Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
Фосфолипид

Кардиолипин

Играет центральную роль во многих реакциях и процессах, связанных с функцией митохондрий.

Алексей Ржешевский
12 января 2020
Кардиолипинфосфолипид, который является важным компонентом внутренней мембраны митохондрий.

Коротко о главном
Тезисно основная информация,
обоснование — далее в тексте.
Что это
Фосфолипид
Где и когда синтезируется
Митохондрии
Другое название
Ферменты, участвующие в синтезе
Молекулярная масса

Значение в организме

Где измеряют
Норма в моче
Норма в сыворотке крови
Норма СКФ и клиренса креатинина
Проблемы указывают
Проблемы коррелируют

Роль в развитии патологий
Имеет ли смысл корректировать уровень креатинина?
Кардиолипин
В эукариотических клетках митохондрии участвуют в широком спектре ключевых процессов, метаболических и биоэнергетических. В митохондриях производится почти вся энергия, необходимая для нормальной работы организма и обеспечения всех его функций в процессе под названием окислительное фосфорилирование (OXPHOS). Эти органеллы также участвуют и в других многочисленных физиологических процессах в клетке, таких как запрограммированная гибель клеток, аутофагия, редокс-сигнализация и Ca 2+гомеостаз.

Митохондрии содержат две мембраны: наружную митохондриальную мембрану (OMM) и внутреннюю митохондриальную мембрану (IMM), а компартмент, ограниченный этими двумя мембранами, называется межмембранным пространством. Кроме того, отличительной чертой внутренней мембраны митохондрий является наличие складок (крист), которые значительно увеличивают площадь мембраны.

Фосфолипиды являются основными строительными блоками мембранных бислоев митохондрий. Для OMM и IMM характерен различный липидный состав и асимметричное распределение фосфолипидов. Эти соединения в основном синтезируются в эндоплазматической сети и затем переносятся в митохондрии. Фосфолипиды играют решающую роль в архитектуре, функции и динамике митохондриальной мембраны, а также в транспорте белков в митохондрии. Изменения в составе фосфолипидов могут повлиять на целостность, проницаемость и текучесть мембран митохондрий, а следовательно, на стабильность и активность многих IMM-ассоциированных белков, в том числе участвующих в процессах OXPHOS, что имеет важные последствия при различных заболеваниях человека.

Кардиолипин (КЛ) является уникальным фосфолипидом, который локализуется и синтезируется во внутренней митохондриальной мембране у эукариот, а также в бактериальной плазматической мембране. Такое специфическое расположение КЛ не случайно, что будет понятно из дальнейшего описания.

В настоящее время известно, что КЛ играет центральную роль во многих реакциях и процессах, связанных с функцией митохондрий. КЛ необходим для оптимальной активности нескольких белков IMM, включая ферментные комплексы цепи переноса электронов (ETC) и продукции АТФ, а также для их организации в суперкомплексы. Также этот фосфолипид поддерживает морфологию и стабильность митохондриальных крист (складок на внутренней мембране), участвует в контроле качества митохондрий посредством деления и слияния, в биогенезе митохондрий и импорте белков, в митофагии, а также в процессах апоптоза.

Из-за высокого содержания ненасыщенных жирных кислот (линолевой кислоты в тканях сердца и печени или арахидоновой и докозагексаеновой кислоты в митохондриях тканей мозга) и его расположения в IMM рядом с комплексами ETC, основными участками образования активных форм кислорода (АФК), КЛ особенно подвержен перекисному окислению, что может влиять на многие КЛ-зависимые реакции и процессы. Кроме того, накопление окисленного КЛ в наружной митохондриальной мембране приводит к открытию митохондриальной поры (mPTP), высвобождению цитохрома c (cyt c) из митохондрий в цитозоль и развитию апоптоза.

Изменения, происходящие в профиле КЛ, могут отрицательно влиять на активность различных митохондриальных белков и ферментов, включая комплексы ETC и OXPHOS, тем самым нарушая функцию митохондрий. Эти события могут играть причинную роль в этиологии и прогрессировании ряда патофизиологических ситуаций и заболеваний, включая синдром Барта, болезни сердца, диабет и нейродегенеративные нарушения, а также старения в целом.

Таким образом, понимание роли, которую играет КЛ в митохондриях, позволяет точнее понять молекулярные механизмы, участвующие в регуляции митохондриальной функции в норме и патологии.
Структура и синтез кардиолипина
КЛ является характерным фосфолипидом внутренней мембраны митохондрий, где он составляет приблизительно 15–20% от общего количества митохондриальных фосфолипидов. КЛ отличается от всех других видов фосфолипидов тем, что он имеет димерную структуру с четырьмя ацильными цепями и двумя фосфатидильными группами, которые связаны с глицерином. Другие мембранные фосфолипиды имеют один глицерофосфатный остов и две боковые цепи жирных кислот.

Также, в отличие от других фосфолипидов, КЛ синтезируется в митохондриях с образованием промежуточной формы этого фосфолипида с неоднородным составом ацильных цепей. Синтез КЛ представляет собой высоко консервативный путь от дрожжей до млекопитающих. Первой реакцией биосинтеза КЛ является превращение митохондриальной фосфатидной кислоты (РА) в CDP-диацилглицерин (CDP-DAG) с помощью митохондриальной синтазы CDP-DAG Tam41. Pgs1 катализирует следующую стадию синтеза КЛ путем переноса фосфатидильной группы CDP-DAG в глицерол-3-фосфат, генерируя фосфатидилглицеролфосфат (PGP). Последующее дефосфорилирование PGP до фосфатидилглицерина (PG) катализируется у млекопитающих фосфатазой PTPMT1. CL-синтаза (Crd1) катализирует конечную реакцию синтеза КЛ путем добавления фосфатидильной группы из CDP-DAG к PG. Таким образом, КЛ содержит две фосфатидильные группы, которые связаны молекулой глицерина. Это конечный этап биосинтеза КЛ [1].

После синтеза КЛ происходит его ремоделирование, которое является структурной модификацией фосфолипида. В результате этого процесса КЛ приобретает новый набор жирных кислот, который специфичен для организма и тканей.

Процесс ремоделирования инициируется фосфолипазой, у млекопитающих — кальций-независимой iPLA 2, которая удаляет ацильную цепь из кардиолипина, образуя промежуточный ремоделируемый монолизокардиолипин (MLCL). Регенерация кардиолипина из монолизокардиолипина осуществляется с помощью трех отдельных белков: тафазина (Taz1p), монолизокардиолипинацилтрансферазы 1 (MLCLAT1) и ацил-КоА: лизокардиолипинацилтрансферазы-1 (ALCAT1).

Taz1p представляет собой трансацилазу, которая берет ацильную цепь от другого фосфолипида, преимущественно фосфатидилхолина или фосфатидилэтаноламина, и добавляет его к монолизокардиолипину [2]. Мутации в гене тафазина нарушают ремоделирование КЛ и вызывают опасное для жизни генетическое заболевание, синдром Барта. MLCLAT1 и ALCAT1 используют ацил-КоА в качестве донора ацильной цепи для реацитилирования MLCL. Не так давно ремоделирование КЛ также было обнаружено у бактерий [3].

В то время как ремоделирование с помощью Taz1p и MLCLAT1 генерирует и, возможно, поддерживает тканеспецифичный, зрелый КЛ, ремоделирование посредством ALCAT1, как предполагается, продуцирует «плохой» КЛ, который связан с патологическими процессами. Так, исследования показали, что ремоделирование КЛ с помощью ALCAT1 связано с окислительным стрессом, митохондриальной дисфункцией, ожирением и болезнью Паркинсона [4, 5].
Физиологические функции кардиолипина
Кроме производства энергии в ходе OXPHOS, митохондрии участвуют и в других жизненно важных метаболических процессах в клетке, включая цикл трикарбоновых кислот, синтез и расщепление аминокислот, синтез железо-серных кластеров и гема. Чтобы использовать эти метаболические пути, метаболиты должны постоянно перемещаться и обмениваться между пространством митохондриального матрикса и цитозолем.

