Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
анализ биотеха

Как обратить болезнь Альцгеймера вспять или наука в поисках молекулярной «‎кнопки»‎

Часть 1

23 июля 2021
Болезнь Альцгеймера (БА) — на сегодняшний день неизлечимое заболевание, которое в обыденном представлении связано с возрастными изменениями организма.

Многие люди, ощутив признаки снижения когнитивных способностей, с тревогой задают себе вопрос: «Не начало ли это болезни Альцгеймера?»‎. И повод для беспокойства, безусловно, есть — в мире от 50–70% случаев проявления старческого слабоумия связаны с развитием болезни Альцгеймера.

Начинается всё с небольших проблем с запоминанием, колебаниями настроения, которые иногда сочетаются с пренебрежением бытовыми нормами, а заканчивается — полной утратой способности к мыслительной деятельности, способности себя обслужить и, в конечном итоге, деградацией личности. У разных людей болезнь прогрессирует по-разному, но в среднем от постановки диагноза до ухода из жизни проходит семь лет. Постановка диагноза фактически означает начало пути в никуда, деменцию, мерное угасание до полной потери связи с окружающим миром. Для близких людей такое состояние больного зачастую становится настоящим испытанием.

Во всем мире с таким диагнозом живут более 30 млн человек и большинство из них — пожилые, старше 65 лет. Парадокс заключается в том, что такое широкое распространение БА получила «‎благодаря»‎ развитию медицины и связанному с этим неуклонному «‎старению» населения цивилизованного мира. В одном случае из десяти болезнь поражает и более молодых: описаны случаи заболевания в 40 и даже в 30-летнем возрасте!
Что мы знаем о природе заболевания?
Болезнь относится к нейродегенеративным заболеваниям, то есть поражает центральную нервную систему и приводит к гибели нервных клеток (нейронов). Но формально смерть пациента наступает по другим причинам — инфаркт, пневмония, последствия инфицирования пролежней.

Откуда же берется коварная «‎болезнь пожилых» и что нужно предпринять, чтобы предотвратить неблагоприятное развитие событий? Увы, точный ответ наука пока не дает. Ясно лишь, что в большинстве случаев вряд ли дело в плохой генетике: по статистике генетически обусловлены только 1% случаев. Безусловно, помимо возраста играют роль и другие факторы. Имеются данные, что в США, например, почти две трети больных — женщины. Долгое время считалось, что так получается просто потому, что женщины живут дольше мужчин, и, соответственно, многие мужчины просто не доживают до проявления симптомов БА. Но оказалось, что не совсем так и что здесь могут играть роль гормональные факторы. К другим факторам риска относят травмы головы, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарный диабет, продолжительный прием некоторых медикаментов, но достоверных научных данных о причинах и механизме возникновения этого тяжелого недуга пока нет. А без знания биохимического механизма патологического процесса новые лекарственные препараты разработать практически невозможно — все равно, что тыкать «‎пальцем в небо»‎.

Патогенез БА давно стал предметом самых активных исследований, и некоторых успехов ученым достичь удалось. Существует несколько теорий, не исключающих одна другую, которые описывают механизм развития БА. Мы условно называем их гипотезами, но это не совсем подходящее название, поскольку относительно каждой из них имеются экспериментальные подтверждения. Это скорее разные подходы к описанию механизма и, соответственно, разные молекулярные мишени, на которые направлено действие будущих лекарственных препаратов. Но нужно понимать, что природа нейродегенеративных заболеваний не так проста, чтобы ее можно было описать одним-единственным механизмом и так вдруг найти ту самую универсальную молекулярную «‎кнопку»‎, нажав на которую, как по мановению волшебной палочки, можно будет обратить болезнь вспять.

Давайте рассмотрим эти подходы и вытекающие из них алгоритмы разработки новых лекарственных препаратов по порядку. Итак, гипотеза №1.
Холинергическая гипотеза
Начнем с самой очевидной и потому самой ранней из всех гипотез, которая связана с метаболизмом ацетилхолина. Молекула ацетилхолина является одним из важнейших передатчиков нервного импульса с одного нейрона на другой. Механизм его действия хорошо изучен на клеточном и физиологическом уровнях. В головном мозге есть целое сообщество нервных клеток, называемое холинергической системой, которые вырабатывают ацетилхолин. Неудивительно, что ученым сразу пришло в голову, что БА может быть каким-то образом связана с недостатком в нервной системе ацетилхолина. И действительно, первоначальные научные исследования подтвердили, что у больных БА повреждены холинергические нейроны. По разным данным, в поздней стадии БА утрачивается от 30 до 95 % холинергических нейронов головного мозга, особенно в коре и гиппокампе. Данное наблюдение заставило исследователей с энтузиазмом взяться за проработку этой концепции.

