Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
перевод и комментарий редакции

Нерешенные проблемы биологии

Текст: Sukhendu B.Dev
Перевод: Алексей Ржешевский
28 апреля 2021
Оригинал статьи
Unsolved problems in biology—The state of current thinking
Март 2015
Автор
: Sukhendu B. Dev
Понятно, что развитие науки невозможно без постановки четких текущих задач на основе сформулированных нерешенных проблем. Так, к примеру, ещё в 1970 году первооткрыватель ДНК Фрэнсис Крик в своей статье в Nature обозначил направления в молекулярной биологии, важные открытия в которых должны были произойти в следующие 30 лет. Насколько они оправдались, можно почитать в «Биоорганической химии» за 2000 год, где авторитетные ученые обсуждают прогноз Ф. Крика.

В предлагаемой ниже работе автор показывает свое видение таких проблем. Что привлекает к себе внимание: в его списке актуальных вопросов биологии нет вопросов, связанных с биологией старения. Хотя в конце работы он исправляется и отдельный фрагмент старению всё-таки посвящает.

Также характерно, что почти все известные ученые, с которыми общался автор, сходятся во мнении о важности применения системного подхода в биологии при изучении процессов в живых организмах. Как написал в ответах один из ученых, «Самый сложный центральный вопрос, который будет исследоваться в течение десятилетий, а может быть, столетий, — это интегрированная модель процессов, составляющих и поддерживающих динамическим образом состояние клетки».

Примечательно, что упоминавшийся выше Ф. Крик в 2000 году в комментарии к своей работе 30-ти летней давности тоже пишет об этом, о комплексном взаимодействии: «Перечитывая статью 1970 г., я обнаружил, к своему удивлению, что правильно указал основные моменты, которые можно было дать в научном предсказании. У меня нет ощущения, что я мог бы сделать подробные предсказания на следующие 30 лет... Кроме как подчеркнуть значение нелинейных динамических систем в биологии на всех уровнях. Я указывал на них в 1970 г., называя их "комплексными взаимодействиями"».

Неслучайно и общее внимание ученых разных направлений к нейробиологии и сложности нашего мозга. Есть даже целая книга, «23 проблемы системной нейробиологии», написанная 23 ведущими учеными-нейробиологами под редакцией Оксфордского университета.

Понятно, что победить старение без полного понимания того, как функционирует мозг и как предупреждать его дегенерацию, будет сложно.

Также автор описывает терапевтические применения стволовых клеток в регенеративных подходах. Предполагая большой потенциал у этого направления.

Итак, 13 нерешённых проблем в биологии, по мнению Sukhendu B.Dev.

Алексей Ржешевский
Аналитик, автор перевода

«
Многие нерешенные проблемы в биологии и медицине были решены. За что ученые получали престижные премии, такие, как Нобелевская премия или премия Ласкера. Это плоды многолетних фундаментальных исследований. Время от времени появлялись публикации, в которых перечислялись «нерешенные» проблемы биологии. В этой статье я задаюсь вопросом, возможно ли иметь такой список, если не уникальный, то хотя бы такой, который аналогичен математическим задачам тысячелетия. Мой подход к ответу на этот вопрос заключался в том, чтобы собрать мнения ведущих биологов. Я также включил свои собственные взгляды. Анализ всех ответов, полученных за несколько лет, убедил меня в том, что получить такой список сложно, но возможно. Биология в наши дни сложна и очень междисциплинарна, иногда с участием большого числа команд. В отличие от математики, где Эндрю Уайлс провел семь лет в полной изоляции и секретности, решая последнюю теорему Ферма. Такой подход просто невозможен в биологии. Несмотря на множество различных мнений, я обнаружил, что в полученных мной ответах есть немало общего.
Вступление
(прим.: здесь и далее часть текста будет в исходном не переведённом виде и скрыта в раскрывающиеся блоки. Мы скрыли их, чтоб не перегружать читателя, так как эти блоки носят скорее технический характер.)
First, a few words about the Millennium Prize...
First, a few words about the Millennium Prize that was established by London Clay. It was established in 2000 by the Clay Mathematics Institute with a fund of $7 million for seven unsolved problems, $1 million going to anyone who solved any of these seven problems. For the history of the prize, see here. Since then, only one problem has been solved. It was by the Russian mathematician, Grigori Perelman, who solved the Poincare conjecture and was awarded the prize in 2010, but refused to accept it.
В биологии есть много проблем, которые можно назвать «нерешенными». Однако, похоже, это понятие означает для многих биологов разные вещи. И их ответы на вопрос «каковы наиболее важные проблемы в биологии?» могут быть очень разными. Биологи, с которыми я беседовал на протяжении многих лет, варьируются от лауреатов Нобелевской премии до членов Национальной академии наук США и членов Королевского общества, а также биологов из ведущих университетов, получивших крупные награды в области биологии.

Я впервые составил список еще в 1990 году, после серии интервью с выдающимися биологами. И впоследствии обсуждал некоторые из этих тем в статье об изменении «лица» биологии.

В более поздней статье я подробно остановился на том, почему для прогресса современной биологии важно вести содержательные беседы между учеными-физиками и биологами, потому что биология стала очень междисциплинарной.

Большая часть новаторских работ в области биологии в том виде, в каком они практикуются сегодня, были бы практически невозможны без надлежащего участия физики, химии, инженерии и т. д. Будь то секвенирование генов или высокопроизводительный скрининг, трехмерная визуализация или, например, применение наночастиц для адресной доставки лекарств и генной терапии. Этот аспект междисциплинарности обсуждался мной при критическом анализе новой биологии и биологической революции.

