перевод

Лаура Деминг:
руководство по лонжевити индустрии
для начинающих

Перевод: Анастасия Никонова

Наши проекты
/
Виртуальный НИИ
/
Анализ биотех и фармкомпаний
/
FAQ от Лауры Деминг: руководство по лонжевити индустрии для начинающих

«

Здравствуй! Я Лаура Деминг, руководитель The Lognevity Fund. Я трачу много времени на размышления о том, что может увеличить продолжительность здоровой жизни человека, и это мой обзор в данной области для начинающих. Вы можете присылать мне любые вопросы по темам, приведенным ниже (только укажите ваше имя и организацию).

Лаура Деминг

Основатель The Longevity Fund

Введение: Основные концепции исследования старения
Объяснение: Основные направления исследований старения
Ограничение калорийности
Инсулин / IGF (инсулиноподобный фактор роста)
Парабиоз
Сенесценция
Аутофагия
Гипоталамус
Репродуктивная система
Митохондрии
Сиртуины
Данные: Комплексные исследования долголетия
95 вещей, продлевающих жизнь мышам
70 лекарств в клинике, которые могут продлить жизнь людей
Приложение: Что такое кривая Каплана-Мейера?

Введение

По мере того, как вы становитесь старше, вероятность того, что вы умрете, возрастает.

Зависимость уровня смерности от возраста

По мере того, как вы становитесь старше, вероятность того, что вы умрете от определенных болезней, также возрастает.

Зависимость вероятности развития заболеваний от возраста

Почему это происходит?

Простым объяснением было бы то, что у вас, как и в старой машине, случайным образом накапливаются повреждения.

Однако есть много простых вещей, которые мы можем сделать, чтобы продлить жизнь животным. Почему? На самом деле, мы не знаем.

Снижение калорийности продлевает жизнь мышей:

Эффект от снижения калорийности питания на продолжительность жизни мышей

Некоторые гены, когда мутируют, продлевают жизнь мышей:

Эффект от мутаций в генах на продолжительность жизни мышей

Некоторые препараты, одобренные для применения на людях, продлевают жизнь мышей:

Эффект от препаратов на продолжительность жизни мышей

Есть и другие — о них мы расскажем ниже.

Так что же такое — изучение старения?

Я суммирую это следующим образом: пытаюсь выяснить, какие виды повреждений накапливаются с возрастом, как обратить это накопление вспять, и поиск переключателей в биологии человека, на которые мы могли бы воздействовать, чтобы увеличить продолжительность жизни.

Направления исследований в области долголетия

Ограничение калорийности

Вкратце: уменьшение питания разными способами может продлить вашу жизнь — но может ли ваше тело просто использовать количество калорий в качестве сигнала?

В 1930-х годах исследователи хотели провести эксперимент, чтобы выяснить, смогут ли уровни задержки физического развития во время Великой депрессии повлиять на продолжительность жизни. Они проверили это на крысах, дав им меньше еды, чем они обычно ели. К их удивлению, крысы действительно прожили дольше! Это было основополагающее открытие. Впервые мы изменили среду обитания животного, чтобы оно жило дольше, чем обычно.

С тех пор исследователи пытались выяснить, как это работает. Эффект зависит от того, какие у вас гены, что вы едите и насколько меньше вы едите. Если вы возьмете много генетически различных линий мышей и посадите их на одну и ту же диету (сокращение калорий примерно на 40%), иногда меньше 1/5 линий мышей живут дольше. Состав диеты также играет роль. Простое уменьшение количества белка или определенной аминокислоты при сохранении общего количества потребляемых калорий может привести к увеличению продолжительности жизни у мышей. Кетогенная диета в питании мышей также помогает. Слишком большое уменьшение количества потребляемой пищи приведет к голоданию, поэтому выбор диеты, которая работает, может зависеть от ситуации.

В то время как долгосрочные исследования на людях это — редкость, исследователи провели два эксперимента по ограничению калорийности у обезьян, один из которых показал многообещающие результаты по увеличению выживаемости. Также, чтобы избежать трудностей, связанных с постоянной диетой, может быть полезным голодание примерно 8+ часов в день или 5 дней в месяц, или во множестве различных циклов. Это называется интервальным (прерывистым) голоданием. С медицинской точки зрения интервальное голодание может способствовать восстановлению во время химиотерапии. Некоторые пути, связанные с долголетием, предусматривают определение уровня аминокислот, поэтому вполне возможно, что увеличение продолжительности жизни контролирует особый биологический процесс, а не общее потребление калорий.

Инсулин / IGF (инсулиноподобный фактор роста)

Вкратце: генетические пути, связанные с ростом и инсулиновой сигнализацией, сопряжены со старением.

