Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
Биотех

Эламипретид от Stealth BioTherapeutics

На прошлой неделе The New York Times опубликовал интригующую инфографику «Сможете ли вы прожить до 200 лет?». В ней перечисляется, какие разработки могут в ближайшем будущем увеличить продолжительность жизни людей.


Наше внимание привлёк третий пункт, в котором указан препарат эламипретид от Stealth BioTherapeutics со знаковым тикером MITO.

Выглядит это так: «Эламипретид, препарат, который помогает восстанавливать функцию ослабленных митохондрий, энергетических станций клеток, ожидает одобрения FDA для лечения редкой митохондриальной болезни».

Как бы предполагается, что нечто подобное эламипретиду может оказаться полезно всем. Почему такой выбор? Давайте разберемся.

Stealth BioTherapeutics — биофармацевтическая компания, разрабатывающая методы лечения митохондриальной дисфункции, связанной с генетическими митохондриальными заболеваниями и многими распространенными возрастными заболеваниями.

Эламипретид — главный препарат Stealth BioTherapeutics. Сейчас он проходит клинические иследования для лечения кардиологических, офтальмологичеких и неврологических митохондриальных заболеваний.

Акции Stealth BioTherapeutics упали с 13,7 до 4,7 в декабре 2019 года и до 1,8 к концу февраля 2020 года из-за неудавшегося клинического испытания 3-й фазы исследования эламипретида в лечении митохондриальной миопатии. А сейчас вообще стоят $1,2 за акцию.

В данный момент эламипретид проходит третью стадию клинических испытаний для лечения уже другого заболевания — синдрома Барта — и может стать первым одобренным митохондриальным препаратом.

Синдром Барта — генетическое заболевание, встречающееся у 1 из 1 000 000 мужчин. У пациентов наблюдаются кардиомиопатия, нейтропения, недоразвитая скелетная мускулатура и мышечная слабость, задержка роста, метилглутаконовая ацидурия — повышение содержания органической кислоты, приводящее к нарушению функции митохондрий  [123]. Для пациентов с таким синдромом в настоящее время нет методов лечения, одобренных FDA или EMA.

Синдром Барта вызывается дефектами гена тафаззина (TAZ), который кодирует трансацилазу, участвующую в ремоделировании и созревании кардиолипина [123].


Кардиолипин — уникальный фосфолипид, который экспрессируется только на внутренней мембране митохондрий. Зрелый кардиолипин отвечает за поддержание текучести митохондриальной мембраны, осмотической стабильности и правильного искривления крист для стабилизации белков транспортной цепи электронов [12,  3].

Монолизокардиолипин превращается в зрелый кардиолипин с помощью фермента тафаззина. При синдроме Барта мутации в гене TAZ приводят к отсутствию ферментативной активности тафаззина, к снижению уровней зрелого кардиолипина и повышению уровней монолизокардиолипина [1,  2,  3].

Монолизокардиолипин отличается от кардиолипина тем, что имеет только три «хвоста», тогда как кардиолипин — четыре. Такая геометрия молекулы монолизокардиолипина приводит к морфологическим аномалиям внутренней мембраны митохондрий и неэффективной клеточной биоэнергетике.

3 марта 2020 года FDA предоставило эламипретиду для лечения синдрома Барта обозначения Fast Track и Orphan Drug (Статус ускоренной процедуры клинического испытания из-за его важности). И сейчас препарат проходит КИ 3 фазы, которая должна завершиться в июне 2021 (NCT03098797).

Это исследование состоит из двух этапов. В первом приняли участие 12 человек с генетически подтвержденным синдромом Барта. Участники получали подкожные инъекции эламипретида/плацебо в течение 12 недель, а затем, спустя 4 недели, наоборот, еще 12 недель инъекции плацебо/эламипретида.

Во втором этапе приняли участие 10 человек, во время которого все они получали эламипретид в течение 168 недель, а результаты сравнивались с данными о 19 людях с синдромом Барта, не получавших лечения [123].

Первичные конечные точки включали изменение в тесте пройденного расстояния 6MWT и изменение показателя BTHS-SA — разработанной Stealth оценки симптомов синдрома Барта (для чего у участников берут специальное интервью).

Вторичные конечные точки включали дополнительные функциональные оценки, результаты, сообщаемые пациентами, эхокардиографические параметры сердечной функции и безопасность/переносимость.

В целом эламипретид переносился хорошо. Побочные эффекты эламипретида обычно ограничивались реакциями в месте инъекции, которые были в основном легкими по своей природе, но привели к тому, что двое пациентов прекратили участие во второй части исследования.

Достижение конечных точек удалось только на втором этапе исследования. Наблюдались улучшения в тесте 6MWT, в оценке общей усталости и мышечной силы (на первом этапе все эти эффекты не наблюдались), уменьшение тяжести симптомов по сравнению с исходным уровнем и увеличение среднего ударного объема левого желудочка, что может означать улучшение состояния миокарда за счет эламипретида.

Исследователи объясняют этот отсроченный эффект тем, что для перестройки скелетных и сердечных мышц требуется значительный период времени, прежде чем будет наблюдаться измеримая польза.

Соотношение в составе кардиолипина не изменилось.

При улучшении клинических показателей у пациентов в исследовании не было выявлено статистически значимых изменений в соотношении монолизокардиолипина и кардиолипина в пятнах крови ни в первом, ни во втором этапе исследования.

