Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
анализ биотеха

Вспомнить всё:
новые средства от болезни Альцгеймера в лабораториях и на бирже

Ольга Сугой, Валериан Шадрин, Юлия Машнич, Дора Батаева
17 августа 2021
На сегодняшний день в мире живет порядка 30 млн. человек с подтвержденной болезнью Альцгеймера (БА). Большинство из них — пожилые, старше 65 лет. Но в одном случае из десяти болезнь поражает и более молодых: описаны случаи заболевания 40- и даже в 30-летних.

По версии ВОЗ болезнь Альцгеймера находится на седьмом месте по распространенности причиной смерти. По статистике женщины заболевают чаще (65% от общего числа заболевших).

Начинается всё с небольших проблем с памятью, перепадами настроения, иногда всё сопровождается пренебрежением бытовыми нормами, а заканчивается — полной утратой способности мыслить и, в конечном итоге, деградацией личности и смертью. У разных людей болезнь прогрессирует по-разному, но в среднем от постановки диагноза до ухода из жизни проходит семь лет.

При таких вводных научный и инвестиционный интерес общественности, а также личный интерес пациентов и членов их семей к новым лекарствам от БА чрезвычайно высок. В настоящий момент клинические испытания проходят несколько перспективных кандидатов, среди которых вакцины, моноклональные антитела и даже носимые устройства.
Четверть века в поисках молекулярной кнопки

Патогенез БА давно стал предметом самых активных исследований, однако достоверных научных данных о причинах и механизме возникновения этого тяжелого недуга нет до сих пор.

Существует несколько гипотез, пытающихся объяснить механизм развития болезни Альцгеймера, при этом они не являются взаимоисключающими. Для некоторых из них имеются экспериментальные подтверждения: у пациентов с БА действительно наблюдается ряд проявлений, предсказанные данными гипотезами. И на сегодняшний день на основе этих данных у фармкомпаний «на прицеле» есть целый набор разных молекулярных мишеней.

Одна или несколько из данных мишеней, возможно, станет той самой «молекулярной кнопкой» для будущих лекарственных препаратов, с помощью которой удастся замедлить или даже полностью остановить развитие заболевания. Но, как известно, «после не значит вследствие», и набор гипотез пока, повторимся, не отвечает на вопрос об исходных причинах развития заболевания.

Невероятно, но сегодня на рынке практически нет никаких других одобренных FDA средств, кроме тех, что были разработаны еще в начале 90-х на основе «холинергического» механизма, связанного с метаболизмом ацетилхолина.

Молекула ацетилхолина — один из важнейших передатчиков нервного импульса с одного нейрона на другой. Механизм её действия хорошо изучен на клеточном и физиологическом уровнях. Ученым сразу пришло в голову, что БА может быть каким-то образом связана с недостатком в нервной системе ацетилхолина. И действительно, первоначальные научные исследования подтвердили, что у пациентов с БА повреждены холинергические нейроны. Данное наблюдение заставило исследователей с энтузиазмом взяться за проработку этой концепции.

Действие ацетилхолина очень многопланово: вещество играет важную роль в процессах запоминания, нервного возбуждения, мышечной активности. Все эти замечательные физиологические эффекты случаются в тот момент, когда молекула ацетилхолина, высвободившись из нервного окончания, связывается с рецептором на соседней нервной клетке.

В то же время в межклеточном пространстве (синаптической щели) присутствует фермент ацетилхолинэстераза, который ускоряет процесс распада ацетилхолина. С помощью этого фермента нервная система регулирует баланс ацетилхолина, не позволяя нервной системе чрезмерно активироваться.

Самый первый препарат (Cognex) появился в 1993 году. Его терапевтическое действие было основано на блокировании активности фермента ацетилхолинэстеразы. Поначалу Cognex очень широко применялся, но сейчас его популярность сходит на нет, а в США он и вовсе запрещен к использованию из-за серьезных побочных эффектов.

Затем пришла очередь лекарственных веществ, воздействующих на активность ацетилхолиновых рецепторов. В результате на свет появились препараты комбинированного действия на холинергическую систему. Полный список одобренных препаратов представлен в Таблице 1.
Таблица. 1 Препараты, связанные с метаболизмом ацетилхолина, одобренные к применению FDA.
Состояние пациентов кратковременно улучшалось, однако полностью предотвратить прогрессирование недуга терапевтическими методами никак не удавалось. В итоге, холинергическая терапия оказалась паллиативной.

