Уровень мРНК CEBPB увеличивается с возрастом в мышцах человека, а подавление этого гена продлевает жизнь. Это подчеркивает фиолетовый цветок, проходящий сквозь ногу девушки справа. Этот ген кодирует транскрипционный фактор, ответственный за экспрессию генов, связанных с иммунным ответом и воспалением — нарушение этих процессов и хроническое воспаление являются одним из ключевых признаков старения.

Ген EPS8 отвечает за архитектуру цитоскелета и косвенно участвует в клеточном цикле. Еще его активность необходима для миграции раковых клеток. Подавление этого гена продлевает жизнь мыши на четверть. Его экспрессия с возрастом увеличивается в CD8+ лимфоцитах. Цветок EPS8 проходит через напоминающий лимфоциты орнамент на руке девушки справа.

Четвертое растение символизирует ген TRPV1. Повсеместное подавление активности этого гена продлевает жизнь на 14%. В коже увеличивается уровень и мРНК, и белка TRPV1 — фиолетовые стебли проходят через орнамент на руке девушки справа, напоминающий слои клеток в поперечном срезе кожи. Этот ген кодирует кальциевый канал, реагирующий на химические и тепловый раздражители, вовлечен во внутриклеточный ацидоз нейронов, передачу болевых сигналов при воспалении, обладает центральным нейромодулирующим действием. Интересно, что активация этого гена связана с затяжной депрессией. Антагонист рецептора TRPV1 проходит клинические испытания в качестве препарата для лечения хронической боли.

Усиление FST (фоллистатин) начиная с 18 месяцев увеличивает продолжительность жизни самок мышей на треть. С возрастом его экспрессия растет в мышцах у женщин, и еще сильнее у мужчин — красный цветок проходит через орнамент на ноге девушки справа. Фоллистатин связан с репродуктивной функцией у обоих полов.

Экспрессия NFKBIA увеличивается во фронтальной коре у человека — красный цветок проходит через рисунок мозга на голове девушки справа. В то же время его активация во всем организме продлевает жизнь. Продукт этого гена ингибирует комплекс NFKB, ответственный за воспаление, то есть сам NFKBIA обладает противовоспалительным действием.

Подавление активности IGF1R — рецептора инсулиноподобного фактора роста — продлевает жизнь мышам в среднем на 16%. Его экспрессия уменьшается в мононуклеарных клетках периферической крови и CD8+-лимфоцитах — он представлен двумя растениями слева.

MIF — еще один ген, связанный с иммунной функцией и воспалением. Как и другие провоспалительные гены, его нужно деактивировать и продолжительность жизни увеличится. Ген MIF изображен в виде цветка, растущего из орнамента CD8+ лимфоцитов на руке девушки слева, что указывает на возрастное уменьшение его экспрессии в этих клетках.

Ген INSR кодирует рецептор инсулина. Уменьшение экспрессии INSR в жировой ткани продлевает жизнь, но у нас нет данных о том, что произойдет с продолжительностью жизни, если частично подавить экспрессию этого гена во всех тканях. При этом данные о возрастных изменениях экспрессии у человека у нас в базе есть только для фронтальной коры, где путь инсулина играет важную роль в работе гемато-энцефалического барьера [1]. Его экспрессия увеличивается с возрастом по нашим данным. Учитывая важную роль инсулина в мозге, мы не можем сказать, что его снижение в тканях мозга играет защитную роль.

Ген mTOR, также связанный с путем инсулина и инсулиноподобного фактора роста, нужно подавить, чтобы продлить жизнь. И его экспрессия уменьшается с возрастом в 2 раза, по крайней мере во фронтальной коре. Однако, в мозге mTOR регулирует многие функции, такие как пролиферация, дифференцировка, миграция и образование дендритов. Кроме того, mTOR играет важную роль в формировании и пластичности синапсов [2]. Поэтому, несмотря на то, что подавление mTOR продлевает жизнь, мы не можем утверждать, что возрастное снижение экспрессии mTOR является защитным. Ген изображен как фиолетовый цветок слева, проходящий через орнамент, обозначающий мозг.