В статьях, опубликованных в 1983–1993 годах, исследователи представили концепцию, согласно которой ген может контролировать продолжительность жизни. Я начала заниматься наукой, когда одна из основателей этой области, Синтия Кеньон, разрешила мне, 12-летнему ребенку, работать в своей лаборатории. Я всегда буду благодарна за ее доброту и наставничество. Ранее мы знали, что ограничение калорийности может продлить жизнь животных, но Кеньон и другие ученые, включая Майкла Класса, Дэвида Фридмана и Тома Джонсона, обнаружили мутантные гены, которые могут продлить жизнь червям. Ген, обнаруженный Кеньон, кодирует белок, аналогичный инсулиноподобному фактору роста и инсулиновым рецепторам у людей. У мышей мутации обоих участников этих путей могут увеличить продолжительность жизни. Одни из самых долгоживущих мутантов мышей, которые у нас есть сегодня — это карликовые мыши. В одном исследовании люди с похожими карликовыми мутациями казались меньше подверженными возрастным заболеваниям, чем их немутантные родственники.

Я поражена тем фактом, что многие лекарства, разработанные для лечения диабета, без каких-либо мыслей об их применении в других областях, позже оказываются походящими для области старения. Хорошие примеры — это метформин и FGF-21 (фактор роста фибробластов -21). Метформин — низкомолекулярный препарат, используемый для лечения диабета 2 типа, а FGF-21 — это белок вашей крови, который может увеличить продолжительность жизни мышей. Мы все ещё пытаемся понять, как работает путь инсулин / IGF, в частности, какие типы молекул могут влиять на наблюдаемый нами эффект в области продолжительности жизни.

Klass, M. (1983). A METHOD FOR THE ISOLATION OF LONGEVITY MUTANTS IN THE NEMATODE CAENORHABDITIS ELEGANS AND INITIAL RESULTS. Mechanisms of ageing and development, 22, 279–286.
Friedman, D., & Johnson, T. (1987). A mutation in the age-1 gene in Caenorhabditis elegans lengthens life and reduces hermaphrodite fertility. Genetics, 118(1), 75–86.
Kenyon, C., Chang, J., Gensch, E., Rudner, A., & Tabtiang, R. (1993). A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature.
Blüher, M., Kahn, B. B., & Kahn, C. R. (2003). Extended longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue. Science (New York, N.Y.), 299(5606), 572–4. doi:10.1126/science.1078223
List, E. O., Berryman, D. E., Ikeno, Y., Hubbard, G. B., Funk, K., Comisford, R., … Kopchick, J. J. (2015). Removal of growth hormone receptor (GHR) in muscle of male mice replicates some of the health benefits seen in global GHR-/-mice. Aging, 7(7), 500–512.
Flurkey, K., Papaconstantinou, J., Miller, R. a, & Harrison, D. E. (2001). Lifespan extension and delayed immune and collagen aging in mutant mice with defects in growth hormone production. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98(12), 6736–41. doi:10.1073/pnas.111158898
Brown-Borg, H., Borg, K., Meliska, C., & Bartke, A. (1996). Dwarf mice and the aging process. Nature.
Guevara-Aguirre, J., Balasubramanian, P., Guevara-Aguirre, M., Wei, M., Madia, F., Cheng, C. W., ... & de Cabo, R. (2011). Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Science translational medicine, 3(70), 70ra13-70ra13.
Martin-Montalvo, A., Mercken, E. M., Mitchell, S. J., Palacios, H. H., Mote, P. L., Scheibye-Knudsen, M., … de Cabo, R. (2013). Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nature Communications, 4. doi:10.1038/ncomms3192
Zhang, Y., Xie, Y., Berglund, E. D., Coate, K. C., He, T. T., Katafuchi, T., … Mangelsdorf, D. J. (2012). The starvation hormone, fibroblast growth factor-21, extends lifespan in mice. eLife, 1, e00065. doi:10.7554/eLife.00065

Парабиоз

Вкратце: молодая кровь делает старых мышей более здоровыми, но почему?

Дракула хотел пить молодую кровь, но какое это имеет отношение к старению? В статье, опубликованной в 70-х годах, было показано, что соединение старых и молодых самок мышей таким образом, чтобы у них был общий кровоток, увеличивало продолжительность жизни. Спустя десятилетия, в 2005 году, ученые из Стэнфорда показали, что эта процедура может помочь старым мышечным стволовым клеткам заживлять раны. Затем, в 2011 году, вышла серия статей, показывающих, что эта и другие подобные процедуры (например, введение молодой крови старым мышам) помогают мышам улучшить запоминие и улучшают работу сердца и мышц. Эти открытия увеличили ажиотаж и интерес к этой области и вызвали волну стартапов.