Двадцать лет бесплодного ожидания новых прорывных препаратов от БА привело к тому, что эта отрасль фармацевтики стала не просто рисковым бизнесом, а очень азартным мероприятием, практически инвестиционным казино. Если уж повезет, то по-крупному, а если нет — то в любом случае всегда можно получить свою минуту славы и заодно немного заработать. Поэтому не удивительно, что 2021 году разразилась целая серия неожиданных кейсов, казусов и скандалов.
Новые разработки: череда неожиданностей после затишья

Итак, после холинергических препаратов, одобренных к применению четверть века назад, разработки новых препаратов от болезни Альцгеймера продолжались довольно интенсивно, появлялись новые кандидатные молекулы, но ни одна из них не показала достаточной эффективности и не дошла до стадии подачи заявки в FDA. Но в начале июня 2021 года во всех мировых СМИ прошла долгожданная новость: на рынке скоро появится новый препарат, уже получивший одобрение FDA. Новое лекарство Адуканумаб, человеческие моноклональные антитела против амилоидного белка, разработанное компанией Biogen, должно было поступить в продажу под коммерческим названием Aduhelm.

Настораживало, что в марте 2019 года представители Biogen сообщили, что Адуканумаб не достиг своих основных конечных показателей в КИ 3 фазы: снижение когнитивных функций не замедлялось, несмотря на то, что антитела эффективно уменьшали количество амилоидных бляшек у пациентов. После этого заявления акции компании ожидаемо сильно упали.

Однако уже в октябре 2019 года компания объявила: выводы промежуточного анализа неверны, испытания будут продолжены. В выпущенном релизе говорилось, что на основании анализа бОльшего объема данных препарат фактически достиг необходимых показателей эффективности.

Более того, инвесторов воодушевила новость о подготовке к ускоренной регистрации в FDA. И несмотря на отсутствие убедительных данных по улучшению когнитивных функций в июне 2021 года FDA одобрило применение Aduhelm с последующим дополнительным исследованием эффективности. Итак, первое за двадцать лет новое не симптоматическое лекарство от БА наконец появилось. FDA запустил ускоренную процедуру регистрации, чтобы сократить время выхода препарата на рынок. На казавшееся грандиозным научное достижение отреагировал финансовый рынок — акции компании моментально взлетели.

Но не прошло и месяца, как разразился скандал. У компании Biogen и чиновников FDA были зафиксированы личные связи, предваряющие одобрение регистрации. Сам по себе факт настораживающий и требующий специального расследования, но дело усугубилось еще и тем, что Адуканумаб не был единодушно одобрен внешними независимыми экспертами, привлекаемыми FDA. На заседании экспертной панели десять из одиннадцати специалистов были против одобрения препарата, ссылаясь на недостоверные клинические данные. И когда Адуканумаб был все-таки одобрен FDA, трое из них демонстративно вышли из состава комиссии в знак протеста.

Когда стало известно о том, что FDA инициирует расследование всех обстоятельств одобрения Адуканумаба, акции компании упали, но продолжают держаться на относительно высоком уровне. Стоит добавить, что годовой курс лечения Адуканумабом стоит 56 тыс. долларов, причем лечение требуется пожизненное.
Регистрация слабого препарата Адуканумаба взбудоражила инвестиционный интерес к другим компаниям с разработками от болезни Альцгеймера, акции поползли вверх. Тема актуализировалась, и череда волнующих событий в отрасли продолжилась.

В конце июля 2021 года в СМИ появились сообщения об успешных клинических испытаниях нового препарата PTI-125 (Симуфилам) американской компании Cassava Sciences.

Разрабатываемое лекарство представляет собой совершенно новый класс препаратов. PTI-125 — запатентованное низкомолекулярное пероральное терапевтическое средство, восстанавливающее нормальную форму и функцию измененного каркасного белка филамина А (FLNA) в нейронах головного мозга. В клинических испытаниях, профинансированных NIH (Национальным институтом здоровья), в которых принимало участие 50 пациентов с легкой и средней степенью деменции, у принимавших Симуфилам за 9 месяцев когнитивные функции улучшились в среднем на 3 пункта. Это очень достойный результат, так как при обычном течении заболевания за этот жепериод когнитивные способности падают аж на 4 пункта.

Такая важная новость опять привлекла внимание широкой публики и инвесторов. Акции компании Cassava 30 июля подскочили на 70% и продолжают расти. Аналогичный рост наблюдался и в феврале, когда компания анонсировала проведение клинических испытаний 2 фазы.