В 2006 и 2007 годах в PLoS было опубликована серия статей (Holmes, 2007, Elser and Hamilton, 2007, Mitchell, 2007, Eisen, 2007, Lenski et al., 2006, Wingreen and Levin, 2006), в которых нескольких выдающихся биологов осветили свои взгляды на некоторые фундаментальные проблемы биологии. Два года назад я начал рассылать несколько электронных писем ведущим биологам, прикрепляя оба своих списка и спрашивая их мнение о том, что они считают наиболее серьезными проблемами в биологии. Я обсуждаю это вместе со своими собственными взглядами. Понятно, что единого набора ответов не существует.
It is worth remembering that some of the problems in mathematics are more than a century old...
It is worth remembering that some of the problems in mathematics are more than a century old. But for the fact that Andrew Wiles solved the Fermat's last problem, conjectured in 1637 before the Clay Prize was established, he would have been, no doubt, a strong candidate for the Millennium Prize for mathematics. Readers interested in the history of this simple conjecture are referred to this (Accessed, January 12, 2015). What matters at the end is not the amount of money but the prestige attached to a prize. In this respect, the Nobel Prize will remain paramount as well as the prestigious Lasker award (Accessed January 12, 2015); some of the past winners of this Lasker prize went on to win the Nobel Prize. The Nobel Prize will remain, by all measure, the most coveted prize, although some of the current prizes given for life sciences are in the millions of dollars and given to as many 10 people in the same year with a value of $3 million each https://breakthroughprize.org/ (See under life sciences, Accessed January 12, 2015). How the winners of the various prizes in life sciences are chosen is a subject of another paper [under review].
Я составил следующий Список 1 из моих интервью, и он включает мое личное мнение.

После того, как серия статей была опубликована в PLoS, я снова вернулся к этой теме, поскольку за эти годы, похоже, многое изменилось. Список 2 связан со статьями статьям, появившимися в PLoS.
1.1. Список 1
  1. Происхождение жизни
  2. Генетические и молекулярные основы нервной специфичности
  3. Регуляция генов у животных и растений
  4. Биология развития и поведенческая биология
  5. Сворачивание белков и прогнозирование трехмерной структуры на основе аминокислотных последовательностей
  6. Проблемы эволюции
1.2 Список 2
Это все от PLoS Biology. Они появились в 2006 и 2007 годах (ссылки выше), а также в виде коллекции на этом веб-сайте (по состоянию на 12 января 2015 г.).

  1. Вирусная эволюция в эпоху генома
  2. Стехиометрия и новая биология: будущее уже наступило
  3. Генетика мозговых связей: от молекулы к разуму
  4. Секвенирование образцов из окружающей среды методом дробовика ( метод, используемый для секвенирования длинных участков ДНК): его потенциал и проблемы для изучения скрытого мира микробов
  5. Эволюция, взаимодействия и биологические сети
  6. Уравновешивание устойчивости и эволюционируемости
  7. Сотрудничество между микроорганизмами.
There is little in common between the two lists. More often than not, it appears to...
There is little in common between the two lists. More often than not, it appears to be the opinion of the individual scientist, although I did receive some common answers. It would practically be impossible to cover all the items that appear on these two lists. My intention here is to discuss the viewpoints of some of the leading scientists, along with my own views, on this very important topic. First, I describe some of the major prizes in the life sciences. Some of these prizes are given only for specific branches of biology such as neuroscience, basic medical research, the environment, etc.

I want to emphasize that this paper does not deal with some major problems like environment, climate change and energy, nor does it deal with "developmental and behavioral biology," except a brief mention on the section of neural plasticity. These, in my opinion, to quote Weinberg, a scientist I interviewed, "deserves its own stand-alone status." I have not sought opinions from historians, sociologists or philosophers of science. The views expressed here are not the results of a general survey; instead they are the opinions of some internationally known biologists who have advanced basic knowledge in many ways that have also found relevant applications. A legitimate question may arise why did I concentrate on the so-called "establishment scientists." This is partly because I have been motivated by the speeches delivered at the Lindau conference by as many as 37 Nobel Laureates who discuss almost every aspects of many fundamental biological problems from aging to cancer to evolution etc. These scientists interact with as many 600 young scientists selected from round the world. The readers may be interested in the 2014 Lindau meeting in physiology and medicine (Accessed January 12, 2015) http://www.mediatheque.lindau-nobel.org/videos/lectures#page=1&sort=4&opt=desc&pagesize=1&f=1&sci=212 (Accessed January 12, 2015) http://www.lindau nobel.org/2014_Lindau_Meeting Physiology_Medicine.AxCMS?ActiveID=2782 (Accessed January 12, 2015).
2. Biological sciences discovery
Under this heading, I discuss some of the major prizes that are awarded for achievements in the life sciences. Since the topics relate to unsolved problems of biology, I will mention some of the major discoveries of the last 50 years. CASW, the Council for the Advancement of Science Writing, has catalogued fifty major discoveries from 1960 to 2010 (Accessed January 12, 2015). These are:

  1. Translation of genetic code within the cell,
  2. Recombinant DNA which has revolutionized production of many important drugs,
  3. Eradication of Smallpox,
  4. Identification of HIV,
  5. PCR, Polymerase Chain Reaction, a technique to amplify DNA from microscopic amounts of materials that may be available,
  6. Human embryonic stem cells including IPS (Induced Pluripotent Stem Cells) which allows human skin cells to be reprogrammed into embryo-like stem cells,
  7. Decoding of human genome although the announcement at the time showed gaps in the map. There have been major advances, especially in sequencing, since that announcement.