Внутренняя мембрана митохондрий содержит семейство митохондриальных носителей, которые обеспечивают транслокацию метаболитов между межмембранным и матриксным пространством. Как установлено, КЛ взаимодействует и необходим для оптимальной активности нескольких митохондриальных белков-носителей, включая ADP / ATP-носитель (ANT), фосфатный носитель (PiC), пируватный носитель, трикарбоксилатный носитель и карнитин / ацилкарнитин транслоказу [6]. ANT играет важную роль в энергетическом обмене, позволяя АТФ, образованному в процессе OXPHOS, переноситься из IMM в межмембранное пространство. Было показано, что активность ANT является оптимальной только в присутствии тетралинолеоил-CL, тогда как другие виды КЛ, а также другие фосфолипиды были неэффективны в катализировании активности ANT [7].

КЛ играет важную роль в нескольких митохондриальных биоэнергетических процессах. Было показано, что он взаимодействует с несколькими белками и ферментами IMM, включая, ферментные комплексы, участвующие в электрон-транспортной цепи (ETC) и OXPHOS. Известно, что дыхательная цепь состоит из четырех комплексов (I–IV), которые катализируют транспорт электронов от NADH к молекулярному кислороду. Трансмембранный протонный градиент, созданный переносом электронов через IMM, служит источником энергии для производства АТФ комплексом V (АТФ-синтазой). КЛ взаимодействует со всеми комплексами ETC и необходим для их структурной целостности и правильной ферментативной активности.

Выявлены специфические сайты связывания КЛ в комплексах I, III и IV. Комплексы III и IV содержит несколько связанных КЛ, которые необходимы для их стабильности и функциональной активности [8]. Удаление этих связанных КЛ приводит к почти полной потере активности и диссоциации субъединиц этих комплексов, в то время как повторная ассоциация КЛ приводит к стабилизации четвертичной структуры и восстановлению полной активности.

Два КЛ находятся в комплексе IV, один КЛ — в комплексе III и комплексе II и четыре КЛ — в комплексе I [9]. Кроме этого, известно, что компоненты ETC в IMM организованы в структуры более высокого порядка, называемые суперкомплексами или «респирасомами». Эта суперкомплексная организация ETC обеспечивает структурные и функциональные связи между дыхательными комплексами, что приводит к более эффективному переносу электронов, предотвращая тем самым чрезмерную генерацию АФК. КЛ необходим для объединения, стабилизации и функционирования отдельных комплексов в суперкомплексы [10]. Кроме того, предполагается активная роль КЛ в транслокации протонов в комплексах III и IV [11].
Окислительный стресс и кардиолипин
Окислительный стресс — это состояние, обусловленное нарушением баланса между генерацией активных форм кислорода (АФК) и способностью антиоксидантов по их нейтрализации. Окислительный стресс связан с различными патологическими ситуациями, при которых он вызывает повреждение тканей и гибель клеток. Надо отметить, что эффекты от АФК и АФА не всегда вредны, и в физиологических условиях они выполняют важные сигнальные роли и физиологические регуляторные механизмы в ряде жизненно важных клеточных процессов [12].

Митохондрии являются основным источником клеточных активных форм кислорода. Подсчитано, что примерно 0,2%–2% кислорода, потребляемого клеткой, превращается митохондриями в АФК, главным образом, за счет образования супероксидного аниона (O2 • -).

Митохондрии потребляют около 90% кислорода клетки для производства АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. Первичные кислородные радикалы, генерируемые митохондриями, представляют собой супероксидный анион, который затем превращается в пероксид водорода (H2O2) спонтанной дисмутацией или супероксиддисмутазой (СОД), присутствующей как в митохондриях, так и в цитозоле. Перекись водорода, в свою очередь, превращается в воду с помощью глутатионпероксидазы или каталазы. В противном случае в присутствии двухвалентных катионов, таких как железо, H2O2 может подвергаться реакции Фентона с образованием гидроксильного радикала OH [13].

Двумя основными центрами продукции супероксида являются комплекс I (NADH-коэнзим Q-редуктаза) и комплекс III (убихинон-цитохром с оксидоредуктаза). Митохондрии могут продуцировать супероксидный анион, преимущественно из комплекса I и из комплекса III, в месте нестабильных молекул убисемихинона или цитохрома b [14]. АФК также генерируются в меньшей степени вне митохондрии неферментативными и ферментативными реакциями. Реакции, участвующие в выработке внемитохондриальных АФК, включают NADPH-оксидазу, ксантиноксидазу, D-аминооксидазу, цитохромы Р-450, пролин- и лизин-гидроксилазу. АФК может также генерироваться окислением жирных кислот в пероксисомах и микросомах и активацией клеток Купфера.

У пациентов с ожирением повышается активность изоформы прооксидантного цитохрома P450 2E1 (CYP2E1), вероятно, индуцируемая свободными жирными кислотами или кетонами [15]. Этот микросомальный фермент, помимо своего участия в деградации ксенобиотиков, способствует β-окислению жирных кислот, во время которого образуются АФК [16]. Клетки Купфера также могут генерировать АФК через НАДФН-оксидазную систему [17].

Образование митохондриальных АФК считается важным фактором повреждения мтДНК. Из-за его непосредственной близости к ETC, отсутствия защитных гистонов и неполных механизмов репарации мтДНК очень склонна к окислительному повреждению, что приводит к разрывам ДНК и возникновению мутаций мтДНК. Митохондриальная ДНК кодирует 13 белков, участвующих в функционировании ETC, а также митохондриальные рибосомные РНК и транспортные РНК. Накопление мутаций мтДНК может привести к дисфункции дыхательной цепи митохондрий, что, в свою очередь, приводит к увеличению продукции АФК митохондрий и последующему накоплению большего количества мутаций мтДНК. Это запускает порочный круг окислительного повреждения, при котором митохондриальная дисфункция производит большее количество активных форм кислорода, что, в свою очередь, может вызвать дальнейшее окислительное повреждение структуры и функции митохондрий, а также других клеточных компонентов.

В дополнение к мтДНК и белкам фосфолипиды мембран митохондрий особенно склонны к окислительной атаке, вызванной АФК. Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) являются важными компонентами митохондриальных фосфолипидов. Наличие высокой концентрации ПНЖК в их структуре делает митохондриальные фосфолипиды основной мишенью для реакций с окислителями и располагает к участию в продолжительных свободнорадикальных цепных реакциях, процессах перекисного окисления липидов, в ходе которых образуются гидропероксиды и эндопероксиды. Эти соединения могут подвергаться фрагментации с образованием нескольких реакционноспособных промежуточных соединений, среди которых малоновый диальдегид и наиболее реакционноспособный 4-гидрокси-транс-2-ноненаль. Было показано, что эти два побочных продукта перекисного окисления липидов взаимодействуют с компонентами ETC, включая цитохром с оксидазу, и инактивируют их, способствуя запуску митохондриальной дисфункции [18].

Перекисное окисление фосфолипидов считается важным фактором, способствующим дисфункции митохондрий при некоторых физиопатологических состояниях, а также в процессе старения [19]. Фактически, перекисное окисление фосфолипидов изменяет структурную организацию митохондриального бислоя, нарушая текучесть и проницаемость мембран. Эти изменения, в свою очередь, влияют на активность митохондриальной ETC, процесс окислительного фосфорилирования, барьерные свойства внутренней мембраны, поддержание потенциала митохондриальной мембраны и митохондриальной буферной емкости Ca 2+.

КЛ содержит много ненасыщенных жирных кислот, в частности, линолевую кислоту в тканях сердца и печени и арахидоновую и докозагексаеновую кислоты в митохондриях тканей мозга [20]. Благодаря высокому содержанию ненасыщенных жирных кислот, КЛ очень чувствителен к окислительным повреждениям, вызванным АФК. Кроме того, молекулы КЛ, как предполагается, являются основной мишенью для атаки АФК из-за их расположения во внутренней митохондриальной мембране в непосредственной близости от участков генерации АФК, особенно комплексов ETC. Содержание в митохондриях нормального и окисленного КЛ можно измерить методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [20].

