We process personal information and data on users of our website, through the use of cookies and other technologies, to deliver our services, personalize advertising, and to analyze website activity. We may share certain information on our users with our advertising and analytics partners. For additional details, please refer to our Privacy Policy.


By clicking “AGREE” below, you agree to our Terms of Use and Privacy Policy , as well as our personal data processing and cookie practices as described therein. You also consent to the transfer of your data to our servers in the United States, where data protection laws may be different from those in your country.

Зашифрованные картины (часть 2)
Что происходит с генами, когда мы стареем?
Предыдущая часть:
Девушки, птицы, сеть
Экспрессия генов меняется с возрастом, это подтверждено множеством транскриптомных исследований. Но всегда ли эти изменения являются возрастными ухудшениями и способствуют развитию признаков старения? Перед вами картина, расшифровав которую, вы приблизитесь к ответу на этот вопрос.

В деталях картины зашифрованы результаты несложного анализа. Мы сравнили данные о возрастных изменениях и о влиянии изменения активности генов на продолжительность жизни животных. Все данные получены из базы данных Open Genes. Мы нашли 16 генов, экспрессия которых, меняется с возрастом у людей или макак, и которые в то же время увеличивают продолжительность жизни млекопитающих во всех проведенных экспериментах. Эти гены представлены на картине в виде растений с листьями, цветами и плодами. Каждая деталь имеет свой смысл.
Над картиной трудились: Olga Posukh, Ekaterina Rafikova и Misha Batin
Изображение можно увеличить
Персонажи картины
Девушки и макака на картине обозначают организм, у которого было измерено возрастное изменение экспрессии гена. Для большинства генов мы нашли данные, полученные на людях. Изменения экспрессии гена Klotho были показаны на макаках и мы оставили эти данные, так как макаки среди наших модельных организмов наиболее эволюционно близки людям.
Орнаменты на теле
Узорами на разных частях тела девушек и макаки обозначены ткани и типы клеток, в которых проводились измерения экспрессии генов. Для 16 наших генов были показаны изменения уровней мРНК или белка во фронтальной коре головного мозга, артериях, слизистой желудка, сыворотке крови, CD8+ T-лимфоцитах, мононуклеарных клетках периферической крови, эндотелии, белом веществе мозга, коже, буккальном эпителии и мышцах.
Орнаменты на теле
Узорами на разных частях тела девушек и макаки обозначены ткани и типы клеток, в которых проводились измерения экспрессии генов. Для 16 наших генов были показаны изменения уровней мРНК или белка во фронтальной коре головного мозга, артериях, слизистой желудка, сыворотке крови, CD8+ T-лимфоцитах, мононуклеарных клетках периферической крови, эндотелии, белом веществе мозга, коже, буккальном эпителии и мышцах.
Растения
Растения слева, оплетающие девушку и макаку, глаза которых закрыты, обозначают гены со сниженной экспрессией у более старых особей по сравнению с молодыми. Растения справа вокруг девушки с открытыми глазами символизируют гены, экспрессия которых с возрастом увеличивается. Если экспрессия гена по-разному менялась в разных экспериментах, то символизирующее этот ген растение есть с обеих сторон.
Пунктирные линии
Иногда в экспериментах по продлению жизни модельных организмов активность гена меняют не с начала эмбрионального развития и даже не с рождения, а еще позже — в течение взросления или старения животного. Количество пунктиров у основания растения возраст животного месяцы), в котором активность гена была изменена.
Пунктирные линии
Иногда в экспериментах по продлению жизни модельных организмов активность гена меняют не с начала эмбрионального развития и даже не с рождения, а еще позже — в течение взросления или старения животного. Количество пунктиров у основания растения возраст животного месяцы), в котором активность гена была изменена.
Фигуры на стеблях растений
Изменения экспрессии генов у женщин и мужчин могут отличаться по силе и даже быть противоположными. С помощью геометрических фигур вокруг стеблей обозначен пол: треугольниками отмечены изменения у женщин, а кольцами — у мужчин. Если на стебле нет никакой фигуры, то измерение проводили у смешанной выборки, состоящей из женщин и мужчин.
Цветы и плоды
Цветы символизируют мРНК, а плодами обозначены белки — по уровням этих молекул можно судить об экспрессии гена. Размер цветов и плодов отражает средний процент возрастного изменения уровня мРНК или белка. Цветы и плоды состоят из одинаковых элементов, но количество этих элементов отличается. С нижнего до верхнего уровня цветка или плода количество элементов обозначает цифры из entrez ID гена от первой до последней.
Цветы и плоды
Цветы символизируют мРНК, а плодами обозначены белки — по уровням этих молекул можно судить об экспрессии гена. Размер цветов и плодов отражает средний процент возрастного изменения уровня мРНК или белка. Цветы и плоды состоят из одинаковых элементов, но количество этих элементов отличается. С нижнего до верхнего уровня цветка или плода количество элементов обозначает цифры из entrez ID гена от первой до последней.
Цвет растений
Цвет растений указывает какое изменение активности гена продлило жизнь модельным организмам. Если ген обозначен растением красного цвета, то активность гена нужно усилить, чтобы продлить жизнь. Фиолетовые растения — это гены, подавление которых продлевает жизнь.

