Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
перевод

Что?
Никакого нейрогенеза у людей?

Текст: Джейсон Шнайдер
Перевод: Виктория Давлетбаева
11 марта 2018
Оригинал статьи
WTF! No neurogenesis in humans??

Текст: Jason Snyder
Дата: 07.03.2018

Ссылка на оригинал
От переводчика
В Nature была опубликована статья о том, что во взрослом мозге людей нет никакого нейрогенеза.

Джейсон Снайдер, доцент департамента психологии Университета Британской Колумбии, работающий в области поведенческой нейронауки, уже прокомментировал столь волнующую статью.

Приводим перевод его эссе.

«
Введение
Я написал небольшую заметку для Nature News и Views, но, поскольку у них очень строгие ограничения на объем, я подумал, что стоило бы написать несколько больше, ведь эта работа наверняка всех взбудоражит.

И под этим я подразумеваю страх и тревогу, потому что конечной целью исследования нейрогенеза является понимание того, как новые нейроны могут использоваться во имя человеческого благополучия.

И если у нас нейрогенеза нет, как же нам его использовать? Поэтому это исследование не столько бросает нам вызов, сколько помогает оптимизировать наши собственные исследовательские вопросы.
Резюме
Вкратце, Сорреллс вместе с коллегами проанализировал посмертные образцы гиппокампа, начиная детьми, заканчивая стариками. Они использовали окрашивание антителами, чтобы найти стволовые клетки, делящиеся клетки и незрелые нейроны. При этом обнаружилось, что множество доказательств нейрогенеза есть у эмбрионов, значительно меньше у годовалых детей и совсем нет, начиная с 13 лет. Это крайне не состыкуется со многими предыдущими исследованиями, сообщавшими о нейрогенезе в течение всей человеческой жизни. Чем же так подкупает именно эта статья, опровергающая все предыдущие?
1
Отличное качество гистологии, что критично для интерпретации любого исследования, тем более на людях.
2
Использование молодых образцов — несравненный плюс, доказывающий, что одними и теми же методами можно идентифицировать нейрогенез и у детей, и у взрослых.
3
Решение определять незрелые клетки одновременно двумя маркерами, используемыми в исследованиях на животных: DCX и PSA-NCAM. Это делает исследование более строгим, чем обычно. Но это необходимость, поскольку любой одиночный маркер может быть недостаточно специфичным (например, метить зрелые нейроны или глию). Здесь же, однако, кроется и проблема такого двойного мечения — например, незрелые нейроны, экспрессирующие только один из двух маркеров, будут пропущены.
4
Учитывание видоспецифичности (между вдоль и поперек изученными животными и малопонятными людьми) и методологической разницы между исследованиями. Очевидно, что требуется больше исследований, дабы уладить полученные отрицательные результаты с предыдущими положительными.
5
Предложен ряд направлений для будущих исследований: более точное сравнение между грызунами и более долгоживущими животными; вероятность, что нейрогенез более уместен на ранних стадиях развития; разработка нейрогенных стратегий для восстановления поврежденного мозга…
Контекст
Нейрогенез во взрослом мозге — потрясающий пример того, как наука движется вперед (а потом назад, а потом снова вперед с большей отдачей, если вы достаточно терпеливы).

Одновременно с этим есть ряд статей, которые освещают прогресс в этой области, возникающие споры и проблемы.

Gross CG (2000) Neurogenesis in the adult brain: death of a dogma. Nat Rev Neurosci, 1: 67–73. Исторический обзор факторов, ведущих к устойчивости и периодической смерти идеи о том, что взрослый мозг не может продуцировать новые нейроны.

Kaplan MS (2001) Environment complexity stimulates visual cortex neurogenesis: death of a dogma and a research career. Trends Neurosci, 24: 617–20. Майкл Каплан обсуждает свои ранние эксперименты по взрослому нейрогенезу и противостояние, которое привело его к смене карьеры.

Rakic P (2002) Neurogenesis in adult primate neocortex: an evaluation of the evidence. Nat Rev Neurosci, 3: 65–71. Паско Ракич утверждает, что нахождение нейрогенеза в неокортексе методологически ошибочно.
Gould E (2007) How widespread is adult neurogenesis in mammals? Nat Rev Neurosci, 8: 481–8. Элизабет Гулд проверяет методы гистологии и микроскопии, связанные с обнаружением новых нейронов, в том числе те критерии анализа изображений, которые приводят ученых к тем или иным выводам. Туда же включается нейрогенез в гиппокампе и споры, связанные с видом (люди и приматы) и областью мозга (например, неокортекс).