Как показали исследования окисление КЛ влияет на активность комплексов I, III и IV, а добавление КЛ-содержащих липосом восстанавливает нормальную активность этих комплексов [21]. Кроме того, окисленный КЛ и его перемещение на внешнюю мембрану участвуют в реакциях апоптоза, таких как открытие митохондриальной поры mPTP и высвобождение цитохрома с из митохондрий.
Выводы
Исходя из всего вышесказанного, окисление КЛ может лежать в основе митохондриальной дисфункции в нескольких патофизиологических ситуациях и представляет собой важную цель для будущих стратегий по антиоксидантной защите митохондрий. Кроме этого, недавние исследования предоставили доказательства образования 4-гидрокси-транс-2-ноненаля (HNE) в результате окисления КЛ [22]. Это соединение, HNE, считается одной из наиболее важных сигнальных молекул, участвующих в различных сигнальных путях, включая ингибирование синтеза ДНК и инактивацию белков и ферментов [23].
Кардиолипин в процессах митофагии и апоптоза
Митохондрии играют ключевую роль в биоэнергетике, но вместе с этим также представляют главную угрозу для существования клеток, тканей и всего организма. Как было сказано выше, они могут продуцировать реакционные АФК.

Набрав мощи, окислительный стресс потенциально может превращаться в неконтролируемые прооксидантные цепные реакции, катализируемые высокими концентрациями различных катализаторов, содержащих переходные металлы. Так, митохондрии являются местом синтеза гема, и они обогащены гемопротеинами, в дополнение к обильным негемовым кластерам железа-серы и каталитической меди [24]. Вызванная окислительным стрессом дисфункция митохондрий может привести к активации внутриклеточного провоспалительного механизма и иммуногенного ответа на митохондриальную ДНК и формил-пептиды (короткие молекулы, образующиеся при распаде бактериальных белков) — атрибуты их связи с древними предками-прокариотами, а также к гибели клетки, апоптозу.

Не удивительно, что клетки разработали высокоэффективные системы контроля качества митохондрий, в которых главную роль играют митохондриальный развернутый белковый ответ (UPRmt) и митофагия — специализированный митохондриально-направленный процесс аутофагии.

Аутофагеальный механизм доставляет поврежденные митохондрии в двухмембранные везикулы, аутофагосомы, которые в конечном итоге сливаются с поздними эндосомами или лизосомами, где лизосомальные ферменты разрушают содержимое аутофагосом, включая внутреннюю аутофагосомную мембрану.

Отдельной и важной темой исследований является описание природы сигналов на поверхности поврежденных митохондрий, которые распознаются белками ATG8. Вполне вероятно, что в процесс распознавания могут быть вовлечены как сигналы на основе белков, так и сигналы липидов. Считается, что среди первых митохондриальная киназа PINK1 и впоследствии рекрутированная убиквитин лигаза RBR E3 участвуют в обнаружении поврежденных митохондрий [25].

КЛ выступает в роли сигнальной молекулы, появляющейся на поверхности поврежденных митохондрий. Белок аутофагии (LC3), который опосредует формирование аутофагосом, содержит КЛ-сайты связывания, важные для захвата митохондрий аутофагической системой. В нормально функционирующих митохондриях КЛ находится в основном в их внутренней мембране, в непосредственной близости от места его синтеза. Распознавание цитозольным белком LC3 требует присутствия КЛ на поверхности митохондрий, что предполагает, что трансмембранное перераспределение КЛ должно происходить в поврежденных митохондриях, подвергающихся митофагии.

В митохондриях, сохраняющих свой мембранный потенциал, большая часть КЛ участвует во взаимодействиях с различными белками, включая суперкомплексы ETC, и только незначительное количество КЛ присутствует в безбелковой форме [26]. Эта организация резко изменяется в деполяризованных митохондриях, обработанных протонофорными разобщителями и другими повреждающими митохондрии агентами. Прямые измерения методом ЖХ-МС позволили установить значительное обогащение внешней мембраны митохондрий КЛ после воздействия разобщителей, ротенона, стауроспорина, 6-гидроксидопамина [27].

Для того, чтобы достичь поверхности митохондрий, КЛ нужно преодолеть немалое по масштабам клетки расстояние (почти как Ивану-царевичу до тридевятого царства):
1) через внутреннюю мембрану;
2) через межмембранное пространство;
3) через внешнюю мембрану.

В процессе транслокации КЛ на поверхность митохондрии участвуют ряд белков (NDPK-D, Фосфолипидная скрамблаза-3 (PLS3), Nm23-H4, митохондриальная креатинкиназа (MtCK), tBid) [28].

Кроме этого, перераспределение КЛ во внешнюю митохондриальную мембрану позволяет ему взаимодействовать с различными белками, связанными со смертью клеток, включая CytC и tBid, которые являются важными компонентами запрограммированной апоптотической гибели клеток. КЛ необходим для формирования митохондриальной поры, ключевого апоптотического фактора, где он взаимодействует с проапоптотическим белком Bax [29].
Кардиолипин и развитие патологий
Как было описано выше, КЛ участвует в регуляции множества процессов в митохондриях. Поэтому вполне логично можно предположить, что аномалии, возникающие в структуре КЛ (содержании и составе ацильных цепей), могут приводить к дисфункции митохондрий с важными последствиями для всего организма. Нарушения в профиле митохондриального КЛ могут возникать как следствие нарушения регуляции его биосинтеза и ремоделирования, так и вследствие его окисления в результате атаки АФК.
Кардиолипин и сердечно-сосудистые заболевания
В силу своей физиологии, сердце является очень энергозависимым органом, т.к. постоянно работающая сердечная мышца требует бесперебойного снабжения энергией. Для поддержания нормальной функции сердца кардиомиоциты имеют высокую плотность митохондрий, которая составляет около 30% от общего внутриклеточного объема. Это позволяет кардиомиоцитам быстро вырабатывать АТФ, чтобы удовлетворить высокий спрос на энергию. Даже незначительные изменения в митохондриальной функции или мембранном потенциале могут вызвать значительные изменения в выработке энергии кардиомиоцитами и нанести вред сердечно-сосудистому здоровью. Поскольку КЛ тесно связан с производством энергии и гибелью клеток, вполне обоснована его связь с развитием различных сердечно-сосудистых патологий.

Так, описаны изменения в структуре и уровне КЛ при ишемической болезни сердца. Ишемия миокарда возникает, когда в миокарде нарушается кровоснабжение, что приводит к необратимым повреждениям и гибели клеток. Восстановление же кровообращения в ишемическом миокарде приводит к реперфузионному повреждению [30]. Травмы ишемии-реперфузия вызывают различные дисфункции миокарда, в то числе сердечную сократительную аномалию, аномальное давления левого желудочка, аритмии, а также возникновение фибрилляции желудочков [31].

На ранних стадиях ишемии миокарда наблюдается повышение генерации количества АФК. Как считается, во время и после ишемии-реперфузии АФК вызывает перекисное окисление липидов, а также повреждение клеточных макромолекул и цепи переноса электронов, которые вместе приводят к апоптозу, некрозу и повреждению тканей [32]. КЛ во внутренней мембране митохондрий находятся близко к месту генерации АФК и уязвим для окислительного повреждения. В многочисленных экспериментах на животных моделях ишемии-реперфузии было показано, что доля общего КЛ в сердце снижается, а перекисного КЛ увеличивается под воздействием ишемии-реперфузии [33, 34]. Причём, уровни всех других фосфолипидов оставались без изменений. Как предполагается, снижение содержания КЛ является причиной снижения ферментативной активности комплексов транспортной цепи электронов. При этом ферментативная активность восстанавливалась добавлением экзогенного КЛ [33].

Таким образом, по предположению исследователей, формируется петля обратной связи, порочный цикл, в начале которого КЛ повреждается АФК при ишемии-реперфузии. Затем поврежденный КЛ приводит к нарушению работы комплексов цепи переноса электронов, что приводит к увеличению образования АФК. КЛ также непосредственно связывается с цитохромом c (Cytc), а КЛ-связанный Cytc обладает пероксидазной активностью, которая может продуцировать гидропероксиды [35]. Известным фактором, который стимулирует активность этой CL / Cytc-пероксидазы, является повышение уровня перекиси водорода [36].