Но собственно рост начался уже в мае, когда новый препарат показал отличные результаты на биомаркерах болезни Альцгеймера, амилоидных и тау-белках, чего нельзя было сказать о когнитивных функциях пациентов. На волне этой новости компании удавалось сохранять динамику роста акций вплоть до августа. При этом информация об успехах маленькой компании с десятком сотрудников и высокой волатильностью акций кажется многим аналитикам подозрительной.
События продолжали стремительно развиваться. Конец июля 2021 года ознаменовался драматическим падением (почти на 60%) стоимости до этого динамично растущих акций еще одной компании, занимающейся разработкой нового препарата от БА. Речь об Annovis Bio и препарате Фенсерин, снижающий количество амилоидных бляшек в нейрональных клетках. На тот момент он проходил клинические испытания 2 фазы. Что же произошло? Представители компании, выступая на международной конференции по болезни Альцгеймера, попытались убедить специалистов в том, что новый препарат Фенсерин превосходит по эффективности Адуканумаб.

Однако результаты клинических испытаний свидетельствовали об обратном. По сравнению с группой плацебо, группа с Фенсерином не показала статистически значимого результата в когнитивных функциях и других симптомах БА. В результате компания добилась эффекта, противоположного ожидаемому: акции компании резко упали в цене. Более того, это событие спровоцировало цепную реакцию падения акций других компаний, разрабатывающих препараты от болезни Альцгеймера: акции Anavex Life Sciences упали на 14.3 %, а Cassava — на 20,3%.
Еще один казус, и тоже совсем недавно, случился с компанией Athira Pharma. В ее портфеле ATH-1017 — малая молекула, активирующая передачу сигналов через рецепторную систему фактора роста гепатоцитов (HGF)/MET. Экспрессия рецепторов HGF увеличивает синаптическую пластичность гиппокампа, улучшает память. В настоящий момент идут КИ 2 фазы. Однако в июне 2021 года компания отправила своего генерального директора Лин Кавас во временный отпуск из-за вопросов к её диссертации, которая заложила основу для работы над ATH-1017. Вашингтонский университет проводит расследование, так как в диссертации были обнаружены неточности в данных.
Эти события лета 2021 года подтверждают давно известный факт, что инвестирование в фармацевтические компании — занятие с непредсказуемым результатом.

Дело в том, что разработка лекарств и вакцин — довольно длительный, крайне затратный и порой драматичный процесс. Кроме того, никогда не знаешь, получит ли препарат одобрение регулятора и не будет ли возможных осложнений в будущем. Для инвесторов в биотехнологической сфере важно осознавать, что ни одна из компаний-разработчиков не будет раньше времени раскрывать неудовлетворительные результаты испытаний — напротив, они попытаются затянуть процесс.

С другой стороны, проволочки в проведении испытаний и получении результата не означают, что испытываемый препарат непременно провалится. Важным маркером перспективной компании и препарата является наличие гранта от крупных организаций вроде NIH или NIA, так как они проводят предварительный независимый научный анализ.

Ожидания, возлагаемые пациентами и их близкими на новые препараты, подогревают рынок. Каждая новость об очередном прорыве дает возможность портфельным инвесторам быстро заработать на колебаниях стоимости акций. И в конечном итоге, компания, умело генерирующая обнадеживающие новости об успехах нового препарата в клинических испытаниях, неминуемо начинает работать в связке с инвесторами.

Тем не менее, в каждом классе лекарственных препаратов, проходящих испытания, есть перспективные. Ниже мы систематизируем существующие гипотезы и составим перечень наиболее перспективных кандидатов: при успешном прохождении клинических испытаний они легко могут стать настоящими лекарственными блокбастерами. Бонусом будет список компаний, за акциями которых стоит пристально следить.
Есть ли перспективы у амилоидной гипотезы?

Пациенты и врачи всего мира давно возлагают большие надежды на новый класс препаратов. Эти лекарственные средства разработаны на основе биохимического механизма, связанного с возникновением так называемых амилоидных бляшек. Это белковые отложения на поверхности нервных клеток, которые накапливаются в сером веществе головного мозга. Состоят они из белка бета амилоида (Aβ). Определенно доказано, что их наличие является характерным и даже главным патоморфологическим признаком болезни Альцгеймера.