Cameron HA, Dayer AG (2008) New Interneurons in the Adult Neocortex: Small, Sparse, but Significant? Biological Psychiatry, 63: 550–5. Если люди ищут пирамидные нейроны, они могут пропустить интернейроны.

Altman J (2008) Memoir: The Discovery of Adult Mammalian Neurogenesis. Джозеф Альтман открыл взрослый нейрогенез в 60-х и размышляет на тему последовавшей экзальтации и ее результатах.
Есть ли нейрогенез во взрослом мозге? Нет, да, нет, да, да, нет, да, да, да, ДА!

Есть ли нейрогенез во взрослом мозге у приматов? Нет, нет, да, возможно, да, да, ДА!

Встречается ли нейрогенез в неокортексе? Да быть не может, да, да, точно нет, Джо, да, СМОТРЯ КОГО ВЫ СПРАШИВАЕТЕ

Есть ли нейрогенез во взрослом мозге у людей? Да, да, да, нет, ПОГОДИ-КА, ЧТО ЗА ФИГНЯ, ТЫ СКАЗАЛ «НЕТ»???
Итак, многое до сих пор до смешного непонятно, даже учитывая недавние технологические достижения с лазерами и всем прочим. Но с нейрогенезом мы зачастую не можем однозначно согласиться из-за различных интепретаций нейроанатомических и иммуногистохимических снимков.

Вопрос с людьми остается крайне актуальным, потому что мы знаем, что у грызунов нейрогенез в гиппокампе играет важную роль в физиологии и поведении. Есть множество доказательств существования нейрогенеза во взрослом мозге у людей. Но исследования на людях — настоящее испытание для ученых. Образцы тканей редки; невозможно проконтролировать их подготовку и сохранность; добровольцы могут быть больными; гистологические техники, так красиво работающие на животных, на людях могут работать совсем иначе; все мозги столь сильно различаются, что вы можете даже не знать, что искать, и так далее. Но это не должно останавливать (скорее, это наоборот должно мотивировать решить эту задачку).
Еще в 2011 году я составил список всех исследований нейрогенеза у людей. Пионерами в этой области были Эриксон вместе с коллегами в далеком 1998 году, нашедшими BrDU+ клетки у раковых больных. Кнот и Эпп использовали эндогенные маркеры незрелых нейронов (вроде DCX) для выявления нейрогенеза. Наконец, Спэлдинг подошел к задаче определения количественного нейрогенеза во взрослом человеческом мозге творчески и использовал радиоуглеродный анализ. Конечно, по-отдельности ни одно из этих исследований не убеждает нас в существовании нейрогенеза у взрослых людей, но все вместе они звучат довольно убедительно. Они и меня убедили. И хотя результаты Соррела заставляют понервничать, они не могут не могут полностью перечеркнуть все прошлые убедительные работы.
Движемся дальше
Нужно больше исследований нейрогенеза на людях

Чем больше данных у нас будет, тем очевиднее станет истина. Но вдобавок к большому количеству исследований нам нужны исследования более качественные, более известные, более объективные и прозрачные. Исследование группы Соррелла достаточно качественное, потому что иммуногистохимия ясна, имеется большая выборка, которая включает молодые образцы в качестве положительного контроля, есть все типы изображений, начиная от зубчатой извилины гиппокампа в целом, заканчивая отдельными клетками. Ничего не расстраивает больше, чем читать интересное исследование и видеть изображения с низким разрешением, плохо прокрашенные, слишком "репрезентативные" или увеличенные, чтобы иметь возможность сформировать представление, как вообще выглядит ткань.
Исследованиям на людях можно немного дать слабину, но Сорреллс наоборот поднимает эту планку.

Я бы сделал еще один шаг вперед и советовал использовать в будущих исследованиях на людях или приматах (или ком-нибудь еще) еще больше изображений. Почему бы не размещать изображения всех образцов, всех гиппокампов и других областей мозга? Конечно, они не будут вписываться в формат стандартной рецензируемой статьи, но идет 2018 год, и нам больше не надо ограничиваться 7-страничным pdf. Возможно, это было проблемой в прошлом: ограничение изображений и данных, которые исследовательская команда может разместить и использовать для каких-либо выводов. В приведенных выше статьях описано, как исследователям приходилось посещать другие лаборатории, чтобы ознакомиться с данными коллег. Сегодня же мы можем легко делать это онлайн.
Сорреллс заявляет, что DCX может маркировать глию, PSA-NCAM может маркировать зрелые клетки, а BrdU-окрашивание можно наблюдать даже без антител. Об этом важно помнить, но, если вы читали статьи выше, вы поймете, что это давно известные проблемы. Таким образом, маловероятно, что в работе Сорреллса есть ложноположительные результаты.