Установлено, что митохондриальные поры, mPTP, играют важную роль в гибели кардиомиоцитов, происходящей во время инфаркта миокарда. Было показано, что mPTP остаются закрытыми во время ишемии, но быстро открывается после реперфузии сердца [37]. Многочисленные соединения и факторы участвуют в активации отверстия mPTP, наиболее эффективным из которых являются ионы Ca2+.

Исследования продемонстрировали, что микромолярные концентрации экзогенно добавленного окисленного КЛ снижают порог Ca 2+ для индукции активации mPTP. Эти результаты показывают, что оба фактора, Ca2+ионы и окисленный КЛ, могут играть координирующую роль в открытии mPTP. Учитывая, что митохондриальные уровни Ca2+ и окисленного КЛ увеличиваются при реперфузии сердца, предполагается, что оба эти фактора, взаимодействуя с синтаксомой АТФ, могут вызывать конформационные изменения в этом суперкомплексе, способствуя тем самым открытию mPTP. Индукция же открытия mPTP окисленными КЛ и Ca2+ способствует высвобождению cyt c из митохондрий, что в конечном итоге приводит к гибели кардиомиоцитов [38].

Сердечная недостаточность (СН) также связана с изменениями в профиле КЛ. СН является результатом неспособности сердца качать кровь с нормальной эффективностью, что обычно приводит к отеку, одышке и недостатку энергии. Как правило, СН является конечной стадией сердечно-сосудистых заболеваний, включая кардиомиопатию, сердечный приступ, порок сердца, фибрилляцию предсердий и высокое кровяное давление [39]. У больных с СН наблюдается снижение уровня мРНК ремоделирующего КЛ фермента тафазина, одновременно с компенсаторным повышением активности фосфатидилглицеролфосфатсинтазы и ацилтрансферазы MLCL [40]. Животные модели СН и исследования людей с СН показали значительное снижение в тканях сердца содержания КЛ [41–43].

В целом, дисфункция митохондрий и АФК играют большую роль в развитии сердечно-сосудистых патологий. Митохондриальная дисфункция и связанные с ней морфологические аномалии, генерация АФК, изменение проницаемости митохондриальных пор и митохондриального хранения Са2+способствуют развитию диабетической, дилатационной, дистрофической и гипертрофической кардиомиопатий [44–46]. Митохондриальная дисфункция также связана с развитием сердечной недостаточности [47].

Роль митохондриальной дисфункции как кофактора, ускоряющего прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний считается сегодня достоверно установленной. Изменения в структуре и содержании КЛ непосредственно связаны с развитием дисфункции митохондрий.
Кардиолипин и сахарный диабет
Большое количество экспериментальных данных показывают, что окислительный стресс и митохондриальная дисфункция являются важными факторами, способствующими возникновению недостаточности В-клеток поджелудочной железы при прогрессировании сахарного диабета 2 типа [48]. АФК вызывают структурные и функциональные изменения, наблюдаемые в митохондриях β-клеток поджелудочной железы, что приводит к нарушению производства энергии. Молекулы КЛ являются основной мишенью для атаки АФК из-за высокого содержания полиненасыщенных жирных кислот.

Изменения содержания КЛ и его жирнокислотного состава учёные наблюдали на животных моделях диабета. Было описано снижение уровней КЛ и аномалии в ремоделировании ацильной цепи КЛ, что приводило к усиленному включению высоконенасыщенных жирных кислот, включая докозагексаеновую (DHA) и арахидоновую (AA) [49].

Была продемонстрирована роль ALCAT1, ацилтрансферазы, которая катализирует ресинтез КЛ из лизокардиолипина, ключевого этапа в ремоделировании КЛ, в развитии окислительного стресса при ожирении и диабете. ALCAT1 способствует ремоделированию КЛ с длинными ацильными цепями с преобладанием DHA и AA, что делает КЛ особенно чувствительным к атаке АФК [50]. Было показано, что ALCAT1 активируется в условиях окислительного стресса, возникающего при диабете и ожирении. Это приводит к увеличению количества видов КЛ, обогащенных длинноцепочечными ненасыщенными жирными кислотами, которые очень чувствительны к перекисному окислению, способствуя дальнейшему продуцированию АФК, митохондриальной дисфункции и резистентности к инсулину [51].

Кроме этого, было описано, что КЛ может участвовать в регуляции резистентности к инсулину посредством модуляции динамики митохондрий. КЛ непосредственно участвует в процессах митохондриальной динамики (деления и слияния), взаимодействуя с несколькими ключевыми белками, включая митофузины, Drp1 и OPA1. Как стало известно, митохондриальные динамические изменения тесно связаны с инсулинорезистентностью. Как у животных, так и у людей вместе с резистентностью к инсулину наблюдалось повышенное деление митохондрий [52, 53].
Кардиолипин и болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей потерей дофаминергических нейронов, образованием телец Леви и микроглиозом (повышеннным содержанием микроглиоцитов).

Пациенты, страдающие БП, проявляют множество симптомов, в том числе нарушение двигательных навыков, тремор, ригидность, нарушения сна и когнитивных процессов. Как уже известно, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и дефектная митофагия являются важными факторами в патогенезе и прогрессировании БП [54].

Как сегодня считается, основным фактором, способствующим патогенезу БП, является агрегация белка α-синуклеина (αS) в олигомеры высшего порядка, которые играют центральную роль в нейрональной дисфункции и дегенерации. Нейротоксичность αS-олигомеров связана со способностью взаимодействовать с биологическими мембранами, что влияет на их целостность и функцию. Взаимодействие между αS и КЛ может быть ключевым событием, посредством которого цитозольный αS физически ассоциируется с митохондриальными мембранами, изменяя их целостность, морфологию и функцию.

Как показали работы на животных моделях, митохондрии, обработанные префибриллярными αS-олигомерами, демонстрируют изменения в их морфологии и функции, такие как набухание митохондрий, потеря потенциала митохондриальной мембраны, высвобождение cyt c, увеличение продукции АФК и повышение уровня Ca2+. Это в итоге приводит к дефектам митохондриальной биоэнергетики и снижению жизнеспособности клеток. В нейронах, сверхэкспрессирующих N-концевой домен αS, наблюдалось снижение количества КЛ [55].

Кроме того, связь αS-олигомеров с КЛ может дестабилизировать респираторные суперкомплексы с последующим нарушением переноса электронов, потерей выработки энергии за счет OXPHOS и перепроизводством АФК [56, 57]. Таким образом, будет установлен порочный цикл прямой связи с повышением выработки АФК, снижением активности дыхательной цепи и потерей выработки энергии. Кроме этого, αS-олигомеры, связанные с КЛ, образуют большой комплекс с cyt c, действуя в качестве субстратов для пероксидазной активности этого гемопротеина, способствуя проницаемости митохондриальной мембраны, и увеличению окислительного стресса в дофаминергических нейронах [58].

Нарушение активности митохондриального комплекса I связано с нейротоксичностью и апоптозом у мышей, получавших 1-метил-4-фенил-1,2,4,6-тетрагидропиридин (MPTP), в экспериментальной животной модели БП [59]. При старении мозга окислительный стресс и окисление КЛ влияют на активность митохондриального комплекса I, что позволяет предположить, что оба эти фактора могут быть вовлечены в патогенез БП [60].

КЛ также необходим для митофагии, нарушение которой предположительно также участвует в патогенезе БП. Это подтверждается тем, что у пациентов с БП находят мутации в генах Parkin и PINK1, двух важных регуляторов митофагии. Мутации PINK1 приводят к снижению уровня КЛ в митохондриях, связанному с окислительным стрессом и нарушением функции митохондрий [61, 62].

Совсем недавно было высказано предположение об участии фермента ALCAT1, катализирующего ремоделирование КЛ, в митохондриальной дисфункции, связанной с БП. В мышиной модели БП введение MPTP приводило к окислительному стрессу и дисфункции митохондрий в среднем мозге. Ингибирование активности ALCAT1 предотвращали индуцированную MPTP нейротоксичность, дисфункцию митохондрий, апоптоз и двигательные дефекты, типичные для БП. Кроме того, фармакологическое ингибирование активности ALCAT1 улучшило митофагию [5].