Амилоиды — это целое семейство фибриллярных, то есть нитевидных, белков. Эти прочные, химически инертные нити легко скручиваются, приобретая самые разные причудливые формы. В результате начинают формироваться белковые сгустки, которые произвольным образом разрастаются, наподобие снежного кома. Считается, что многообразие пространственных форм амилоидных фибрилл и, соответственно, белковых сгустков, служит причиной различных патологических явлений, которые и проявляются симптомами заболеваний, преимущественно нейродегенеративных.

Если говорить конкретно о развитии БА, основным патологическим амилоидом, запускающим образование и разрастание «бляшек», считается молекула Aβ42. Это одна из разновидностей амилоидного белка (его изоформа), состоящая из 42 аминокислотных фрагментов. Считается, что в составе бляшки присутствует преимущественно эта изоформа, хотя и другие тоже встречаются, но в гораздо меньших количествах. При избыточном накоплении в тканях мозга Aβ42 формирует агрегаты и запускает сложный каскад реакций, в конечном итоге приводящий к гибели нейронов.

Молекулярным предшественником Aβ42 белка является белок APP (amyloid precursor protein). Достоверно известно, что мутации в некоторых регионах гена APP приводят к появлению наследственной предрасположенности к БА.

И еще один интересный факт. Транспортный белок APOE4 (аполипоротеин 4) «перевозит» молекулы липидов (жироподобных веществ) и холестерина между клетками и тканями организма. Если функциональная активность белка APOE4 снижается, и он уже не так активно перераспределяет молекулы липидов в клетках, в клетках начинает накапливаться холестерин. Установлено, что в присутствии холестерина бета-амилоидные белки агрегируют с гораздо большей скоростью, что приводит к более активному образованию бляшек. Но самое важное, что одна из форм гена APOE4 является фактором развития БА. Все эти сведения вкупе говорят о том, что амилоидная гипотеза возникновения БА выглядит по меньшей мере правдоподобной.

Теперь проследим за ходом мысли разработчиков лекарственных препаратов. Науке давно и хорошо известно: при попадании в организм чужеродных белков клетки иммунной системы отвечают выработкой целого набора белковых молекул. Это антитела, которые с высоким сродством и специфичностью связываются с молекулой «чужака», нейтрализуя его и тем самым обеспечивая иммунную защиту. Раз белковые молекулы (бета-амилоиды) признаны в научном сообществе одной из причин БА, логично было предположить, что к ним можно подобрать нейтрализующие белки-антитела, которые будут связываться с бета-амилоидами, не давая им свернуться в роковой клубок.

Чтобы двигаться дальше, придется пояснить суть основных подходов в иммунотерапии. Итак, при иммунотерапии используют два вида иммунизации: активную и пассивную. При активной иммунизации нейтрализующие антитела вырабатываются в организме в ответ на введение вакцины. При пассивном — антитела образуются не в организме, а вводятся извне.

Чтобы иммунная система активно среагировала на препарат, нужно, чтобы в вакцине содержались чужеродные белковые вещества — антигены. Но антитела нужно еще специфическим образом настроить против конкретного вида белков, в данном случае — против амилоидов. Для этого стимулирующая вакцина должна состоять из чего-то очень похожего на амилоиды. При терапии БА используют вакцины, содержащие синтетические фрагменты молекулы амилоидного белка, которые и вызывают генерацию в организме специфических антител. Принцип действия такой системы врожденного иммунитета основан на узнавании антителами специфичных молекулярных структур. Таким образом, антитела сами начинают активно бороться с развитием БА, нейтрализуя собственные амилоидные белки.

Препараты для активной иммунизации пока не вышли на рынок, но некоторые уже показали свою эффективность в ходе клинических испытаний. Все они оказались безопасными для пациентов, в результате их введения образовывались специфические антитела к бета-амилоидам, но самое главное — у испытуемых наблюдалось некоторое улучшение когнитивных функций, что вселяет определенные надежды. Основные кандидатные вакцины приведены в Таблице 2.
Таблица 2. Препараты для активной иммунизации против образования амилоидных бляшек.
Самыми перспективными препаратами этой серии можно считать:
ACI-24 (компания AC Immune: ACIU)

Для целевой доставки антигена в клетки используют липосомы. Фрагмент белка-антигена химическим способом «пришивается» к специальной объемной молекуле-адъюванту для усиления иммунного ответа. Завершение клинических испытаний препарата планируется к 2024 году.
ABvac40 (частная компания Araclon Biotech (Grifols))