Исследователи предложили множество возможных причин для этого феномена. Белки, экзосомы или клетки молодых мышей, очищающие кровь старой мыши — все они могут быть частью эффекта. Многие компании пытаются выяснить, участвует ли в этом особый белок или молекула. Большой вопрос, который необходимо решить, будет заключаться в том, сможем ли мы выделить несколько ключевых факторов, ответственных за эффект парабиоза, и как много фенотипов, связанных с долголетием, будут преобразованы для улучшения здоровья человека.

Ludwig, F. C. and Elashoff, R. M. (1972), MORTALITY IN SYNGENEIC RAT PARABIONTS OF DIFFERENT CHRONOLOGICAL AGE*†. Transactions of the New York Academy of Sciences, 34: 582–587. doi:10.1111/j.2164-0947.1972.tb02712.x
Conboy, I. M., Conboy, M. J., Wagers, A. J., Girma, E. R., Weissman, I. L., & Rando, T. a. (2005). Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature, 433(7027), 760–4. http://doi.org/10.1038/nature03260
Ruckh, J. M., Zhao, J. W., Shadrach, J. L., Van Wijngaarden, P., Rao, T. N., Wagers, A. J., & Franklin, R. J. M. (2012). Rejuvenation of regeneration in the aging central nervous system. Cell Stem Cell, 10(1), 96–103. http://doi.org/10.1016/j.stem.2011.11.019
Villeda, S. a, Luo, J., Mosher, K. I., Zou, B., Britschgi, M., Bieri, G., … Wyss-Coray, T. (2011). The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function. Nature, 477(7362), 90–4. http://doi.org/10.1038/nature10357
Smith, L. K., He, Y., Park, J.-S., Bieri, G., Snethlage, C. E., Lin, K., … Villeda, S. A. (2015). Β2-Microglobulin Is a Systemic Pro-Aging Factor That Impairs Cognitive Function and Neurogenesis. Nature Medicine, 21(8), 932–7. http://doi.org/10.1038/nm.3898
Villeda, S. a, Plambeck, K. E., Middeldorp, J., Castellano, J. M., Mosher, K. I., Luo, J., … Wyss-Coray, T. (2014). Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nature Medicine, (May), 1–8. http://doi.org/10.1038/nm.3569
Sinha, M., Jang, Y. C., Oh, J., Khong, D., Wu, E. Y., Manohar, R., … Wagers, A. J. (2014). Restoring systemic GDF11 levels reverses age-related dysfunction in mouse skeletal muscle. Science (New York, N.Y.), 344(6184), 649–52. http://doi.org/10.1126/science.1251152
Loffredo, F. S., Steinhauser, M. L., Jay, S. M., Gannon, J., Pancoast, J. R., Yalamanchi, P., … Lee, R. T. (2013). Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy. Cell, 153(4), 828–839. http://doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.015
Castellano, J. M., Mosher, K. I., Abbey, R. J., McBride, A. A., James, M. L., Berdnik, D., … Wyss-Coray, T. (2017). Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice. Nature, 544(7651), 488–492. http://doi.org/10.1038/nature22067

Сенесценция (клеточное старение)

Вкратце: часть ваших клеток стареет активнее чем другие, поэтому мы хотели бы их устранить.

Как и вы, ваши клетки стареют. Но некоторые из ваших клеток стареют намного хуже, чем другие. Возможно, вы слышали о теломеразе. Если вы правильно помните, это то, что поддерживает концевые фрагменты вашей ДНК достаточно долго для того, чтобы ваши клетки все ещё могли делиться. Когда в одной из ваших клеток заканчивается теломераза, то эта клетка не может больше производить свои копии. Если такая клетка остается, отказываясь умирать, даже когда перестает работать, и начинает посылать сигналы иммунной системе, мы называем ее «сенесцентной клеткой».

Что произойдет, когда вы избавитесь от этих клеток? Некоторые животные, стареющих быстрее, чем обычно, имеют много этих «сенесцентных клеток» и являются хорошими экспериментальными моделями для изучения этого феномен. В 2011 году группа из клиники Майо (Mayo Clinic) удалила многие из сенесцентных клеток на одной из такиих моделей животных и обнаружила, что полученные мыши были более здоровыми в пожилом возрасте (среди прочего, у них не было катаракты и искривления позвоночника, которые обычно появляются в старости). В 2016 году те же исследователи обнаружили, что избавление от сенесцентных клеток у обычных мышей позволило им прожить более длительную здоровую жизнь. Выделить сенесцентные клетки сложно, потому что у них не так много уникальных идентификаторов. Компании работают над тем, чтобы либо опытным путем найти факторы, которые убивают эти клетки, либо выяснить конкретные механизмы, с помощью которых можно попытаться их уничтожить.