Эти результаты, по мнению учёных, указывают на возможное участие фермента ALCAT1 в формировании БП и идентифицируют этот фермент как потенциальную лекарственную мишень для лечения данной патологии.
Кардиолипин и иммунитет
В дополнение к своей роли в динамике митохондрий, митофаге и апоптозе, КЛ также участвует в регуляции функций иммунных клеток в периферических тканях и ЦНС. Хотя КЛ в основном содержится в митохондриях, он также может перераспределяться на плазматическую мембрану клетки и высвобождаться внеклеточно.

Исследования показали, что КЛ, а также кардиолипин-содержащие митохондрии могут перемещаться или высвобождаться во время клеточных процессов, таких как апоптические события, некроз и острая травма, а также при болезненных состояниях [63, 64]. Например, было продемонстрировано, что у мышей, пораженных бактериальной пневмонией, уровни внеклеточного КЛ значительно повышаются в легких, что приводит к снижению продукции иммунных клеток IL-10, цитокина, участвующего в подавлении чрезмерных воспалительных реакций [65, 66].
Кроме того, было показано, что экстернализованный КЛ активирует фагоцитарную активность окружающих иммунных клеток.

Исследования продемонстрировали, что внеклеточные митохондрии с КЛ, присутствующим на их поверхности, могут увеличивать фагоцитарную активность периферических макрофагов до четырех раз [63]. Полученные данные показывают, что после высвобождения из клеток КЛ может действовать как DAMP, регулируя высвобождение цитокинов и фагоцитарную активность окружающих иммунных клеток, в том числе микроглии в ЦНС [67].

КЛ, предположительно из-за своего структурного сходства с бактериальным КЛ, может действовать как антиген, вызывая появление антител к нему, антикардиолипиновых антител (аКЛ).

Механизм того, как КЛ становится антигеном, ещё недостаточно ясен. Одним из возможных факторов этого процесса могут выступать чрезмерные процессы апоптоза, во время которых КЛ перемещается из внутренней мембраны на наружную и может быть распознан как антиген иммунной системой [68].

Наличие аКЛ связано с формированием антифосфолипидного синдрома и с повышенным риском тромбозов и других сердечно-сосудистых осложнений.
Антикардиолипиновые антитела как биомаркеры сердечно-сосудистых осложнений
Уже в одном из первых исследований, проведённом в середине 80-х годов прошлого века, была показана взаимосвязь повышенных уровней аКЛ с последующими неблагоприятными событиями у людей среднего возраста (до 45 лет), перенёсших инфаркт миокарда. Как пишут авторы работы: «антитела к кардиолипину распространены у молодых пациентов после инфаркта и должны интерпретироваться как маркеры высокого риска повторных сердечно-сосудистых событий» [69].

В следующем исследовании было показано, что аКЛ может рассматриваться как независимый прогностический маркер как для смертности, так и для клинического исхода после острого инсульта. Повышенные уровни аКЛ повышали риск смертности и инвалидности после инсульта. И напротив, те из пациентов, перенёсших инсульт, у которых высокие уровни аКЛ постепенно снижались в течение 6 месяцев, лучше восстанавливались и избегали инвалидности [70].

В ещё одном исследовании была показана взаимосвязь инфаркта головного мозга, кровоизлияния в мозг и последующих инсультов с повышенным уровнем аКЛ. Как утверждают авторы: «аКЛ является независимым фактором риска при ишемическом церебральном инсульте и кровоизлиянии в мозг и может представлять ценность для прогнозирования инсульта» [71].

Окисленный КЛ также может выступать в качестве антигена, вызывая иммунную реакцию организма и появление антител к окисленному КЛ. Как показали исследования, в отличие от антител к КЛ, антитела к окисленному КЛ имеют обратную, отрицательную связь с сердечно-сосудистыми патологиями и смертностью. Так, повышенные уровни антител к окисленному КЛ и ещё одному фосфолипиду, фосфатидилсерину, были связаны с уменьшением риска развития атеросклероза.

В ещё одном исследовании с периодом наблюдения 5–7 лет было показано, что низкие уровни антител IgM к окисленному КЛ (88.97 Ед/мл) увеличивают, а высокие уровни (96,90 Ед/мл) — снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых людей (средний возраст 60 лет). Антитела IgM к OxCL определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) [72, 73].
аКЛ и деменция
Кроме сердечно-сосудистых патологий, аКЛ могут быть связаны с развитием деменции.
Деменция — это...
клинический синдром, который включает в себя ряд неврологических симптомов, связанных с проблемами памяти, речи, решения задач и мышления, что приводит к ухудшению личной и социальной жизни.

Эта патология наиболее часто встречается у пожилых людей, и пожилой возраст является самым сильным фактором риска. Распространенность деменции среди пожилого населения составляет 7,1% (> 65 лет), а число людей, страдающих деменцией во всем мире, оценивается в 47 миллионов, и к 2050 году, согласно прогнозам, оно увеличится до 131 миллиона [74]. Во всем мире общее число новых случаев деменции каждый год составляет приблизительно 7,7 миллиона.

Среди нескольких типов деменции чаще всего встречается болезнь Альцгеймера (AD) и сосудистая деменция (VD). На AD приходится 60%, тогда как на VD приходится почти 30% распространенности деменции. При AD нейродегенерация происходит из-за ненормального внеклеточного отложения нерастворимых бляшек, состоящих из пептидов Aβ и интранейрональных агрегатов скрученных волокон, состоящих из белков тау. VD возникает, когда нарушается кровообращение в головном мозге из-за артериальной патологии, приводящей к снижению нейрональной функции и, в конечном итоге, гибели нейронов.
В 2017 году был проведён систематический обзор и метаанализ, включавший девять проспективных исследований случай-контроль с участием 372 пациентов с деменцией и 337 здоровых пациентов группы контроля. Как показали результаты, аКЛ в значительной степени присутствовали у пациентов с сосудистой деменцией по сравнению со здоровыми контрольными пациентами.

Это, по мнению учёных, подчеркивает возможность скрининга aКЛ-позитивных субъектов на ранние симптомы неврологического нарушения и деменции, а также подтверждает важную потенциальную роль антител аКЛ в патогенезе деменции. Исследование позволяет предположить, что аКЛ генерируются вследствие аутоиммунных эффектов деменции, или же играют потенциальную причинную роль в патогенезе деменции [75].
Терапевтические вмешательства, нацеленные на кардиолипин
Как уже было сказано выше, изменения в структуре КЛ лежат в основе дисфункции митохондрий, связанной с несколькими патологическими состояниями, включая синдром Барта, патологии сердца и сосудов, нарушения обмена веществ и нейродегенеративные заболевания. В связи с этим вполне очевидно, что соединения, способные предотвращать негативные изменения митохондриального КЛ, будут полезны для борьбы с дисфункцией митохондрий и связанными с ней патологиями. Был найден ряд веществ, нацеленных на КЛ, некоторые из которых в настоящее время проходят клинические испытания.

Одним из таких многообещающих соединений является эламипретид.

Эламипретид (более ранее название Bendavia, SS-31, MPT-131) представляет собой водорастворимый тетрапептид, который может непосредственно воздействовать на мембраны митохондрий. Этот пептид способен получать доступ к внутренней мембране и избирательно связываться с КЛ посредством электростатических и гидрофобных взаимодействий. Связывание эламипретида с КЛ предотвращает образование комплекса cyt c-КЛ и связанной с ним пероксидазной активности, тем самым снижая АФК-опосредованное перекисное окисление КЛ и одновременно улучшая функцию переноса электронов цитохромом c [76].

Предполагается, что взаимодействие эламипретида с КЛ позволяет сохранить целостность и правильную морфологию митохондриальных крист и стабилизировать суперкомплексы ETC, увеличивая тем самым дыхательную функцию и выработку энергии процессом OXPHOS, одновременно минимизируя выработку АФК [77].

Эламипретид, как предполагается, также участвует в модуляции контроля качества митохондрий и митофагии. Было обнаружено, что этот пептид избирательно стимулирует поглощение митохондрий в аутофагосомы и предотвращает его дефекты, вызванные избытком питательных веществ [78]. Несколько исследований показали, что эламипретид последовательно улучшает митохондриальную, клеточную и органную функции как в моделях заболеваний in vitro, так и in vivo, для которых митохондриальная дисфункция и изменения КЛ играют важную роль [77, 79].