Действие ацетилхолина очень многопланово: вещество играет важную роль в процессах запоминания, нервного возбуждения, мышечной активности. Все эти замечательные физиологические эффекты случаются в тот момент, когда молекула ацетилхолина, высвободившись из нервного окончания, связывается с так называемым рецептором на соседней нервной клетке. Теперь нужно пояснить ещё один момент, который очень важен для понимания логики разработчиков фармпрепаратов, и не только в случае БА. В межклеточном пространстве (синаптической щели) присутствует фермент ацетилхолинэстераза (АХЭ), который ускоряет (катализирует) процесс распада ацетилхолина. С помощью этого фермента нервная система регулирует баланс ацетилхолина, предотвращая неконтролируемое повышение концентрации ацетилхолина и тем самым не позволяя нервной системе чрезмерно активироваться. Вот именно на этот фермент поначалу обратили внимание специалисты, занимающиеся поиском терапевтических препаратов от БА. Конечно же, это не единственный фермент, задействованный в метаболизме ацетилхолина внутри клетки, но самый важный и лучше всего изученный.

Первые из лекарственных веществ этой серии блокировали (ингибировали) активность АХЭ, тем самым частично предотвращая распад ацетилхолина на составляющие молекулярные части. Однако желаемого терапевтического эффекта достичь не удавалось. Затем пришла очередь лекарственных веществ, воздействующих на активность ацетилхолиновых рецепторов. В результате на свет появились препараты комбинированного действия на холинергическую систему. Но, к сожалению, как оказалось, они годились только для поддерживающей терапии. Состояние пациентов кратковременно улучшалось, однако полностью предотвратить прогрессирование недуга терапевтическими методами никак не удавалось. Фактически лечение этими препаратами оказалось симптоматическим.

В настоящий момент FDA (U.S. Food & Drug Administration — федеральное агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США) допустило к применению четыре таких препарата, воздействующих на процессы метаболизма ацетилхолина, которые уменьшают выраженность симптомов когнитивных нарушений. Все они являются небольшими органическими молекулами.
Табл. 1 Препараты, связанные с метаболизмом ацетилхолина, одобренные к применению FDA.
История препаратов для лечения БА насчитывает уже более четверти века. Самый первый из них (Cognex) появился в 1993 году, поначалу очень широко применялся, но сейчас его популярность сходит на нет, а в США он и вовсе запрещен к использованию из-за серьезных побочных эффектов, в особенности на состояние печени. Но на тот момент появление Cognex на рынке стало настоящим прорывом, за которым последовали новые препараты со сходным механизмом действия и их многочисленные лицензионные аналоги — дженерики. Но молекулярной «‎кнопки»‎ найти так не удалось. Холинергическая терапия оказалась паллиативной, и взоры разработчиков обратились к другой гипотезе — амилоидной, о которой мы поговорим во второй части нашего повествования.
Список литературы
  1. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/trc2.12090
  2. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14737175.2020.1719069
  3. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996120302850?via%3Dihub
  4. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1734114015002868
  5. https://www.researchgate.net/publication/324936192_Alzheimer's_disease_drug_development_pipeline_2018
  6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10325453/
  7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10881251/
  8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10066203/
  9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25918556/
  10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21514249/
  11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29221491/
  12. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01369-8
  13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33614890/
  14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29063518/
  15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22791904/
  16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32920628/
  17. https://www.nature.com/articles/s43587-021-00070-2
  18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343310/
  19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21841002/
  20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32390638/
  21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32034019/
  22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25934853/
  23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33344754/
  24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24444253/
  25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32318621/
  26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31884472/
  27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16539653/
  28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26393847/
  29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31644927/
  30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30155285/
  31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23666172/
  32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33532698/
  33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30008124/
  34. https://www.alzforum.org/therapeutics
comments powered by HyperComments