Among many of the responses I received, a large majority mentioned several aspects of neuroscience. This is not surprising since the brain remains the most uncharted area in humans. A list of unsolved problems in neuroscience can be found here (Accessed January 12, 2015).

For the sake of compactness, I discuss only two major awards, one being the Lasker Awards, established in 1945, and the recently instituted Life Sciences Breakthrough Prize funded by major organizations such as Google, Apple and Facebook. Lasker has been known as "the America's Nobel" since a number of scientists who won the Lasker award went on to win the Nobel Prize. To quote from the Lasker website (Accessed January 12, 2015). Lasker awards recognize "the contributions of scientists, physicians, and public servants who have made major advances in the understanding, diagnosis, treatment, cure, and the prevention of human disease." Some of the winners of this prestigious award have been Mario Capecchi, Martin Evans, Oliver Smithes, Randy Schekman, James Rothman and Sidney Brenner, to name only a few, who all went on to win the Nobel Prize.

Breakthrough Prize is not as well established as others. This is not to underestimate the achievements of the winners, some of whom I had corresponded with. Apart from Shinya Yamanaka, a Nobel Laureate, the list includes such leading biologists as Robert Weinberg, Eric Lander and Bert Vogelstein. A third is the Copley medal, awarded by the Royal Society, which includes winners like Paul Nurse, a Nobelist for his elucidation of the control of cell division and the fourth is the E B Wilson Medal by the American Society of Cell Biology to Osamu Shinomura, Martin Chalfie and Roger Tsien.
3. Как проводились интервью?
Полученные мной ответы были собраны в основном путем переписки по электронной почте, но некоторые из них были получены путем телефонных звонков и личных интервью. Время от времени я присылал ученым выдержки из моих интервью и, в одном случае, полную стенограмму. Для этой конкретной статьи я начал с того, что отправил ученым два подготовленных мною списка. [Список 1] взят из моей статьи 1990 года, в которой в основном речь шла о миграции ученых-физиков, которые перешли в биологию и продолжили делать большой вклад в биологию. В этот список также вошли некоторые биологи, которые не начали изучать физику, но общались с ведущими учеными, такими как Ферми, Кюри и Дельбрюк. Я слежу за невероятными/нерешёнными проблемами биологии со времён моей публикации 1990 года.

Для начала я разослал списки 1 и 2 со следующими комментариями: «Между этими двумя списками не так много общего. Ясно, что чаще всего это мнение отдельных ученых, хотя у меня были некоторые общие ответы. Было бы практически невозможно охватить все пункты, которые фигурируют в этих двух списках, но мы будем очень признательны за ваше собственное мнение относительно наиболее фундаментальных проблем биологии и медицины».

Некоторые ответы были короткими, а некоторые — довольно длинными.
4 . Ответы на нерешенные проблемы биологии
Венки Рамакришнан (Venki Ramakrishnan, Cambridge University) . Он получил Нобелевскую премию 2009 года за «исследования структуры и функции рибосомы». Его ответ был самым кратким из всех, что я получил. Он просто сказал: «Мне кажется, что почти все темы из Списка 2 являются деталями или подмножествами гораздо более широких вопросов Списка 1, которые мне кажутся довольно всеобъемлющими».


Марио Капеччи (Mario Capecchi, University of Utah). Один из лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине 2007 года за открытие метода создания «нокаутных» мышей путем отключения определенных генов. Его ответ был кратким, но очень проницательным. Он сказал: «Я согласен с тем, что наше самое вопиющее невежество — это то, как работает наш мозг, что можно описать в различных парадигмах», но он также упомянул, что проблема, которая его интересует, « это генетика биологических инноваций. То есть, как общий набор генов используется для создания совершенно новой функции».


Роберт Вайнберг (Robert Weinberg, MIT), обладатель многих престижных премий, всемирно известен своим открытием первого онкогена Ras и выделением первого гена-супрессора опухоли Rb. Он является одним из основателей Whitehead Institute for Biomedical Research.

Его ответ был следующим: « Я должен сказать, что, как вы сами сказали, выбор этих тем кажется очень своеобразным — диагностическая предвзятость в зависимости от того, кого вы спрашивали. Некоторые довольно своеобразны, как вопрос о Происхождение жизни — это не то, над чем люди так много работают, потому что это так далеко от решения. Регуляция генов — это то, что быстро решается и не представляет серьезной концептуальной проблемы. Биология развития и поведенческая биология — это две основные темы, каждая из которых, несомненно, представляет собой серьезную проблему, и каждая из них заслуживает отдельного статуса. Я думаю, что проблема функции мозга по-прежнему имеет непреодолимое значение, и я не уверен, как она связана с « поведенческой биологией». Сворачивание белков — это то, что постепенно решается. И на самом деле это не так сложно. Проблемы эволюции по-прежнему остаются серьезными, и я бы согласился на них. Список 2, если уж на то пошло, даже более своеобразен и отражает предубеждения некоторых людей. Вирусная эволюция не является серьезной концептуальной проблемой и быстро решается с точки зрения секвенирования вирусных геномов и т. д.