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что эламипретид обеспечивает защиту миокарда от повреждения ишемией/ реперфузией. Фактически, при введении в начале реперфузии этот пептид уменьшал инфаркт миокарда (ИМ) и предотвращал неблагоприятное ремоделирование левого желудочка после ИМ. Кроме того, эламипретид улучшал постинфарктную функцию миокарда, восстанавливал экспрессию генов энергетического метаболизма митохондрий и подавлял фиброз сердца в пограничной зоне инфаркта [80].

Гормон мелатонин также показал протекторные свойства по отношению к КЛ. Мелатонин, главный секреторный продукт шишковидной железы, участвует в регуляции сна и модуляции циркадных ритмов, а также в антиоксидантных процессах. Свойства этой молекулы, поглощающей свободные радикалы, объясняются ее богатым электронами ароматическим индольным кольцом, что делает мелатонин мощным донором электронов, тем самым снижая окислительный стресс.

Мелатонин синтезируется и высоко концентрируется внутри митохондрий, основного источника свободных радикалов, где он проявляет эффективную антиоксидантную активность, сохраняя и улучшая таким образом биоэнергетическую функцию митохондрий. Кроме того, мелатонин участвует в поддержании здоровой митохондриальной сети путем модуляции митохондриальной динамики, биогенеза и митофагии [81].

Как уже упоминалось выше, АФК-индуцированное окисление КЛ влияет на несколько параметров митохондриальной биоэнергетики, включая открытие митохондриальных пор, mPTP, и высвобождение cyt c из митохондрий, двух важных событий, вовлеченных в процесс апоптоза. Исследования in vitro на изолированных митохондриях сердца крыс показали, что мелатонин ингибирует как открытие mPTP, так и выделение cyt c из митохондрий [82]. Эти защитные эффекты мелатонина могут быть объяснены его способностью предотвращать окисление КЛ и, более конкретно, перекисное окисление линолевых жирных ацильных цепей, которые являются основными составляющими молекул КЛ в сердце. Это также подтверждается открытием того факта, что мелатонин проявляет сильные свойства по удалению липидных пероксильных радикалов (LOO) [83].

В соответствии с этими результатами было показано, что введение мелатонина оказывает сильный защитный эффект против митохондриальной дисфункции на крысиной модели ишемии/реперфузии, снижая продукцию АФК, предотвращая изменения как функции дыхательных комплексов ETC, так и профиля КЛ, и ингибируя открытие mPTP и высвобождение cyt c [82].