Здесь кроется первая подсказка для разгадки главной тайны картины. Фиолетовые растения справа и красные растения слева — это возрастные изменения, усугубляющие процесс старения. Фиолетовые растения слева и красные растения справа наоборот представляют предположительно компенсаторные возрастные изменения.
Желтые шары и прозрачные колпаки
По диаметру желтых шаров вокруг цветка и плода можно понять, на сколько процентов в среднем увеличилась продолжительность жизни у модельных организмов. Желтый шар внизу обозначает 100%. Прозрачными колпаками накрыты гены, активность которых меняли не во всем организме, а в отдельных тканях. Вытянутый шар обозначает мозг, цилиндр — печень, а наперсток  — жировую ткань.
Желтые шары и прозрачные колпаки
По диаметру желтых шаров вокруг цветка и плода можно понять, на сколько процентов в среднем увеличилась продолжительность жизни у модельных организмов. Желтый шар внизу обозначает 100%. Прозрачными колпаками накрыты гены, активность которых меняли не во всем организме, а в отдельных тканях. Вытянутый шар обозначает мозг, цилиндр — печень, а наперсток  — жировую ткань.
Листья
Еще одна подсказка для ответа на основной вопрос — это форма листьев. Форма листьев на стеблях растений зависит от того, защитные или вредные возрастные изменения происходит с геном. Округлыми листьями обозначены гены, возрастные изменения которых усиливают старение — изменения экспрессии этих генов противоположны изменению активности, продлевающему жизнь. Стебли с острыми листьями символизируют гены, изменение эксспрессии которых совпадает с воздействием на ген, которое продлило жизнь, то есть для гена характерны компенсаторные возрастные изменения. Стебли с шипами обозначают гены с противоречивыми или недостаточными для однозначного вывода данными об изменениях экспрессии.
Изображение можно увеличить

“Анти-лонджевити” возрастные изменения

Для 4 из 16 генов изменение активности, продлевающее жизнь, противоположно возрастному изменению. Они обозначены растениями с округлыми листьями. Усиление активности этих генов продлевает жизнь, а с возрастом активность гена падает во всех доступных нам экспериментах, и наоборот. Хотя вопрос о том, какие изменения экспрессии являются причиной, а какие следствием старения, все равно остается открытым, можно предположить, что возрастные изменения активности этих 4-х генов ускоряют старение и должны быть обращены в первую очередь.

Растения, оплетающие макаку, представляют возрастные изменения экспрессии гена KL (Klotho). Повсеместная активация KL продлевает жизнь, а его экспрессия падает у макак в белом веществе мозга. Klotho существует как в форме мембранного белка, так и в виде циркулирующего гормона. В качестве гормона этот белок ингибирует сигналы инсулина и инсулиноподобного фактора роста.

CEBPB (1051)
Уровень мРНК CEBPB увеличивается с возрастом в мышцах человека, а подавление этого гена продлевает жизнь. Это подчеркивает фиолетовый цветок, проходящий сквозь ногу девушки справа. Этот ген кодирует транскрипционный фактор, ответственный за экспрессию генов, связанных с иммунным ответом и воспалением — нарушение этих процессов и хроническое воспаление являются одним из ключевых признаков старения.

EPS8 (2059)
Ген EPS8 отвечает за архитектуру цитоскелета и косвенно участвует в клеточном цикле. Еще его активность необходима для миграции раковых клеток. Подавление этого гена продлевает жизнь мыши на четверть. Его экспрессия с возрастом увеличивается в CD8+ лимфоцитах. Цветок EPS8 проходит через напоминающий лимфоциты орнамент на руке девушки справа.