Для усиления иммунного ответа пептидная последовательность конъюгированна с белком-носителем. В настоящий момент проводятся клинические испытания 2 фазы, которые планируется закончить в декабре 2022 года.
Теперь несколько слов о пассивной иммунизации, когда в организм поступают уже готовые антитела, нейтрализующие амилоиды. Они связываются с амилоидами Aβ в фибриллярной форме, таким путем предотвращая их агрегацию и образование бляшек. На первый взгляд звучит просто, но антитело — большая и сложная молекула, которую невозможно синтезировать в химической лаборатории. Соответственно, ее можно произвести только биотехнологическим способом, то есть с использованием живых организмов. Производство таких антител — дорогостоящая и технологически крайне сложная задача. Тем не менее, создание иммунопрепаратов — один из наиболее перспективных и быстрорастущих сегментов фармацевтической отрасли. В мире около 20% от всех разрабатываемых сегодня фармпрепаратов представляют собой моноклональные антитела. Преимущественно они нацелены на таргетную терапию злокачественных опухолей, но и для лечения БА могут оказаться полезными.

В настоящее время проходят клинические испытания препараты иммунной терапии БА на основе человеческих и гуманизированных моноклональных антител, которые распознают различные участки молекул амилоидных белков. Препараты, действительно, статистически значимо снижали количество амилоидных бляшек и показали некоторую эффективность в клинических испытаниях, но надежд на них возлагалось гораздо больше. Основные более-менее успешные препараты этой серии приведены в Таблице 3.
Таблица 3. Препараты для пассивной иммунизации против амилоидных бляшек, наиболее продвинутые в клинических исследованиях.
Помимо иммунопрепаратов разрабатываются лекарственные вещества с другим механизмом действия, но также воздействующие на процесс образования амилоидных бляшек. Прежде всего, это касается внутриклеточных ферментов β- и γ-секретаз, которые играют важную роль в метаболизме различных белков, в том числе и амилоидов. Оба этих фермента рассматриваются в качестве перспективных мишеней при разработке новых препаратов для лечения БА.

Мы уже писали выше о предшественнике амилоидов — белке APP (amyloid precursor protein). Этот белок фактически разрезают на более короткие фрагменты: сначала β-, а затем γ-секретаза. В результате этих ферментативных реакций из APP образуются более короткие амилоиды. Соответственно, один из способов борьбы с появлением избыточного количества амилоидов — выключение (ингибирование) этих ферментов.

В настоящий момент разрабатываются ингибиторы секретаз уже третьего поколения. Есть обнадеживающие результаты, но говорить о гарантированном успехе еще рано.

Находятся в разработке и препараты, в которых используется совершенно иной молекулярный подход: они стабилизируют пространственную конфигурацию белков цитоскелета клеток мозга, что, как считается, снижает скорость образования белковых сгустков. Перечень наиболее продвинутых в клинических исследованиях (не иммунотерапевтических) препаратов, действующих прямо или косвенно на метаболизм амилоидов, приведен в Таблице 4.
Таблица 4. Не иммунотерапевтические препараты, действующие по амилоидному механизму.
Среди неиммунологических амилоидных препаратов стоит отметить:
Simyfilam (компания Сassava Sciences: SAVA)

Оказывает нейропротектоное воздействие. По результатам КИ 2 фазы показано снижение уровня амилоидных маркеров, однако достоверного замедления прогрессирования когнитивных нарушений не выявлено. В настоящий момент проходит набор добровольцев КИ 2 фазы.
Posiphen = ANVS-401 (компания Annovis Bio: ANVS)

Активное вещество — фенсерин, снижает экспрессию предшественника амилоидов — APP, с помощью блокирования трансляции мРНК. По результатам КИ 1 фазы наблюдались незначительные побочные эффекты. Продемонстрировано снижение маркеров воспаления, тау-белка и фрагментов расщепления АРР. В настоящий момент проходит набор добровольцев в КИ 2 фазы.
Alz-801 (компания Alzheon)

Компания ведет сразу две фазы КИ: 2ую фазу планируется завершить к июлю 2023, 3ю фазу — к маю 2024 года.
Тау-белки — маркеры патологического процесса или вероятная молекулярная мишень?

У болезни Альцгеймера есть и другие маркеры, тоже с достоверностью указывающие о развитии патологического процесса. Мы имеем в виду тау-белки, вернее, не сами белки, а нейрофибриллярные клубки (НФК) из тау-белков внутри нейронов.