Исследователи объясняют это локальным воздействием эламипретида на митохондриальные дефекты, вызванные аномальным кардиолипином, такие как повышенная стабилизация комплексов дезорганизованной дыхательной цепи, улучшение организации крист или предотвращение окисления кардиолипина.

Эламипретид связывается с кардиолипином посредством электростатических и гидрофобных взаимодействий, и предполагается, что он поддерживает сеть крист и устраняет биоэнергетическую дисфункцию.

Таким образом, компания нацелена не на ремоделирование кардиолипина для восстановления его функции (т.е. он не заменяет работу тафаззина), а на поддержание с помощью эламипретида внутренней мембраны митохондрий в случае отсутствия зрелого кардиолипина при заболевании.

Сообщество пациентов с синдромом Барта нуждается в терапии. Так что у Фонда синдрома Барта здесь большие ожидания. 18 ноября 2020 г. Фонд объявил о серии инициатив, направленных на FDA и Stealth BioTherapeutics с просьбой о немедленном доступе к эламипретиду. Люди с синдромом Барта, участвовавшие в КИ препарата и в открытом расширенном периоде в течение последних трех лет, показали положительные изменения в функциональных оценках (утомляемость, мышечная сила и выносливость), а также улучшение некоторых показателей сердечной деятельности.

Учитывая опасный для жизни характер заболевания и приемлемый профиль безопасности эламипретида, сообщество обращается к FDA с просьбой отказаться от дополнительных предварительных исследований и предоставить немедленный доступ.

5 января 2021 г. Stealth BioTherapeutics объявила о плане встретиться с отделом кардиологии и нефрологии FDA в связи с предстоящим представлением эламипретида в NDA для лечения кардиомиопатии при синдроме Барта (New Drug Application — документация, подаваемая компанией в FDA для запроса одобрения препарата). Пока этой встречи не произошло.

В настоящее время нет других известных вмешательств для значительного улучшения выносливости скелетных мышц и силы ног у таких людей. Учитывая поддержку со стороны Фонда, а также разрешение ускоренной процедуры исследования эламипретида, скорее всего, препарат может быть одобрен для лечения пациентов с синдромом Барта.
Возможно, эламипретид способен защитить кардиолипин в митохондриях не только при синдроме Барта, но и при других состояниях.

При синдроме дефицит зрелого кардиолипина связан с генетической мутацией, но кардиолипин также может быть подвергнут деградации при воздействии окислительного стресса.

Эламипретид обладает антиоксидантными свойствами и может способствовать защите митохондриальной функции от окислительного стресса при различных заболеваниях, а также связанных с возрастом дегенеративных заболеваниях.

В доклинических исследованиях эламипретид увеличивал синтез АТФ (аденозинтрифосфат) и снижал продукцию АФК (активных форм кислорода) независимо от конкретной митохондриальной аномалии.

Эламипретид имеет остаток диметилтирозина, что позволяет ему улавливать оксирадикалы и ингибировать окисление линолевой кислоты и липопротеинов низкой плотности.

Эламипретид обладает способностью устранять АФК и увеличивать АТФ в митохондриях, тем самым поддерживая потенциал митохондриальной мембраны, способен предотвращать набухание митохондрий и уменьшать высвобождение цитохрома c в ответ на высокую перегрузку Ca 2+, что было показано в доклинических исследованиях на животных [12].

В настоящее время препарат используется в качестве стратегии защиты от нейродегенеративных заболеваний, воспалительных заболеваний и ишемии-реперфузии в доклинических исследованиях на животных.

Предыдущие исследования показали, что эламипретид может защищать нейроны от дегенерации на животных моделях и клеточных линиях болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза и атаксии Фридрейха, которые вовлекают процессы воспалительного и окислительного стресса [1,  2, 3,  4, 5].

Конечно, остается открытым вопрос, почему рынок оценивает так низко Stealth BioTherapeutics? Надеюсь, к июню мы лучше будем понимать ситуацию.


Финансы
Stealth BioTherapeutics не имеет препаратов на рынке, поэтому постоянно нуждается в поиске инвестиций для осуществления деятельности и проведения исследований. У Stealth отсутствует выручка, а операционные издержки в 2020 году составили $48,7 млн, из них $29,3 млн ушли на R&D. Интересно, что последние 4 года совокупные траты, в частности, расходы на исследования, сильно сокращаются. К примеру, в 2017 году общие траты составили $79,7 млн, в 2018 — $75,3 млн, в 2019 — $66 млн.

Снижение трат происходит за счет снижения штата исследователей и финансирования исследований, что может свидетельствовать о проваленных или заброшенных КИ. Как правило у компаний на стадии R&D ежегодно увеличиваются траты, так как более поздние фазы КИ требуют большего количества денег.

Stealth располагают наличностью в размере $32,8 млн, этого количества недостаточно для годового функционирования компании и для завершения всех осуществляемых на данный момент КИ. В скором времени компании потребуются дополнительные значительные средства для поддержания своих операций.

Стоит отметить, что последние 4 года компания постоянно испытывает трудности с наличностью, но все же находит способы получить дополнительные средства. Так в 2019 году компания провела IPO, собрав около $90 млн. Эти средства были потрачены на финансирование деятельности и должны закончится до конца 2021 года.

66% компании принадлежит венчурному фонду Morningside Venture (I) Investments Limited, который может софинансировать компанию в дальнейшем (за все время они дополнительно предоставили $30 млн). Однако, перспективы компании неясны, и при провале некоторых КИ фонд может принять решение о продаже активов или о ликвидации компании.

Не является инвестиционной рекомендацией.
comments powered by HyperComments