«Стехиометрия… » неясна. Я думаю, что основная нерешенная проблема, которая имеет разветвления во многих областях, заключается в следующем: как белки обработки сигналов внутри клеток создают сложные схемы, которые определяют поведение клеток (в частности понимание того, как работают эти биологические «интегральные схемы»)? Мы все еще далеки от решения этой проблемы, и она лежит в основе понимания биологии развития, патогенеза рака. Остальные темы в Списке 2 кажутся очень своеобразными!».


Филип Шарп (Philip Sharp, MIT). В 1993 году Шарп разделил Нобелевскую премию с Ричардом Робертсом за открытие сплайсинга РНК. Ранее я обсуждал с ним сомнения, высказанные некоторыми учеными по поводу центральной темы молекулярной биологии. Его комментарии по текущей теме были следующими: «Происхождение жизни и ее эволюция, несомненно, являются центральной проблемой биологии. Самый сложный центральный вопрос, который будет исследоваться на протяжении десятилетий, а может быть, столетий, — это интегрированная модель процессов, составляющих и динамически поддерживающих состояние клетки. Это то, что называется «Системной биологией».


Линн Энквист (Lynn Enquist, Neuroscience Institute, Princeton University). Лаборатория Энквиста в Принстоне занимается нейровирологией и, в частности, изучает механизм патогенеза вируса герпеса. Поскольку он нейробиолог, неудивительно, что его ответы связаны с его собственной специальностью. Он писал: «Главная и волнующая проблема — это мозг. Как он работает? Как созвездие клеток в этой удивительной ткани ощущает мир и понимает его (и позволяет нам реагировать). Все, что мы делаем, думаем и на что реагируем, является результатом действий отдельных клеток. Каким образом молекулярная и клеточная биология, которую мы так хорошо понимаем, стала настолько интегрированной, чтобы производить поведение, мечты, стремления и т. д.».

Ховард Берг (Howard Berg, Harvard University). Я впервые взял интервью у Берга для моей статьи 1990 года. Берг — мировой авторитет в области движения жгутиков бактерий (прим.: жгутики бактерий — это такой сложнейший молекулярный мотор). Он был первым, кто сконструировал трехмерный отслеживающий микроскоп для изучения подвижности бактерий. Берг тщательно проанализировал вопросы, которые я поднял в своих Списках 1 и 2. Это были очень интересные комментарии: «Я не очень хорошо разбираюсь в общих обобщениях и не увлекаюсь медицинскими приложениями. Я работаю как фундаментальный ученый, движимый любопытством, над молекулярной биологией поведения, которая относится к пунктам 2, 4 и 9 вашего Списка 1 и 2 (все важные), но на уровне отдельной клетки. Бактерия E. coli имеет одноклеточную нервную систему. Она научила нас нанотехнологии, например, молекулярным машинам, таким как рецепторные кластеры, сигнальная киназа и жгутиковый роторный двигатель. Она научил нас сигнальным сетям. Как клетки чувствуют изменения в окружающей среде и реагируют на них?»

Он также написал: «Пункты 3, 5 и 6 Списка 1 все глубокие, пункт 1 менее глубокий, потому что фактов мало. Возможно, вместо этого следует поработать над жизнью на других планетах. Повсюду есть планеты и, по-видимому, почти везде есть жизнь. Но вряд ли мы сможем заглянуть за пределы собственной Солнечной системы. Я уверен, что разумная жизнь существует или существовала в других солнечных системах. Но вероятность того, что наше техническое мастерство и их пики достигаются в одну и ту же эпоху, кажется маловероятной. Предположим, у нас есть динозавры, знающие о телекоммуникациях? Увы, мы рассинхронизируемся на 65 миллионов лет или больше. Найдут ли наши преемники через 65 миллионов лет старые радиоприемники?

Список 2 кажется мне слишком актуальным, за исключением пункта 9 в Списке 2. Темы, которые необходимо добавить, могут включать изменение климата (или, в более общем плане, окружающую среду) и то, что мы можем с этим сделать. Одна из проблем эволюции состоит в том, что эволюция для данного вида прекращается, когда этот вид вымирает.

Если вы хотите действительно долгосрочного обзора, когда у Солнца закончится водород, оно превратится в красного гиганта, а Земля сгорит. Но это еще через 2 миллиарда лет. Переедем ли мы к тому времени? Опыт жизни на Земле уже закончен на 2/3».


Иммо Шеффлер (Immo Scheffler, UCSD). Он является экспертом по митохондриальной биологии и автором очень популярного учебника по этой теме. За эти годы я много с ним разговаривал. Что касается его взглядов на нерешенные проблемы биологии, его комментарии очень интересны. Как и профессор Берг, он не считает, что простого списка «достаточно». Он различает «проблемы, которые имеют почти чисто теоретическое и интеллектуальное значение».

Его подробный ответ был следующим:

«(1) Мозг: эволюция / развитие, обучение, память, творческие способности, поведение, аномалии;

(2) Обмен веществ. Здесь я имею в виду не только наличие метаболической карты со всеми возможными реакциями и промежуточными продуктами, но и полное количественное понимание (сети, системная биология, контроль потока), чтобы иметь дело с питанием, лекарствами, генетическими и экологическими нарушениями и, в конечном итоге, старением. Я не сторонник увеличения продолжительности жизни, о чем мечтают некоторые люди;

(3) Генная регуляция: все время мы не были достаточно скромными, чтобы оценить сложность этой проблемы. Последние разработки в области эпигенетики, микро-РНК и других РНК далеки от понимания. К этому пункту можно отнести эмбриональное развитие;

(4) Меня очаровывает недавнее открытие того факта, что каждый человек живет в симбиозе с примерно 1–2 кг бактерий;

(5) Микробиология: большое количество патогенов угрожает нам и нашим источникам пищи;

(6) Макробиология, исследования окружающей среды, биология сохранения». Он также сделал краткие комментарии о контроле над населением, чистой и обильной энергии, которые он считает «важными проблемами», которые «имеют практический и политический характер».