В обычном состоянии тау-белки представляют собой нити, которые очень легко подвергаются различной химической модификации. Тау-белки играют важную роль в формировании микротрубочек — таких внутриклеточных «рельс», по которым осуществляется транспортировка важных для жизнедеятельности нейрона частиц. Скрученное состояние в природных условиях для них совершенно нехарактерно. Но при аномальном течении событий тау-белки начинают слишком интенсивно фосфорилироваться, и вот тогда возникает гиперфосфорилированная форма тау-белка, которая формирует нейрофибриллярные клубки.

Гиперфосфорилированный тау-белок образует НФК внутри нейронов, что приводит к разрушению микротрубочек и транспортной системы клетки в целом. Как следствие, это приводит к нарушению в сигнальной коммуникации между нервными клетками и в конечном итоге — к их гибели. Считается, что этот процесс запускает развитие БА, но не только: многие другие нейродегенеративные патологии связаны с тау-белковыми аномалиями, в том числе прионные заболевания и болезнь Паркинсона.

Также, как и в случае амилоидных белков, для нейтрализации НФК из тау-белков применяются иммунотерапевтические методы — как активная, так и пассивная иммунизация (суть этих подходов подробно описана в предыдущей главе).

Наиболее продвинутые в клинических исследованиях иммунотерапевтические препараты (активные и пассивная иммунизация), действующие на тау-белки, приведены в Таблице 5.
Таблица 5. Иммунотерапевтические препараты, действующие на тау-белки.
В качестве наиболее перспективных можно выделить:
ACI-35 (компания AC Immune: ACIU)

Компания несколько раз инициировала небольшие КИ с переменным успехом по показателям эффективности препарата. В феврале 2021 года руководство AC Immune в пресс-релизе заявило, что у всех участников КИ вырабатывались антитела IgG и IgM против тау-белка, однако данных, подтверждающих эти утверждения, предоставлено не было. В настоящее время проводится набор добровольцев для КИ 1/2 фазы.
Zagotenemab (компания Eli Lilly: LLY)

Антитела способны связывать и нейтрализовывать растворимые скопления нейрофибриллярных клубков тау-белка. Завершены два КИ 1 фазы на пациентах с БА от легкой до умеренной. О результатах пока не сообщается. В настоящее время проводится КИ 2 фазы для пациентов с ранней стадией БА, завершение которого запланировано на октябрь 2021 года.
Но иммунотерапия — не единственный способ борьбы с патологическими тау-белками.

Мы уже писали выше, что для того, чтобы запустилась агрегация, тау-белок должен приобрести «лишние» фосфатные группы — гиперфорсфорилироваться. В процессе фосфорилирования тау-белка задействованы ферменты тау-протеинкиназы. Некоторые разработчики логично сделали ставку на вещества-блокаторы (ингибиторы) для этих ферментов.

Удивительно, но из всех кандидатных ингибиторов тау-протеинкиназ в наибольшей степени продвинулось низкомолекулярное вещество LMTM или TRx023 (TauRx Therapeutics Ltd). Это ни что иное, как стабилизированная форма известного красителя — метиленовый синий. Считается, что LMTM предотвращает агрегацию тау-белка, однако точный механизм действия пока не показан. Опубликованы данные клинических испытаний 2 и 3 фазы (без фазы 1). Проблема в том, что из-за характерного окрашивания мочи испытуемых, в данных испытаниях не работает двойной слепой метод. Из-за этого результаты испытаний были поставлены под сомнение. В настоящий момент проводится очередное исследование 3 фазы.
Немного о других научных гипотезах и перспективных препаратах

Помимо разработок, основанных на амилоидной и тау-белковой гипотезах, существуют и другие подходы, которые не стоит сбрасывать со счетов, поскольку они вполне обладают научной ценностью.

Так, например, довольно неожиданная гипотеза основывается на результате ряда исследований, показывающих, что бактерия Porphyromonas gingivalis, вызывающая пародонтит, может мигрировать в мозг, вызывая симптомы БА. Подтверждение этому — повышенное содержание бактериального фермента гингипаина в мозговой ткани пациентов.

Сама бактерия P. gingivalis была обнаружена в коре головного мозга и в спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера. Инфицирование P. gingivalis усугубляло когнитивные нарушения у трансгенных мышей с БА, а также вызывало повышение уровня Aβ и фосфо-тау в головном мозге.

Есть подозрения, что и другие инфекции могут способствовать болезни Альцгеймера. Например, получены данные по вирусу простого герпеса 1.