Экспрессия GHRH — белка, стимулирующего высвобождение гормона роста из гипофиза — увеличивается в одних и тех же клетках у мужчин и уменьшается у женщин. Подавление активности этого гена увеличивает продолжительность жизни мышей. Таким образом, возможно у женщин мы видим защитное возрастное изменение экспрессии этого гена. Цветы GHRH расположены по краям картины и указывают на изменение экспрессии гена в мононуклеарных клетках периферической крови (орнамент на ногах девушек).

Экспрессия MYC зависит от ткани: в мышцах она увеличивается, а в CD8+ лимфоцитах уменьшается у людей обоих полов. Подавление активности этого гена по всему организму приводит к увеличению продолжительности жизни, однако у нас нет данных об изменении активности этого гена отдельно в мышцах, где она увеличивается с возрастом. Возможно, подавить ген только в мышцах было бы эффективнее. Этот ген кодирует транскрипционный фактор. Как мы видели на предыдущей картине, он важен для экспрессии многих генов, в том числе тех, активность которых нужно повысить для продления жизни. В предыдущей статье мы предположили, что одновременная активация таких генов могла бы предотвратить возможные негативные эффекты от подавления MYC и позволила бы продлить жизнь еще сильнее (Девушки, птицы, сеть). Совместив данные о генных взаимодействиях и тканеспецифичных эффектах, мы можем лучше продумать генные комбинации для терапии старения.

PTEN дефосфорилирует белки, благодаря этому он ингибирует сигнальный путь PI3K-AKT/PKB и может подавлять метаболизм глюкозы в жировой ткани. Повышение активности PTEN продлевает жизнь. А вот изменение уровней его продуктов наблюдается противоположное в разных тканях. Уровень мРНК уменьшается в CD8+ лимфоцитах, что может ускорить старение. При этом уровень белка повышен в слизистой желудка у пожилых людей по сравнению с молодыми почти в 3 раза — это обозначено стеблем с плодом, проходящем через орнамент на животе девушки справа.

Ген SIRT6 (сиртуин 6) участвует во множестве процессов: репарации повреждений ДНК, поддержании теломер, метаболизме, воспалении. Если его усилить, продолжительность жизни мыши увеличится. В большинстве тканей его экспрессия уменьшается — около девушки слева можно найти много цветов и плодов SIRT6. Однако один цветок расположен справа — он символизирует увеличение уровня мРНК SIRT6 в мононуклеарных клетках периферической крови в два раза. Это изменение может быть компенсаторным. Возможно, активность SIRT6 тоже будет эффективнее усилить в тех тканях, где она наиболее значимо уменьшается, но у нас есть данные только об активации этого гена во всем организме мыши.

Изменение уровня мРНК UCP2 тоже зависит от ткани: в CD8+ лимфоцитах она уменьшается в 2 раза, а в жировой ткани увеличивается в 3 раза. Усилив активность этого гена, мышам продлили жизнь на 16%. Цветы UCP2 окружены шаром, так как его активность изменяли только в тканях мозга. Как изменяется экспрессия UCP2 в мозге и как повлияет изменение активности этого гена в других тканях на продолжительность жизни, мы не знаем, в этом помогли бы дополнительные эксперименты.

Последний ген на картине — VEGFA, он кодирует фактор роста сосудов. Тканеспецифичное усиление его активности в печени мышей продлило им жизнь, на что указывает цилиндр над цветами и плодами, символизирующими этот ген. И уровень белка, и уровень мРНК уменьшается в эндотелии и мышцах — это показано двумя цветками и двумя плодами слева, окруженными стеклянным цилиндром. Такое изменение может препятствовать долголетию. Однако во фронтальной коре было замечено увеличение экспрессии VEGFA на 80%, что может быть полезным защитным изменением.