Однако вполне могут быть ложноотрицательные, поскольку некоторые только DCX+ или только PSA-NCAM-клетки могут быть искомыми зрелыми нейронами, поскольку один маркер может, как пример, подавлять другой. Однако и предыдущие исследования использовали DCX как маркер гиппокампального нейрогенеза во взрослом мозге человека.

Например, изображения исследовательской группы Эппа — одни из самых красивых, что мне вообще доводилось видеть. Они несколько странноватые? Конечно, может быть. Однако никто никогда не описывал морфологию новорожденных нейронов гиппокампа человека, так что я не знаю, что является "нормальным". Может, их DCX+ нейроны в хилусе чуть больше, чем я мог бы ожидать из статей про грызунов? Возможно, но опять же, может быть, если у взрослых людей есть эта герминальная зона нейрогенеза, то она могла бы выглядеть как-то иначе, чем у грызунов

Некоторые предыдущие исследования человека исследовали эту область, большая часть которой находится в молекулярном слое и хилусе. Где же истина? Понятия не имею
Микрофотография Эппа гранулярного слоя (а) c увеличенным изображением ( b) NeuN (красный), контрастированный DAPI (синий)
Стоит отметить, что детекция DCX и PSA-NCAM колеблется в зависимости от личного опыта. И, вероятно, обследованные люди могли иметь некий "личный опыт" перед тем, как у них были взяты образцы. Например, DCX исчезает у летучих мышей в течение 30 минут после поимки (якобы из-за стресса, по утверждению авторов статьи).

Посмертное промедление исследователей приводит к быстрому исчезновению DCX+ дендритов, что может привести к ложноотрицательным результатам.

PSA-NCAM в зубчатой извилине тоже может увеличиваться (или уменьшаться) независимо от нейрогенеза во взрослом мозге. Но, говорите вы, ведь данные Сорреллса показали, что деление клеток происходит у младенцев, но не у взрослых, верно?
Да, более старые ткани сложнее окрашиваются, а младенцы меньше переживают, так что…

Я поднимаю все эти вопросы не для того, чтобы очернить работу Сорреллса, ведь она просто блестящая. А потому, что мы уже проходили через все эти двусмысленности и преждевременные выводы ранее (опять же, прочитайте статьи выше). Мы все еще учимся.
Нам нужно больше исследований нейрогенеза на приматах (и на других более долгоживущих видах, и на других моделях)

Михаил Ярцев в недавней статье сокрушался, что наши знания о человеческом мозге ограничены, потому что мы без конца изучаем мышей да крыс. Грызуны — всего лишь одна из моделей, она не может моделировать все. Несколько лет назад я составил полный список всех исследований нейрогенеза во взрослом мозге у приматов, потому что они лучше могут объяснить развитие нашей собственной нервной системы.

Люди изучали приматов в прошлом и не могли найти доказательства нейрогенеза во взрослом мозге, но сейчас это все переосмыслено. Однако степень переосмысления неясна. Соррелл тоже изучал на приматов и тоже пришел к выводу, что нейрогенез у них может сохраняться в течение всей взрослой жизни (в отличие от людей), но в меньшей степени, чем у грызунов. Так, он выяснил, что после введения BrdU двум семилетним макакам через 10 и 15 недель у них появляется 0 и 2 новых нейрона соответственно.
Однако Гулд обнаружил, что популяция новорожденных нейронов приматов недолговечна и сокращается между 5 и 9 неделями, то есть они могли уже исчезнуть ко времени, когда Сорреллс решил их детектировать. Тем не менее, Кохлер через 11 и 23 недели обнаружили 1000 новорожденных BrdU+ клеток , из которых сотни экспрессировали нейрональные маркеры, и эти клетки родились у относительно старых обезьян (это было установлено благодаря использованию различных методик BrdU-мечения). Так что даже в контролируемой модели приматов существует множество расхождений, и остается неясным, сколько же нейронов образуется во взрослом мозге. Большее количество исследований может дать некоторое представление о процессах, происходящих в наших собственных мозгах.