Кришнасвами Виджайрагхабан (Krishnaswamy Vijayraghaban, Distinguished Professor and Director of the National Centre of Biological Sciences, Bangalore, India).

По его словам, основными проблемами, которые необходимо решить, являются:

«(1) Визуализация динамики локализации и функции отдельных молекул в живых клетках и тканях. До недавнего времени наши представления о клеточных функциях основывались на простых снимках. В последнее время это изменилось, но возможность видеть несколько молекул в клеточных сигнальных путях в живых клетках, когда они взаимодействуют с другими молекулами, становится возможной и открывает новые способы исследования биологической функции.

(2) Расшифровка принципов, лежащих в основе дальних взаимодействий клеток друг с другом и с окружающей средой. Группы клеток действуют согласованно, проявляя свойства, отличные от отдельных компонентов ткани, которую они составляют. То, как силы, химические сигналы и история воздействия различных сигналов формируют свойства ткани, откроет новые принципы благодаря использованию инструментов физики в биологии.

(3) Изучение динамических свойств нейронов в определенных сетях, связывая это с физиологическими выходами сети и поведением, чтобы расшифровать правила, которые определяют развитие, возникновение, поддержание и функцию в мозге».
5 . Комментарии к полученным ответам
Происхождение жизни и ее эволюция
Из ответов легко увидеть, что иногда ведущие биологи придерживаются диаметрально противоположных взглядов. Возьмем, к примеру, следующее, как говорит Вайнберг: «Происхождение жизни — это не то, над чем люди так много работают, потому что это так далеко от решения». Он также говорит: «Список 2, во всяком случае, даже более своеобразен и отражает предубеждения определенных людей». Берг также делает аналогичные замечания, написав: «(3), (5) и (6) списка 1 — все глубокие. (1) не так, потому что фактов немного. Возможно, вместо этого следует поработать над жизнью на других планетах». Шарп, с другой стороны, говорит: «Происхождение жизни и ее эволюция, несомненно, являются центральной проблемой биологии».

Я согласен и Вайнбергом и с Бергом. Эволюция — слишком обширная тема, и буквально по этой теме появились тысячи статей. Я обсуждал это в своей предыдущей статье «Полное понимание эволюции по-прежнему требует новых подходов». На самом деле идея Говарда Берга достаточно привлекательна для НАСА, чтобы профинансировать проект на такую тему. Лаборатория реактивного движения (JPL), входящая в состав Калифорнийского технологического института, опубликовала заявление для прессы с заголовком «Как зародилась примитивная химия Земли?».
In fact, a large variety of approaches have been taken to account for the origin of life...
In fact, a large variety of approaches have been taken to account for the origin of life — Astrobiology (Benner, 2010), Information theory (Kuppers, 1990), Role of RNA (Gilbert, 1986), A statistical model (Dyson, 1982), Role of quantum mechanics (Davies, 2004), and also the idea first propagated by Russell that life originated from hydrothermal sources (Russell and Hall, 1997). Recently, it has been suggested in a controversial paper (Sharov and Gordon, 2013) that the origin of life can be extrapolated similar to Moore's law that number of components per chip would double every 12 months. Extrapolated back that gives the age of earth over 9.5 billion years, a much higher figure than the conventionally accepted figure of just over 4 billion years. This article has been well summarized in Technology Review that life began before earth (Accessed January 12, 2015). For the original paper, rather than the review referred above, please see Sharov and Gordon (2013). A timeline of human evolution starting 55 Million Years Ago (MYA) when the "first primitive primates evolved, lived in the shadow of the dinosaurs" right down to "4000 to 3500 BC—the Sumerians of Mesopotamia developed the world's first civilization" (Accessed January 12, 2015).

In an earlier publication (Dev, 2009), I discussed how several aspects of evo-devo (evolution-development), a new branch of biology, have confirmed Darwin's inspired guesses as to when it was that specific genes during embryonic development of the Galapagos finches decided the size and shape of their beaks.
Однако все примеры, которые я приводил, показывают, насколько сложна и трудна проблема происхождения жизни, и, хотя она, возможно, никогда не будет решена, соблазнительно стать одной из основных нерешенных проблем в биологии. В специальном выпуске журнала Scientific American за сентябрь 2014 г. (том 311, № 3, сентябрь 2014 г.) было опубликовано девять статей, посвященных нескольким аспектам «Саги о людях», начиная с «Эволюция переписана» на «Все еще эволюционирует (после всех этих лет)». Это ясно показывает, что осталось еще много проблем, и последнее слово еще не сказано. В передовой статье этого специального выпуска «Добро пожаловать в семью» Бернард Вуд говорит: «Последние молекулярные анализы и находки окаменелостей показывают, что история эволюции человека намного сложнее… чем кто-либо мог себе представить».