Предпринимаются попытки воздействия на механизмы прогрессирования БА через различные рецепторные системы. Было показано, что при БА снижается экспрессия рецепторов фактора роста гепатоцитов HGF. Повышение же экспрессии рецепторов HGF способствует ускоренному росту и выживанию нейронов, увеличивает синаптическую пластичность гиппокампа и улучшает обучение и память. Отсюда в арсенале ученых появились новые кандидаты для терапии БА, способствующие активации рецепторной системы HGF.

Или, например, существует гипотеза, что спорадическая БА является возрастным метаболическим заболеванием, иногда называемым диабетом 3-го типа. В других работах сообщалось, что избыток железа в головном мозге коррелирует с ускоренным снижением когнитивных функций у людей с болезнью Альцгеймера.

Также предпринимаются попытки использовать уже существующие препараты против других заболеваний для лечения БА. Мы собрали информацию о механизме действия этих молекул и о проводимых клинических испытаниях в Таблице 6.
Таблица 6. Препараты, воздействующие на молекулярные мишени, не связанные с холинергическим, амилоидным тау-зависимыми механизмами развития БА.
В качестве наиболее перспективных можно отметить следующие препараты:
Valacyclovir (компания GlaxoSmithKline: GSK)

Известный на рынке противовирусный препарат, подавляет репликацию вирусной ДНК герпеса и других вирусов. В настоящее время есть сведения о двух клинических испытаниях 2 фазы: одно закончено, но результаты не опубликованы, другое пока идет.
AL002 (компания Alector: ALEC)

Снижение активности рецептора TREM2 приводит к экспрессии микроглией большего количества провоспалительных генов и увечению амилоидных отложений. Антитело AL002 противодействует снижению активности TREM2. Оно хорошо переносилось, никаких серьезных побочных эффектов отмечено не было. В настоящий момент проходит набор добровольцев в КИ 2 фазы.
Atuzaginstat = COR388 (компания Cortexyme: CRTX)

Малая молекула, блокатор (ингибитор) гингипаинов, ферментов, присутствующих в бактерии P. gingivalis, которые вызывают симптомы пародонтита. В настоящий момент проходят КИ 2/3 фазы (GAIN). В феврале 2021 года FDA частично приостановило клинические исследования GAIN из-за аномалий печени у некоторых участников. Компания подтвердила отсутствие риска долгосрочных эффектов. КИ продолжились, результаты ожидаются в 4 квартале 2021 года.
Blarcamesine = Anavex 2-73 (компания Anavex Life Sciences: AVXL)

Сообщалось, что данное соединение обладает нейропротекторным действием. Другие исследования позволяют предположить, что Blarcamesine может блокировать гиперфосфорилирование тау-белка, тем самым снижая уровень НФК. По результатам исследований препарат имеет благоприятный профиль безопасности. В настоящий момент проводится два КИ 2/3 фазы.
T3D-959 (компания T3D Therapeutics)

Связывание белков с рецепторами семейства PPARδ/γ помогает регулировать уровень сахара и триглицеридов в крови. Активация этой системы повышает чувствительность клеток к инсулину. Этот подход стал основой для коррекции инсулинорезистентности в терапии диабета. В настоящий момент идут КИ 2 фазы.
Помимо лекарственных препаратов хочется также рассказать еще об одном перспективном изобретении — носимом устройстве GammaSense (компания Cognito Therapeutics). Разработанное носимое устройство способно создавать сенсорные стимулы в гамма-диапазоне. Стимуляция происходит в течение одного часа за счет одновременной генерации светодиодных импульсов с частотой 40 Гц и звука с частотой 40 Гц, что приводит к активации в зрительной, префронтальной, соматосенсорной, слуховой коре и гиппокампе. Такая стимуляция приводила к активации микроглии, уменьшению количества амилоидных бляшек и сокращению уровня фосфорилированного тау-белка на мышиных моделях. На небольших когортах людей предварительно было показано отсуствие серьезных побочных эффектов.

Результаты различных исследований сильно отличались друг от друга. В некоторых было показано, что количество амилоидных бляшек в головном мозге и тау-белка в спинномозговой жидкости не изменялись в течение 8 недель периодического воздействия. Однако в другом КИ три месяца активного воздействия улучшили функциональную показатели МРТ областей мозга, участвующих в зрении и памяти, улучшило результаты когнитивного теста, и возможно, замедлило потерю объема гиппокампа. В январе 2021 года устройство стимуляции Cognito GammaSense получило от FDA статус прорывного. Компания планирует начать испытание 3 фазы во второй половине 2021 года.
«Мозги с глазами»: новые модели для изучения болезни Альцгеймера

Природа нейродегенеративных заболеваний не так проста, чтобы ее можно было описать одним-единственным механизмом и найти ту самую универсальную «молекулярную кнопку», нажав на которую, как по мановению волшебной палочки, можно было бы обратить болезнь вспять.