Эти результаты были затем проверены в клинических условиях. Было показано, что введение мелатонина пациентам с инфарктом миокарда приводило к значительному уменьшению размера инфаркта [84]. Таким образом, по мнению исследователей, лечение мелатонином может представлять довольно эффективную терапевтическую стратегию для борьбы с заболеваниями, при которых окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и нарушения структуры КЛ играют причинную роль, включая болезни сердца и нейродегенеративные патологии [85].
Список литературы
  1. Ren M, Phoon CK, Schlame M. Metabolism and function of mitochondrial cardiolipin. Progress in lipid research. 2014;55:1–16.
  2. Steven M. Claypool and Carla M. Koehle. The Complexity of Cardiolipin in Health and Disease Trends Biochem Sci. 2012 Jan; 37(1): 32–41.
  3. Lin Y, Bogdanov M, Tong S, Guan Z, Zheng L. Substrate Selectivity of Lysophospholipid Transporter LplT Involved in Membrane Phospholipid Remodeling in Escherichia coli. The Journal of biological chemistry. 2016;291:2136–2149.
  4. Li J, et al. Cardiolipin remodeling by ALCAT1 links oxidative stress and mitochondrial dysfunction to obesity. Cell Metab. 2010;12:154–165.
  5. Song C et al. Cardiolipin remodeling by ALCAT1 links mitochondrial dysfunction to Parkinson's diseases. Aging Cell. 2019 Jun;18(3):e12941.
  6. Paradies, G.; Paradies, V.; De Benedictis, V.; Ruggiero, F.M.; Petrosillo, G. Functional role of cardiolipin in mitochondrial bioenergetics. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Bioenerg. 2014, 1837, 408–417.
  7. Klingenberg, M. Cardiolipin and mitochondrial carriers. Biochim. Biophys. Acta. 2009, 1788, 2048–2058.
  8. Musatov, A.; Robinson, N.C. Bound Cardiolipin Is Essential for Cytochrome c Oxidase Proton Translocation. Biochemistry 2014, 105, 159–164.
  9. Musatov, A.; Sedlák, E. Role of cardiolipin in stability of integral membrane proteins. Biochimie 2017, 142, 102–111.
  10. Acehan D, et al. Cardiolipin affects the supramolecular organization of ATP synthase in mitochondria. Biophys J. 2011;100:2184–2192.
  11. Lange, C.; Nett, J.H.; Trumpower, B.L.; Hunte, C. Specific roles of protein–phospholipid interactions in the yeast cytochrome bc1 complex structure. EMBO J. 2001, 20, 6591–6600.
  12. Claypool, S.M. Cardiolipin, a critical determinant of mitochondrial carrier protein assembly and function. Biochim. et Biophys. Acta (BBA) - Biomembr. 2009, 1788, 2059–2068.
  13. Boveris A, Chance B. The mitochondrial generation of hydrogen peroxide. General properties and effect of hyperbaric oxygen. Biochem J. 1973;134:707–716.
  14. Nohl H, Stolze K. Ubisemiquinones of the mitochondrial respiratory chain do not interact with molecular oxygen. Free Radic Res Commun. 1992;16:409–419.
  15. Weltman MD, Farrell GC, Hall P, Ingelman-Sundberg M, Liddle C. Hepatic cytochrome P450 2E1 is increased in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 1998;27:128–133.
  16. Schattenberg JM, Wang Y, Singh R, Rigoli RM, Czaja MJ. Hepatocyte CYP2E1 overexpression and steatohepatitis lead to impaired hepatic insulin signaling. J Biol Chem. 2005;280:9887–9894.
  17. Kono H, Rusyn I, Yin M, Gäbele E, Yamashina S, Dikalova A, Kadiiska MB, Connor HD, Mason RP, Segal BH, et al. NADPH oxidase-derived free radicals are key oxidants in alcohol-induced liver disease. J Clin Invest. 2000;106:867–872.
  18. Musatov A, Carroll CA, Liu YC, Henderson GI, Weintraub ST, Robinson NC. Identification of bovine heart cytochrome c oxidase subunits modified by the lipid peroxidation product 4-hydroxy-2-nonenal. Biochemistry. 2002;41:8212–8220.
  19. Negre-Salvayre A, Auge N, Ayala V, Basaga H, Boada J, Brenke R, Chapple S, Cohen G, Feher J, Grune T, et al. Pathological aspects of lipid peroxidation. Free Radic Res. 2010;44:1125–1171.
  20. Paradies G, Petrosillo G, Paradies V, Ruggiero FM. Role of cardiolipin peroxidation and Ca2+ in mitochondrial dysfunction and disease. Cell Calcium. 2009;45:643–650.
  21. Paradies, G.; Petrosillo, G.; Pistolese, M.; Ruggiero, F.M. Reactive oxygen species affect mitochondrial electron transport complex I activity through oxidative cardiolipin damage. Gene 2002, 286, 135–141.
  22. 22. Xiao, M.; Zhong, H.; Xia, L.; Tao, Y.; Yin, H. Pathophysiology of mitochondrial lipid oxidation: Role of 4-hydroxynonenal (4-HNE) and other bioactive lipids in mitochondria. Free Radic. Biol. Med. 2017, 111, 316–327.
  23. Uchida, K. 4-Hydroxy-2-nonenal: a product and mediator of oxidative stress. Prog. Lipid Res. 2003, 42, 318–343.
  24. Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox biology. 2015;4:180–183.
  25. Randow F, Youle RJ. Self and nonself: how autophagy targets mitochondria and bacteria. Cell host & microbe. 2014;15:403–411.
  26. Mileykovskaya E, Dowhan W. Cardiolipin-dependent formation of mitochondrial respiratory supercomplexes. Chemistry and physics of lipids. 2014;179:42–48.
  27. Kagan VE, Jiang J, Huang Z, Tyurina YY, Desbourdes C, Cottet-Rousselle C, Dar HH, Verma M, Tyurin VA, Kapralov AA, Cheikhi A, Mao G, Stolz D, St Croix CM, Watkins S, Shen Z, Li Y, Greenberg ML, Tokarska-Schlattner M, Boissan M, Lacombe ML, Epand RM, Chu CT, Mallampalli RK, Bayir H, Schlattner U. NDPK-D (NM23-H4)-mediated externalization of cardiolipin enables elimination of depolarized mitochondria by mitophagy. Cell death and differentiation. 2016;23:1140–1151.
  28. Xiao-Xiao Li, Bun Tsoi, Yi-Fang Li, Hiroshi Kurihara, and Rong-Rong Cardiolipin and Its Different Properties in Mitophagy and Apoptosis He J Histochem Cytochem. 2015 May; 63(5): 301–311.
  29. Kim T. H., Zhao Y., Ding W. X., et al. Bid-cardiolipin interaction at mitochondrial contact site contributes to mitochondrial cristae reorganization and cytochrome C release. Molecular Biology of the Cell. 2004;15(7):3061–3072.
  30. Carden D. L., Granger D. N. Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury. The Journal of Pathology. 2000;190(3):255–266.
  31. Kazbanov I. V., Clayton R. H., Nash M. P., et al. Effect of global cardiac ischemia on human ventricular fibrillation: insights from a multi-scale mechanistic model of the human heart. PLoS Computational Biology. 2014;10(11).
  32. Kalogeris T., Bao Y., Korthuis R. J. Mitochondrial reactive oxygen species: a double edged sword in ischemia/reperfusion vs preconditioning. Redox Biology. 2014;2(1):702–714.
  33. Paradies G., Petrosillo G., Pistolese M., Di Venosa N., Serena D., Ruggiero F. M. Lipid peroxidation and alterations to oxidative metabolism in mitochondria isolated from rat heart subjected to ischemia and reperfusion. Free Radical Biology and Medicine. 1999;27(1-2):42–50.
  34. 79. Lesnefsky E. J., Slabe T. J., Stoll M. S. K., Minkler P. E., Hoppel C. L. Myocardial ischemia selectively depletes cardiolipin in rabbit heart subsarcolemmal mitochondria. The American Journal of Physiology—Heart and Circulatory Physiology. 2001;280(6):H2770–H2778.
  35. Kagan V. E., Tyurin V. A., Jiang J., et al. Cytochrome c acts as a cardiolipin oxygenase required for release of proapoptotic factors.Nature Chemical Biology. 2005;1(4):223–232.
  36. Vladimirov Y. A., Proskurnina E. V., Izmailov D. Y., et al. Cardiolipin activates cytochrome c peroxidase activity since it facilitates H2O2 access to heme. Biochemistry. 2006;71(9):998–1005.
  37. Halestrap, A.P.; Richardson, A.P. The mitochondrial permeability transition: A current perspective on its identity and role in ischaemia/reperfusion injury. J. Mol. Cell. Cardiol. 2015, 78, 129–141.
  38. Petrosillo, G.; Casanova, G.; Matera, M.; Ruggiero, F.M.; Paradies, G. Interaction of peroxidized cardiolipin with rat-heart mitochondrial membranes: induction of permeability transition and cytochrome c release. FEBS Lett. 2006, 580, 6311–6316.
  39. McMurray J. J. V., Pfeffer M. A. Heart failure. The Lancet. 2005;365(9474):1877–1889.
  40. 111. Saini-Chohan H. K., Holmes M. G., Chicco A. J., et al. Cardiolipin biosynthesis and remodeling enzymes are altered during development of heart failure. Journal of Lipid Research. 2009;50(8):1600–1608.
  41. 112. Sparagna G. C., Chicco A. J., Murphy R. C., et al. Loss of cardiac tetralinoleoyl cardiolipin in human and experimental heart failure. Journal of Lipid Research. 2007;48(7):1559–1570.
  42. 113. Chatfield K. C., Sparagna G. C., Sucharov C. C., et al. Dysregulation of cardiolipin biosynthesis in pediatric heart failure. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2014;74:251–259.
  43. 114. Le C. H., Mulligan C. M., Routh M. A., et al. Delta-6-desaturase links polyunsaturated fatty acid metabolism with phospholipid remodeling and disease progression in heart failure. Circulation: Heart Failure. 2014;7(1):172–183. doi: 10.1161/circheartfailure.113.000744.
  44. Chouchani E. T., Methner C., Buonincontri G., et al. Complex I deficiency due to selective loss of Ndufs4 in the mouse heart results in severe hypertrophic cardiomyopathy. PLoS ONE. 2014;9(4).
  45. 133. Hagen C. M., Aidt F. H., Hedley P. L., et al. Mitochondrial haplogroups modify the risk of developing hypertrophic cardiomyopathy in a Danish population. PLoS ONE. 2013;8(8).