Системная биология
Я полностью согласен с Шарпом, который сказал: «Самый сложный центральный вопрос, который будет исследоваться в течение десятилетий, а может быть, столетий, — это интегрированная модель процессов, составляющих и поддерживающих динамическим образом состояние клетки. Это то, что называется «Системная биология». Я подробно обсуждал как систему, так и синтетическую биологию в более ранней публикации.

Я особо выделил работу Института системной биологии в Сиэтле и Института Бауэра в Гарварде. Системная биология нуждается, по словам Лероя Гуда, в «междисциплинарной среде, состоящей из биологов, химиков, специалистов по информатике, инженеров, математиков, физиков и врачей, говорящих на общих языках дисциплин». Институт Коха по интегративным исследованиям рака при Массачусетском технологическом институте применяет аналогичный подход к системной биологии и «совместно локализует» преподавателей кафедр биологии и инженерии, а также многих членов институтов Уайтхеда и Броуда. Такой комплексный подход стал ключевым компонентом быстрого прогресса, а не проектами, которыми занимаются по отдельности разные отделы университетского городка.

В недавнем обзоре излагается сценарий системной биологии от биологической сети до современной терапии.

Авторы исходят из предположения, что диагностика заболевания аналогична диагностике неисправности в инженерной системе, и применяют инженерные методологии к человеческому заболеванию. Далее они показывают синтетическую диаграмму обработки информации в клеточной сети и, что более впечатляюще, системную карту инсулинорезистентности и дефектного метаболического гомеостаза. Конечная идея здесь заключается в разработке лекарств и, надеюсь, подходящих терапевтических средств, основанных на таком подключении к сети. Как можно перемонтировать такую сеть, уже обсуждалось в этой работе Louisa Fintoft.

Теория эволюции Дарвина получает дополнительные основания. J.S. Weitz с коллегами в интересной статье обсуждают роль биологических сетей и их убеждение, «что линза эволюции дает прекрасную возможность связать дисциплины таким образом, чтобы решить фундаментальные проблемы биологии».

Очень важно отметить классическую работу Denis Noble по системной биологии. Он хорошо рассмотрел эту тему, начиная с работ Ходжкина и Хаксли.

Как можно было заметить, схема подключения к сети далеко не проста. Мой личный подход основан на интеграции, как у Лероя Гуда из Института системной биологии (ISB), где теория и эксперимент идут рука об руку. Худ называет это «P4 Medicine». Он говорит: «Медицина P4, которая является прогнозирующей, профилактической, персонализированной и основанной на участии». Худ использует междисциплинарный подход, включающий биологию, химию, информатику, инженерию, математику и физику. Он называет это «Святым Граалем». Используя такую стратегию, Худ и его команда смогли идентифицировать, например, «новую модификацию белка, критически важную для роста патогена, вызывающего туберкулез».

В обзоре Chuang с коллегами обсуждались четыре новых применения системной биологии:
  1. Биомаркеры, основанные на сигнальных путях;
  2. Карты глобального генетического взаимодействия;
  3. Системные подходы к идентификации генов болезней;
  4. Системная биология стволовых клеток.

Мета-анализ публикаций по системной биологии за последнее десятилетие был проведен с 2001 по 2009 год.

Позвольте мне проиллюстрировать это одним примером. В наши дни мы говорим о «больших данных». Остается вопрос, как объединить биоинформатику и системную биологию для получения наиболее релевантной терапевтической информации из огромного количества омических данных, полученных из ДНК, РНК, белков и метаболомики из «единственного образца биопсии» за разумный промежуток времени, чтобы это было полезным. Это обсуждалось в данной работе.

Нейропластичность
В Оксфордском словаре английского языка определение пластичности в применении к биологии звучит так: «Приспособляемость организма к изменениям в окружающей среде или различиям между разными средами обитания». И мозг именно такой. Он податливый. Это обобщенный термин, который может быть как синаптическим, так и несинаптическим. Изменения могут возникать в результате изменений в поведении, окружающей среде, нейрональных изменений или в результате простых телесных повреждений. Работа с мозгом очень важна для большинства биологов. Он охватывает такой широкий спектр тем, о которых говорилось ранее, от нейронной пластичности до памяти и поведения.

В частности, о нейропластичности и старении мозга опубликован этот обзор и этот. А ещё о нейропластичности есть книга 2007 года (в нескольких главах от нескольких авторов).

Хотя еще предстоит проделать большую работу, недавно появилась замечательная статья, которая демонстрирует, как, в принципе, нейронную пластичность можно вызвать с помощью интерфейса мозг-компьютер для восстановления функции, в конечном итоге, использовать как терапевтическое применение. В статье обсуждаются будущие задачи.

Ещё одна новость касается сотрудничества между США и Европой. Американский проект, финансируемый программой BRAIN (Исследование мозга через продвижение инновационных нейротехнологий) стоимостью 1 миллиард долларов, и программой Европейского Союза стоимостью $1,3 млрд., известен как HBP (Human Brain Project). Как сообщила Сара Рирдон, «инициатива BRAIN направлена на создание инструментов для визуализации и контроля активности мозга, в то время как HBP стремится создать рабочую вычислительную модель всего мозга». Это будет необходимо для ответа на вопросы, которые задают многие биологи.

Согласно веб-сайту Стэнфордского университета, дальнейшие исследования будут направлены на «разработку подходов и лекарств, которые могут улучшить нормальное развитие мозга, а также восстановить поврежденный мозг».