Исследовательская группа Ирмгард Амрейн — немногие, кто исследует сравнительную анатомию гиппокампа млекопитающих. Их методы могут быть полезны для сопоставления данных по видам, например, они сообщают, что у млекопитающих уровень пролиферации в зубчатой извилине коррелирует с абсолютным возрастом.
Изменение функций нейрогенеза на протяжении всей жизни

Нейрогенез во взрослом мозге обычно изучается на грызунах, но грызуны рождаются с недоразвитым мозгом по сравнению с людьми. У нас зубчатая извилина почти полностью сформирована при рождении, однако у крыс пик нейрогенеза составляет примерно 5–7 дней. Считается, что мозг человека при рождении примерно эквивалентен около 1–2 неделям развития грызунов. Поскольку нейрогенез во взрослом мозге обычно изучается на 8-недельных грызунах, а функциональные исследования зачастую блокируют или изменяют нейрогенез, когда грызунам около 4–5 недель (потому что, манипулируя большим числом новых нейронов, вы с большой вероятностью обнаружите функциональные эффекты), это в основном дети/подростки, то есть они не слишком отличаются от людей, у которых Сорреллс обнаружил незрелые нейроны.

Сорреллс сообщает, что незрелые нейроны у детей, вероятно, родились годами ранее, тогда как у грызунов новые нейроны продолжают образовываться во взрослом возрасте (хотя и в значительно меньшем объеме). Но в целом основная часть "взрослого" нейрогенеза у грызунов происходит действительно в довольно раннем постнатальном периоде и может быть приравнена к гиппокампальному нейрогенезу в детстве.
Некоторые веб-сайты могут помочь в сравнительном анализе нейронального развития людей и животных моделях.

Важный фактор, который стоит учитывать — время, в течение которого созревают новые нейроны. Работы на приматах и овцах показывают, что новые нейроны созревают значительно медленнее у более долгоживущих (в годах) млекопитающих, чем у грызунов. Если мы экстраполируем исследования на людей, детский (или даже пренатальный) нейрогенез, вероятно, создает популяции новых нейронов, остающимися пластичными и уникально вовлеченными в обучение и поведение в течение подросткового возраста или даже позже.

Даже у крыс было показано, что четырехмесячные взрослые нейроны остаются морфологически пластичными, что ставит новый вопрос о том, когда заканчивается их критический период и заканчивается ли вообще. Мы только сейчас начинаем понимать удивительную связанность молодых нейронов у грызунов. Например, они растут через латеральную, но не медиальную энториальную кору, что означает, что они выполняют совершенно иные функции, нежели более старые гранулярные нейроны зубчатой извилины.
Становятся ли вообще хоть когда-нибудь "зрелые" клетки анатомически и физиологически эквивалентны молодым клеткам? Или это функционально разные группы нейронов, рожденные на разных этапах индивидуального развития?

В общем, если результаты Сорроллса подтвердятся, новые нейроны, появившиеся у людей в детстве, могут поддерживать пластичность в течение многих лет и иметь уникальные функции для всей жизни. Изучая такие окна пластичности и функциональные цепи у грызунов (даже у взрослых), мы можем размышлять о влиянии и функциях нейронов, рожденных в детстве, у людей.

Еще лучше, если мы сможем начать идентифицировать функциональные свойства или делать что-то большее, чем просто давать иммуногистохимическую характеристику у людей и филогенетически связанных животных моделях
Возможно, нейрогенез заканчивается в детстве. Но даже если это не так, я не думаю, что кто-то полагает, что мы внезапно начинаем продуцировать новые нейроны в старости.

Долгое время предпринимались попытки разобраться в стволовых клетках и их возможном использовании в пожилом возрасте, и работа Соррелла только подчеркнула важность поиска регенеративных методов лечения. Взгляните на все технологические достижения в области нейронаук (опять же, возвращаясь к лазерам).

Считаем ли мы, что однажды мы сможем выяснить, как обмануть мозг в производстве новых нейронов, или эффективно трансплантировать их или их предшественников? Но для этого нам необходимо продолжать изучать мозг животных, чтобы узнать, как достичь таких высот...

»
P.S.
Следует упомянуть, что другие исследователи, исследовавшие нейрогенез на людях, опубликованные в 2016 году, пришли к аналогичным выводам, что и Сорреллс.

Оригинал статьи.
comments powered by HyperComments