  46. 134. Liu X., Ye B., Miller S., et al. Ablation of ALCAT1 mitigates hypertrophic cardiomyopathy through effects on oxidative stress and mitophagy. Molecular and Cellular Biology. 2012;32(21):4493–4504.
  47. 135. Lin L., Sharma V. K., Sheu S.-S. Mechanisms of reduced mitochondrial Ca2+ accumulation in failing hamster heart. Pflügers Archi—European Journal of Physiology. 2007;454(3):395–402.
  48. Diaz-Morales, N.; Rovira-Llopis, S.; Escribano-Lopez, I.; Bañuls, C.; Lopez-Domenech, S.; Falcón, R.; De Maranon, A.M.; Sola, E.; Jover, A.; Roldan, I.; et al. Role of Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Skeletal Muscle in Type 2 Diabetic Patients. Curr. Pharm. Des. 2016, 22, 2650–2656.
  49. Han, X.; Yang, J.; Yang, K.; Zhongdan, Z.; Abendschein, D.R.; Gross, R.W. Alterations in Myocardial Cardiolipin Content and Composition Occur at the Very Earliest Stages of Diabetes: A Shotgun Lipidomics Study. Biochemistry 2007, 46, 6417–6428.
  50. Shi, Y. Emerging roles of cardiolipin remodeling in mitochondrial dysfunction associated with diabetes, obesity, and cardiovascular diseases. J. Biomed. Res. 2010, 24, 6–15.
  51. Chang, W.; Hatch, G.M.; Wang, Y.; Yu, F.; Wang, M. The relationship between phospholipids and insulin resistance: From clinical to experimental studies. J. Cell Mol. Med. 2019, 23, 702–710.
  52. Jheng, H.F.; Tsai, P.J.; Guo, S.M.; Kuo, L.H.; Chang, C.S.; Su, I.J.; Chang, C.R.; Tsai, Y.S. Mitochondrial fission contributes to mitochondrial dysfunction and insulin resistance in skeletal muscle. Mol. Cell Biol. 2012, 32, 309–319.
  53. Filippi, B.M.; Abraham, M.A.; Silva, P.N.; Rasti, M.; Lapierre, M.P.; Bauer, P.V.; Rocheleau, J.V.; Lam, T.K. Dynamin-Related Protein 1-Dependent Mitochondrial Fission Changes in the Dorsal Vagal Complex Regulate Insulin Action. Cell Rep. 2017, 18, 2301–2309.
  54. Dexter, D.T.; Jenner, P. Parkinson disease: from pathology to molecular disease mechanisms. Free. Radic. Boil. Med. 2013, 62, 132–144.
  55. Ghio, S.; Kamp, F.; Cauchi, R.; Giese, A.; Vassallo, N. Interaction of α-synuclein with biomembranes in Parkinson's disease —role of cardiolipin. Prog. Lipid Res. 2016, 61, 73–82.
  56. Ellis, C.E.; Murphy, E.J.; Mitchell, D.C.; Golovko, M.Y.; Scaglia, F.; Barceló-Coblijn, G.C.; Nussbaum, R.L. Mitochondrial lipid abnormality and electron transport chain impairment in mice lacking alpha-synuclein. Mol. Cell Biol. 2005, 25, 10190–10201.
  57. Lopez-Fabuel, I.; Martin-Martin, L.; Resch-Beusher, M.; Azkona, G.; Sanchez-Pernaute, R.; Bolaños, J.P. Mitochondrial respiratory chain disorganization in Parkinson's disease-relevant PINK1 and DJ1 mutants. Neurochem. Int. 2017, 109, 101–105.
  58. Bayir, H.; Kapralov, A.A.; Jiang, J.; Huang, Z.; Tyurina, Y.Y.; Tyurin, V.A.; Zhao, Q.; Belikova, N.A.; Vlasova, I.I.; Maeda, A.; et al. Peroxidase mechanism of lipid-dependent cross-linking of synuclein with cytochrome C: protection against apoptosis versus delayed oxidative stress in Parkinson disease. J. Biol. Chem. 2009, 284, 15951–15969.
  59. Perier, C.; Tieu, K.; Guegan, C.; Caspersen, C.; Jackson-Lewis, V.; Carelli, V.; Vila, M. Complex I deficiency primes Bax-dependent neuronal apoptosis through mitochondrial oxidative damage. Proc. Natl. Acad. Sci.2005, 102, 19126–19131.
  60. Petrosillo, G.; Matera, M.; Casanova, G.; Ruggiero, F.; Paradies, G. Mitochondrial dysfunction in rat brain with agingInvolvement of complex I, reactive oxygen species and cardiolipin. Neurochem. Int. 2008, 53, 126–131.
  61. Pickrell, A.M.; Youle, R.J. The Roles of PINK1, Parkin and Mitochondrial Fidelity in Parkinson's Disease. Neuron 2015, 85, 257–273.
  62. Chu, C.T.; Bayir, H.; Kagan, V.E. LC3 binds externalized cardiolipin on injured mitochondria to signal mitophagy in neurons: Implications for Parkinson disease. Autophagy 2014, 10, 376–378.
  63. Balasubramanian K., Maeda A., Lee J. S., et al. Dichotomous roles for externalized cardiolipin in extracellular signaling: promotion of phagocytosis and attenuation of innate immunity. Science Signaling. 2015;8(395, article ra95) doi: 10.1126/scisignal.aaa6179.
  64. Nakajima A., Kurihara H., Yagita H., Okumura K., Nakano H. Mitochondrial extrusion through the cytoplasmic vacuoles during cell death. Journal of Biological Chemistry. 2008;283(35):24128–24135.
  65. Chakraborty K., Raundhal M., Chen B. B., et al. The mito-DAMP cardiolipin blocks IL-10 production causing persistent inflammation during bacterial pneumonia. Nature Communications. 2017;8:p. 13944.
  66. Ouyang W., Rutz S., Crellin N. K., Valdez P. A., Hymowitz S. G. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annual Review of Immunology. 2011;29:71–109.
  67. Gordon S. Phagocytosis: an immunobiologic process. Immunity. 2016;44(3):463–475.
  68. Sorice M, Circella A, Misasi R, Pittoni V, Garofalo T, Cirelli A, Pavan A, Pontieri GM, Valesini G. Cardiolipin on the surface of apoptotic cells as a possible trigger for antiphospholipids antibodies. Clin Exp Immunol. 2000 Nov;122(2):277-84.
  69. Hamsten A, Norberg R, Björkholm M, de Faire U, Holm G. Antibodies to cardiolipin in young survivors of myocardial infarction: an association with recurrent cardiovascular events. Lancet. 1986 Jan 18;1(8473):113-6.
  70. Chakravarty KK, Byron MA, Webley M, Durkin CJ, al-Hillawi AH, Bodley R, Wozniak J. Antibodies to cardiolipin in stroke: association with mortality and functional recovery in patients without systemic lupus erythematosus. Q J Med. 1991 May;79(289):397-405.
  71. J Tongji Med Univ. 1999;19(1):59-62. Study on relationship between anticardiolipin antibody and cerebrovascular diseases. Liu C1, Xia Y, Sun S, Yuan G, Tong E.
  72. Frostegård A. G., Su J., Hua X., Vikström M., De Faire U., Frostegård J. Antibodies against native and oxidized cardiolipin and phosphatidylserine and phosphorylcholine in atherosclerosis development. PLoS ONE. 2014;9(12).
  73. Su J., Hua X., Vikström M., et al. Low levels of IgM antibodies to oxidized cardiolipin increase and high levels decrease risk of cardiovascular disease among 60-year olds: a prospective study. BMC Cardiovascular Disorders. 2013;13, article 1.
  74. Prince M., Comas-Herrera A., Knapp M., Guerchet M., Karagiannidou M. (2016). World Alzheimer Report 2016: Improving Healthcare for People Living with Dementia - Coverage, Quality and Costs now and in the Future.London: Alzheimer's Disease International.
  75. Asiful Islam, et al. Presence of Anticardiolipin Antibodies in Patients with Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Aging Neurosci. 2017; 9: 250.
  76. Szeto, H.H. First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics. Br. J. Pharmacol. 2014, 171, 2029–2050.
  77. Szeto, H.H.; Birk, A.V. Serendipity and the Discovery of Novel Compounds That Restore Mitochondrial Plasticity. Clin. Pharmacol. Ther. 2014, 96, 672–683.
  78. Petcherski, A.; Trudeau, K.M.; Wolf, D.M.; Segawa, M.; Lee, J.; Taddeo, E.P.; Deeney, J.T.; Liesa, M. Elamipretide Promotes Mitophagosome Formation and Prevents Its Reduction Induced by Nutrient Excess in INS1 β-cells. J. Mol. Boil. 2018, 430, 4823–4833.
  79. Pennington, E.R.; Funai, K.; Brown, D.A.; Shaikh, S.R. The role of cardiolipin concentration and acyl chain composition on mitochondrial inner membrane molecular organization and function. Biochim. et Biophys. Acta (BBA) - Mol. Cell Boil. Lipids 2019, 1864, 1039–1052.
  80. Pennington, E.R.; Funai, K.; Brown, D.A.; Shaikh, S.R. The role of cardiolipin concentration and acyl chain composition on mitochondrial inner membrane molecular organization and function. Biochim. et Biophys. Acta (BBA) - Mol. Cell Boil. Lipids 2019, 1864, 1039–1052.
  81. Zhao, D.; Yu, Y.; Shen, Y.; Liu, Q.; Zhao, Z.; Sharma, R.; Reiter, R.J. Melatonin Synthesis and Function: Evolutionary History in Animals and Plants. Front. Endocrinol. 2019, 10.
  82. Petrosillo, G.; Moro, N.; Ruggiero, F.M.; Paradies, G. Melatonin inhibits cardiolipin peroxidation in mitochondria and prevents the mitochondrial permeability transition and cytochrome c release. Free Radic. Biol. Med. 2009, 47, 969–974.
  83. Mekhloufi, J.; Bonnefont-Rousselot, D.; Yous, S.; Lesieur, D.; Couturier, M.; Thérond, P.; Legrand, A.; Jore, D.; Gardès-Albert, M. Antioxidant activity of melatonin and a pinoline derivative on linoleate model system. J. Pineal Res. 2005, 39, 27–33.
  84. Dominguez-Rodriguez, A.; Abreu-Gonzalez, P.; de la Torre-Hernandez, J.M.; Consuegra-Sanchez, L.; Piccolo, R.; Gonzalez-Gonzalez, J.; Garcia-Camarero, T.; Del Mar Garcia-Saiz, M.; Aldea-Perona, A.; Reiter, R.J. Usefulness of Early Treatment With Melatonin to Reduce Infarct Size in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Receiving Percutaneous Coronary Intervention (From the Melatonin Adjunct in the Acute Myocardial Infarction Treated With Angioplasty Trial). Am. J. Cardiol. 2017, 120, 522–526.
  85. Wongprayoon, P.; Govitrapong, P. Melatonin as a mitochondrial protector in neurodegenerative diseases. Cell. Mol. Life Sci. 2017, 74, 3999–4014.
comments powered by HyperComments