В статье в журнале Discover одного из ведущих нейробиологов мира Дэвид Иглман красиво резюмировал, какие важные проблемы, связанные с мозгом, еще предстоит решить Это: « Как информация кодируется в нейронной активности? Как воспоминания сохраняются и восстанавливаются? Что представляет собой базовая активность мозга? Как мозг моделирует будущее? Как возникают эмоции? Что такое интеллект? Как время представлено в мозгу? Почему мозг спит и мечтает? Как специализированные системы мозга интегрируются друг с другом? И, наконец, что такое сознание?» Он продолжает, что даже если бы мы могли ответить на эти вопросы частично, «это могло бы в корне перестроить наше понимание». Утверждение, которое трудно переоценить.

Хотя совместная программа сотрудничества США и Европы по инициативе мозга подверглась критике из-за огромных затрат и выраженных сомнений относительно того, насколько такие проекты улучшат наше понимание, я вспоминаю, что аналогичные сомнения были высказаны при секвенировании генома человека. Теперь, по прошествии нескольких лет, мы обнаруживаем, что стоимость секвенирования всего генома человека снизилась с 2 миллиардов до почти 1000 долларов. Гораздо более важным является тот факт, что такие усилия хорошо окупаются во многих различных областях как с точки зрения базового понимания, так и с точки зрения его приложений.


Генная регуляция у животных и растений
Берг, на мой взгляд, правильно говорит, что это «глубоко». Это подтверждается Шеффлером: « Генная регуляция: все время мы не были достаточно скромными, чтобы оценить сложность этой проблемы. Последние разработки в области эпигенетики, микроРНК и других РНК, далеки от понимания. Классическая работа Mark Ptashne о регуляции генов говорит нам, что «транскрипцией генов можно управлять с помощью регуляторных белков, которые связываются с участками ДНК, расположенными поблизости, либо на значительном расстоянии. Недавние эксперименты предлагают единый взгляд на эти явно несопоставимые типы регуляции генов».

Недавние исследования ясно установили важную роль эпигенетики, упомянутой Шеффлером. Хороший пример — это однояйцевые близнецы. Ранее считалось, что фенотипические различия у таких близнецов обусловлены окружающей средой, но новые результаты — как теоретические, так и экспериментальные — четко установили, что эпигенетика может объяснить такие различия.

Было продемонстрировано, что микроРНК растений, полученные перорально с пищей, напрямую влияют на экспрессию генов у животных после миграции через плазму и доставки в определенные органы.

Важная роль некодирующей микроРНК была установлена у червей, мух, растений и млекопитающих.

Здесь уместно упомянуть, что все основные открытия у эукариот были впервые обнаружены на растениях. В недавней редакционной статье «Геномы сошли с ума» в The Scientist М. Scudellari пишет, что «странная и чудесная ДНК растений бросает вызов предубеждениям об эволюции жизни, включая наш собственный вид».


К упомянутому выше списку я лично хотел бы добавить следующие моменты:

Стволовые клетки и регенеративная медицина
Несмотря на недавнее опровержение некоторых статей из Nature учеными из Института Рикена и Гарвардского университета, потенциал этого направления остается огромным. Это особенно верно после новаторской работы Shinya Yamanaka по индуцированным плюрипотентным стволовым клеткам (ИПСК) из клеток кожи взрослого человека с использованием только четырех факторов транскрипции. За что он был удостоен Нобелевской премии. В настоящее время осуществляется большое количество проектов по стволовым клеткам, их слишком много, чтобы описывать здесь. Достаточно сказать, что усилия варьируются от лечения болезни Альцгеймера до рака и многих других болезней. С момента объявления президентом Никсоном «войны с раком» были потрачены миллиарды долларов, но мы еще далеки от реализации этой мечты, хотя прогресс был достигнут. Было написано много статей о прогрессе, которого мы достигли в отношении некоторых видов рака. Я хотел бы, в частности, упомянуть интервью (прим.: к сожалению, ссылка в исходной статье нерабочая) с Майклом Бишопом, который получил Нобелевскую премию вместе с Гарольдом Вармусом «за открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов».

Рецидив рака приписывают неспособности уничтожить раковые стволовые клетки, которых мало и далеко друг от друга, с помощью любого из доступных традиционных методов, а именно химиотерапии, лучевой терапии, хирургии и т. д. Возникающие при этом проблемы были адекватно описаны в этой работе.

Недавний всесторонний обзор использования плюрипотентных стволовых клеток человека [hPSC] для регенеративной медицины показывает, что теперь возможно получить из таких клеток релевантные для болезни типы клеток. Также там описываются проблемы, которые еще предстоит решить для полной реализации в клинических условиях.

К сожалению, особенно в естественных науках, когда дело доходит до применения поистине революционных открытий, шумиха в СМИ порождает неоправданный оптимизм. В качестве примера можно привести малую интерферирующую РНК (siRNA). Случайное открытие, которое показывает механизм прерывания информационного потока от ДНК к РНК и белку и «заглушает» гены. Его механизм не мог быть объяснен в течение многих лет, но, в конце концов, Файер и Мелло были удостоены Нобелевской премии в 2006 году. Феномен молчания генов был обнаружен задолго до 2006 года у растений, но именно работа Файер и Мелло доказала, что такой молчание происходило также у эукариот. Однако его практическое применение в медицине, например, натолкнулось на множество препятствий.

Однако эта тема приобрела большое значение, как видно из обзора, сделанного Baltimore и соавт. Где показано, что miRNA влияют на иммунную систему млекопитающих.