Возможно, появление новых гипотез и лекарств тормозится из-за того, что ученые не до конца понимают природу человеческого сознания и не могут корректно описать все биохимические процессы, происходящие у нас в голове. Да и доклинические исследования на животных не слишком информативны в отношении терапии когнитивных и поведенческих нарушений у человека.

В последнее время много говорят и пишут об ученых из университета Дюссельдорфа, которые умудрились вырастить в пробирке миниатюрный человеческий головной мозг, чтобы иметь возможность исследовать когнитивные процессы на клеточном уровне. Конечно же это неполноценный мозг, а некий клеточный консорциум. Тем не менее, данный подход может стать настоящим кладезем новых возможностей для исследователей, занимающихся изучением механизма развития болезни Альцгеймера. Можно будет выращивать из стволовых клеток доноров (путем их репрограммирования) консорциумы нейронов, имитирующие структуры мозга больных. И таким образом выявить соответствия изменений на клеточном и генетическом уровнях и симптоматики больного.

А от понимания механизмов возникновения тех или иных симптомов рукой подать до понимания молекулярных мишеней для будущих лекарственных средств. В любом случае, подход интересный и перспективный, и от него можно ждать больших прорывов в терапии нейродегенеративных заболеваний. Но вот в какие сроки?
Экспертный прогноз: терапия и профилактика

Сегодня ученые меняют подход к пониманию причин возникновения БА, появляются интересные тенденции научной мысли: БА как зонтичный диагноз для патогенных процессов различной этиологии.

Мы спросили профессора Duke University Светлану Украинцеву, занимающуюся исследованиями механизмов развития БА, о ее взгляде на это направление научных исследований и связанные с этим перспективные методы лечения:
«Очень разные патогены (вирусные, бактериальные, грибковые) связывались с механизмом возникновения болезни Альцгеймера в течение последних десятилетий исследований. Это указывает на возможность того, что ослабленный иммунитет хозяина может играть одну из ведущих ролей в этом заболевании (а не один специфический микроб), например, посредством увеличения уязвимости мозга для разных инфекционных возбудителей в целом. Оказалось, что некоторые вакцины могут укреплять иммунитет более существенно, чем первоначально предполагалось. Такие вакцины могут быть потенциальными кандидатами для их перепрофилирования с целью профилактики Альцгеймера».

Светлана Украинцева
Профессор Duke University
Например, анализ данных проведенного обширного клинического исследования показал, что среди участников, получивших вакцину от пневмококка в возрасте от 65 до 75 лет заболеваемость БА была на 40% ниже. Может вдруг оказаться, что несмотря на полет научной мысли, передовые технологии и биржевые драмы, профилактика с помощью вакцинирования окажется лучшим лечением.
Приложение

Компании, занимающиеся разработками в лечении болезни Альцгеймера (классификация по механизмам действия)

Холинэргическая система (все эти препараты были одобрены FDA):
Амилоиды:
Тау-белки:
Инфекционная гипотеза:
Задействующие систему воспаления:
Задействующие рецепторные системы:
Переориентирование препаратов против других заболеваний:
Хелаторы металлов:
Медицинские изделия против БА:
Используемые источники
  1. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/trc2.12090
  2. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14737175.2020.1719069
  3. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996120302850?via%3Dihub
  4. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1734114015002868
  5. https://www.researchgate.net/publication/324936192_Alzheimer's_disease_drug_development_pipeline_2018
  6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10325453/
  7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10881251/
  8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10066203/
  9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25918556/
  10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21514249/
  11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29221491/
  12. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01369-8
  13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33614890/
  14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29063518/
  15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22791904/
  16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32920628/
  17. https://www.nature.com/articles/s43587-021-00070-2
  18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343310/
  19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21841002/
  20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32390638/
  21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32034019/
  22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25934853/
  23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33344754/
  24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24444253/
  25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32318621/
  26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31884472/
  27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16539653/
  28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26393847/
  29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31644927/
  30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30155285/
  31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23666172/
  32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33532698/
  33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30008124/
  34. https://www.alzforum.org/therapeutics
  35. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/..
comments powered by HyperComments