNV), и в макулярной области происходят деформации. Новые сосуды появляются там, где их быть не должно, к тому же являются хрупкими, не герметичными. Они кровоточат и провоцируют образование рубцов, вызывают нарушение функционирования эпителия, что является основной причиной потери зрения при AMD [8,13,14,15].

Стимуляции процесса ангиогенеза способствует гиперактивность проангиогенной передачи сигналов (например, VEGF> PEDF). Это может быть следствием несбалансированного увеличения проангиогенной (например, VEGF) активности или несбалансированного снижения антиангиогенной (например, PEDF) активности. В инициации и развитии CNV может играть роль местное воспаление, создавая клеточную и молекулярную среду, способствующую преобладанию проангиогенных механизмов. Нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, активированная микроглия — все они способны продуцировать и высвобождать множество проангиогенных факторов, включая VEGF [8,11,13,14,15].
Терапия сухой AMD в настоящее время нацелена на следующие факторы: подавление комплемента, нейропротекция, модуляторы зрительного цикла, клеточная терапия, противовоспалительные средства [2].

Терапия влажной AMD нацелена на следующие факторы: ингибитор фактора роста эндотелия, белок, связывающий VEGF-A, антитело, нацеленное на ангиопоэтин-2 (Ang-2) и на VEGF-A, конъюгаты антител, устройства с замедленным высвобождением противоваскулярного фактора роста эндотелия, генная терапия [2].
В настоящее время появляется все больше различных стратегий предотвращения развития AMD. Причем терапия влажной AMD на первый взгляд кажется более эффективной, так как направлена напрямую на патологический фактор. Стратегии терапии сухой AMD, по-видимому, являются более сложными для разработки, но и более необходимыми, чтобы у пациентов появлялась возможность начать эффективную терапию уже при первых незначительных симптомах, увеличивая шансы на успех.

Вероятно, в ближайшее время будут появляться и другие перспективы развития в терапии AMD. Мы будем следить за этим и держать вас в курсе.
Биотех компании, занимающиеся разработками в лечении возрастной макулярной дегенерации

Терапия сухой AMD
Терапия влажной AMD
comments powered by HyperComments