Следовательно, прежде чем исследования на животных моделях могут быть эффективно применены к людям, необходима гораздо более фундаментальная работа.


Биологическое старение
Kunlin Jin в своей статье о теориях старения задает следующие вопросы: «Почему мы стареем? Когда мы начинаем стареть? Что такое маркер старения? Есть ли предел тому, сколько лет мы можем жить?»

Эти вопросы в той или иной форме существовали в течение сотен лет, но на них никогда не было удовлетворительного ответа. Как указал Шеффлер в своем ответе, старение — важное явление. В некоторых СМИ распространено заблуждение, что исследования старения означают продление жизни. Продление жизни в обычном понимании бессмысленно, если человек живет дольше, но пронизан болезнью. Вся идея здесь в том, чтобы иметь возможность ответить на вопросы, которые задавал K. Jin. Предел Хейфлика в клеточном старении и роль гена сиртуина широко изучался в связи со старением.

В красивой презентации в PowerPoint от NTNU (прим.: к сожалению, ссылка в исходной статье нерабочая) и больницы Св. Олафа в Тронхейме, Норвегия, на тему «Теории и исследования биологического старения», совершенно справедливо, на мой взгляд, говорится, что «старение является центральным аспектом биологии человека». И одним из наименее понятных. Биологическое старение может происходить на разных уровнях, включая ДНК, органеллы и клетки, ткани, органы и т. д. Временная шкала в «Перспективе жизни» показывает приблизительную продолжительность, начиная с оплодотворения -> плод (0,7–0,8 года) -> рождение -> младенец (0–3) -> Подросток (начало-10–20) -> Родитель (16–22) -> Средний возраст (снижение фертильности: для женщин 40–50 лет и мужчин после 50) -> Здоровый пожилой возраст (продолжительность 0–30) -> Астения (старческая хрупкость) (продолжительность 0–5) -> Смерть.

Следует понимать, что люди могут стареть с очень разной скоростью в зависимости от различных факторов. Это показывает, что необходимо принять во внимание большое количество переменных, прежде чем можно будет создать единую теорию, которая поддаётся проверке.

Было предложено много теорий старения, но ни одна из них не могла объяснить различные вопросы, которые я описываю. Среди них: зависимость продолжительности жизни от скорости репарации ДНК; митохондриальная теория; теория накопления белка; сетевые теории, укорочение теломер и др. (прим.: к сожалению, ссылка в исходной статье нерабочая).

Недавно несколько всемирно известных генетиков, таких как Дэвид Ботштейн (Принстон) и Синтия Кеньон (UCSF), были наняты Google для работы над проблемами старения. Кеньон показала, что мутация одного гена позволяет круглому червю жить вдвое дольше, чем без таких манипуляций. Однако, когда ее спросили в интервью, сколько времени потребуется, чтобы такая таблетка стала доступной для людей, она сказала: «Требуется очень много времени, чтобы выяснить, есть ли тот же молекулярный механизм, который влияет на старение в клетках крошечных круглых червей, у высших организмов».

Обсуждение биологического старения ясно показывает, почему старение является такой фундаментальной проблемой наряду с другими упомянутыми проблемами.

В биологии было сделано много фундаментальных открытий и, вполне оправданно, ученые были удостоены многих престижных премий. Ученые, участвовавшие в такой работе, не обязательно были мотивированы такими призами, но движимы любопытством. Само собой разумеется, что многие из этих открытий, которые дали ответ на самые важные поставленные вопросы и в процессе этого также изменили многие человеческие жизни, легко попали бы в категорию нерешенных проблем, если бы существовал такой список, как Премия тысячелетия в области математики. Однако в будущем будет еще много нерешенных проблем и новых задач. Я бы привел один пример, а именно открытие клонирования ДНК и генной инженерии Хербом Бойером и Стэнли Коэном, в результате которого в 2004 году была присуждена премия Shaw.
6. Выводы
Эта статья представляет собой попытку перечислить некоторые из нерешенных проблем биологии путем изучения мнений многих ведущих биологов, а также некоторых моих личных взглядов. Как видно, мнения по одной и той же теме могут сильно отличаться. Тем не менее, в ответах можно найти некоторую общность. В недавнем прошлом по приглашению некоторых редакторов ведущих биологических журналов были опубликованы аналогичные статьи. Хотя биология стала сложной и междисциплинарной, я считаю, что группа выдающихся биологов могла бы составить список таких нерешенных проблем, который был бы аналогичен тому, что в математике, где семь проблем были перечислены для рассмотрения Millennium Prize и только одна решена.

Окончательный предлагаемый список:
(1) Происхождение жизни и эволюция,
(2) Системная биология,
(3) Нейропластичность,
(4) Стволовые клетки и регенеративная медицина,
(5) Регуляция генов у животных и растений
и (6) Биологическое старение.
Благодарности
First and foremost, I thank Professor Mark Harrison, Director of the Wellcome Unit for the History of Medicine, for offering me Visiting Fellowships for the years 2010, 2012 and 2014, without which this work would not have been possible. I also thank all the biologists mentioned in the article for taking time to respond to my questions. These responses I received form the crux of this paper. I thank Professors Mark Harrison and Arnold Demain for extensive editing. Finally, I thank Belinda Michaelides of the Wellcome Unit for the help she gave me during my stay. I thank the anonymous reviewers for their useful comments.

»
comments powered by HyperComments