TRPV1 (7442)
Четвертое растение символизирует ген TRPV1. Повсеместное подавление активности этого гена продлевает жизнь на 14%. В коже увеличивается уровень и мРНК, и белка TRPV1 — фиолетовые стебли проходят через орнамент на руке девушки справа, напоминающий слои клеток в поперечном срезе кожи. Этот ген кодирует кальциевый канал, реагирующий на химические и тепловый раздражители, вовлечен во внутриклеточный ацидоз нейронов, передачу болевых сигналов при воспалении, обладает центральным нейромодулирующим действием. Интересно, что активация этого гена связана с затяжной депрессией. Антагонист рецептора TRPV1 проходит клинические испытания в качестве препарата для лечения хронической боли.

Компенсаторные или защитные возрастные изменения

Экспрессия 4 генов изменяется с возрастом в ту же сторону, в которую нужно ее изменить, чтобы продлить жизнь. Такие возрастные изменения могут быть компенсаторными и являться следствием негативных возрастных изменений. Они обозначены растениями с заостренными листьями.

FST (10468)
Усиление FST (фоллистатин) начиная с 18 месяцев увеличивает продолжительность жизни самок мышей на треть. С возрастом его экспрессия растет в мышцах у женщин, и еще сильнее у мужчин — красный цветок проходит через орнамент на ноге девушки справа. Фоллистатин связан с репродуктивной функцией у обоих полов.

NFKBIA (4792)
Экспрессия NFKBIA увеличивается во фронтальной коре у человека — красный цветок проходит через рисунок мозга на голове девушки справа. В то же время его активация во всем организме продлевает жизнь. Продукт этого гена ингибирует комплекс NFKB, ответственный за воспаление, то есть сам NFKBIA обладает противовоспалительным действием.

IGF1R (3480)
Подавление активности IGF1R — рецептора инсулиноподобного фактора роста — продлевает жизнь мышам в среднем на 16%. Его экспрессия уменьшается в мононуклеарных клетках периферической крови и CD8+-лимфоцитах — он представлен двумя растениями слева.

MIF (4282)
MIF — еще один ген, связанный с иммунной функцией и воспалением. Как и другие провоспалительные гены, его нужно деактивировать и продолжительность жизни увеличится. Ген MIF изображен в виде цветка, растущего из орнамента CD8+ лимфоцитов на руке девушки слева, что указывает на возрастное уменьшение его экспрессии в этих клетках.

Неоднозначные возрастные изменения

Для 8 генов данные по возрастным изменениям экспрессии неоднозначные.

INSR (3643)
Ген INSR кодирует рецептор инсулина. Уменьшение экспрессии INSR в жировой ткани продлевает жизнь, но у нас нет данных о том, что произойдет с продолжительностью жизни, если частично подавить экспрессию этого гена во всех тканях. При этом данные о возрастных изменениях экспрессии у человека у нас в базе есть только для фронтальной коры, где путь инсулина играет важную роль в работе гемато-энцефалического барьера [1]. Его экспрессия увеличивается с возрастом по нашим данным. Учитывая важную роль инсулина в мозге, мы не можем сказать, что его снижение в тканях мозга играет защитную роль.

MTOR (2475)
Ген mTOR, также связанный с путем инсулина и инсулиноподобного фактора роста, нужно подавить, чтобы продлить жизнь. И его экспрессия уменьшается с возрастом в 2 раза, по крайней мере во фронтальной коре. Однако, в мозге mTOR регулирует многие функции, такие как пролиферация, дифференцировка, миграция и образование дендритов. Кроме того, mTOR играет важную роль в формировании и пластичности синапсов [2]. Поэтому, несмотря на то, что подавление mTOR продлевает жизнь, мы не можем утверждать, что возрастное снижение экспрессии mTOR является защитным. Ген изображен как фиолетовый цветок слева, проходящий через орнамент, обозначающий мозг.
Для остальных генов из группы “неоднозначных” было показано как увеличение, так и уменьшение экспрессии в зависимости от ткани, пола или эксперимента. Поэтому эти гены можно найти на картине как справа, так и слева.

GHRH (2691)
Экспрессия GHRH — белка, стимулирующего высвобождение гормона роста из гипофиза — увеличивается в одних и тех же клетках у мужчин и уменьшается у женщин. Подавление активности этого гена увеличивает продолжительность жизни мышей. Таким образом, возможно у женщин мы видим защитное возрастное изменение экспрессии этого гена. Цветы GHRH расположены по краям картины и указывают на изменение экспрессии гена в мононуклеарных клетках периферической крови (орнамент на ногах девушек).

MYC (4609)
Экспрессия MYC зависит от ткани: в мышцах она увеличивается, а в CD8+ лимфоцитах уменьшается у людей обоих полов. Подавление активности этого гена по всему организму приводит к увеличению продолжительности жизни, однако у нас нет данных об изменении активности этого гена отдельно в мышцах, где она увеличивается с возрастом. Возможно, подавить ген только в мышцах было бы эффективнее. Этот ген кодирует транскрипционный фактор. Как мы видели на предыдущей картине, он важен для экспрессии многих генов, в том числе тех, активность которых нужно повысить для продления жизни. В предыдущей статье мы предположили, что одновременная активация таких генов могла бы предотвратить возможные негативные эффекты от подавления MYC и позволила бы продлить жизнь еще сильнее (Девушки, птицы, сеть). Совместив данные о генных взаимодействиях и тканеспецифичных эффектах, мы можем лучше продумать генные комбинации для терапии старения.

PTEN (5728)
PTEN дефосфорилирует белки, благодаря этому он ингибирует сигнальный путь PI3K-AKT/PKB и может подавлять метаболизм глюкозы в жировой ткани. Повышение активности PTEN продлевает жизнь. А вот изменение уровней его продуктов наблюдается противоположное в разных тканях. Уровень мРНК уменьшается в CD8+ лимфоцитах, что может ускорить старение. При этом уровень белка повышен в слизистой желудка у пожилых людей по сравнению с молодыми почти в 3 раза — это обозначено стеблем с плодом, проходящем через орнамент на животе девушки справа.

SIRT6 (51548)
Ген SIRT6 (сиртуин 6) участвует во множестве процессов: репарации повреждений ДНК, поддержании теломер, метаболизме, воспалении. Если его усилить, продолжительность жизни мыши увеличится. В большинстве тканей его экспрессия уменьшается — около девушки слева можно найти много цветов и плодов SIRT6. Однако один цветок расположен справа — он символизирует увеличение уровня мРНК SIRT6 в мононуклеарных клетках периферической крови в два раза. Это изменение может быть компенсаторным. Возможно, активность SIRT6 тоже будет эффективнее усилить в тех тканях, где она наиболее значимо уменьшается, но у нас есть данные только об активации этого гена во всем организме мыши.

UCP2 (7351)
Изменение уровня мРНК UCP2 тоже зависит от ткани: в CD8+ лимфоцитах она уменьшается в 2 раза, а в жировой ткани увеличивается в 3 раза. Усилив активность этого гена, мышам продлили жизнь на 16%. Цветы UCP2 окружены шаром, так как его активность изменяли только в тканях мозга. Как изменяется экспрессия UCP2 в мозге и как повлияет изменение активности этого гена в других тканях на продолжительность жизни, мы не знаем, в этом помогли бы дополнительные эксперименты.

VEGFA (7422)
Последний ген на картине — VEGFA, он кодирует фактор роста сосудов. Тканеспецифичное усиление его активности в печени мышей продлило им жизнь, на что указывает цилиндр над цветами и плодами, символизирующими этот ген. И уровень белка, и уровень мРНК уменьшается в эндотелии и мышцах — это показано двумя цветками и двумя плодами слева, окруженными стеклянным цилиндром. Такое изменение может препятствовать долголетию. Однако во фронтальной коре было замечено увеличение экспрессии VEGFA на 80%, что может быть полезным защитным изменением.
Карта возрастных изменений с учетом всех деталей экспериментов и сравнение их с экспериментами по продлению жизни и другими данными, такими как ассоциации генов с долголетием, поможет выявить наиболее перспективные комбинации мишеней для терапии старения.
Скачать датасеты для анализа со всеми деталями экспериментов можно в разделе Download на сайте Open Genes (https://open-genes.com/download).

  1. Beddows, C. A., & Dodd, G. T. (2021). Insulin on the brain: The role of central insulin signalling in energy and glucose homeostasis. Journal of Neuroendocrinology, 33(4). doi:10.1111/jne.12947
  2. LiCausi, F., & Hartman, N. (2018). Role of mTOR Complexes in Neurogenesis. International Journal of Molecular Sciences, 19(5), 1544. doi:10.3390/ijms19051544
Присоединяйтесь к обсуждению