Аутофагия

Вкратце: блок утилизации отходов клетки ухудшается с возрастом, его улучшение может увеличить продолжительность здоровой жизни

Ваше тело производит много отходов на молекулярном уровне и клеткам необходимо очищаться. Простого увеличения экспрессии одного белка, который помогает избавиться от этого мусора, было достаточно, чтобы мыши прожили примерно на 17% дольше. Клетки перерабатывают старые белки и другие молекулы в большом пузыре, называемом лизосомой. Она содержит много белков и их задача — измельчать старые части клеток, которые она поглощает. Гены белков, которые работают в лизосомах, мутируют при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона. Таким образом, улучшение этого процесса имеет непосредственное отношение к нейродегенеративным заболеваниям. По мере того, как лизосома стареет, в ней накапливается больше отходов, которые она не может разрушить. Поиск способов увеличить количество лизосом или помочь лизосомам разложить отходы может быть интересным направлением в терапии.

Гипоталамус

Вкратце: достаточно изменений только в ткани мозга, чтобы удивительное количество разных вещей могло увеличить продолжительность жизни.

Достаточно просто изменить что-то в мозгу, чтобы мышь прожила дольше. Например, если гипоталамус считает, что слишком тепло, он может снизить внутреннюю температуру тела мыши, в результате чего продолжительность жизни немного увеличится. Изменение уровня различных генов специфическим для мозга образом может также продлить жизнь мыши. Мы знаем, что гипоталамус вырабатывает так называемый релизинг-гормон гормона роста (GHRH), который отвечает за высвобождение гормона роста. Гормон роста, по-видимому, тесно связан с продолжительностью жизни, поэтому гипоталамус может быть важной контрольной точкой. Интересный вопрос заключается в том, как сильно вы можете повлиять на продолжительность жизни всего организма, просто внося изменения в мозг.

Репродуктивная система

Вкратце: удаление способности к воспроизводству может увеличить продолжительность жизни.

10 лет назад в одном из первых проектов, над которыми я работала, была предпринята попытка понять странный факт о размножении червей. Если взять маленьких червей и избавиться от их гонад (я знаю, это странно), они живут примерно на 60% дольше, чем обычно. Но это работает только в том случае, если вы удалите внутренней материал (сперма / яйцеклетки: эти черви — гермафродиты, что означает, что они имеют и то, и другое). Если удалить всю систему, продолжительность жизни вернется к норме.

Это не ограничивается червями. Судя по судебным записям о корейских евнухах, они, как правило, живут дольше своих современников на 14–19 лет. Некоторые люди пытались что-то предпринять, например, пересадить молодые яичники старым мышам, чтобы посмотреть, помогает ли это (это может немного увеличить продолжительность жизни). Есть также много отчетов, показывающих, что когда вы продлеваете особи жизнь, фертильность снижается. Это может быть компромисс (фертильность забирает ресурсы, которые можно было бы использовать для чего-то еще), или же сигнал, исходящий от репродуктивной системы, которая, в случае своего повреждения, пытается задержать старение.

Митохондрии

Вкратце: митохондриальные мутации влияют на продолжительность жизни парадоксальным образом.

Возможно, вы слышали, что митохондрии называют «энергостанциями» клетки. Забавно, они буквально работают как плотина, вырабатывающая электрическую энергию! Они перекачивают протоны (положительно заряженные частицы) в одну сторону, а затем используют их, когда они перемещаются обратно, чтобы запустить своего рода двигатель, который позволяет использовать небольшую энергетическую молекулу многими структурами в клетке. Концепция, которая возникает, когда люди говорят о митохондриях, «окислительный стресс» — идея о том, что если молекулы очень реактивны (скажем, у них есть кислород, они приобретают дополнительные электроны и теперь хотят разгрузить их на другие молекулы), они, скорее всего, будут мешать работе множества других молекул в клетке, которые должны работать сами по себе.

Как ни странно, история со временем перевернулась. Это правда, что накачивать животное активными формами кислорода плохо, и что вы можете продлить жизнь мыши, увеличив уровень белков, которые должны очищать митохондрии. Но вы также можете мутировать то, что должно помогать митохондриям, и в конечном итоге увеличить продолжительность жизни! Это парадокс, и одна из гипотез состоит в том, что небольшой стресс — это хорошо, потому что он заставляет ваши клетки повышать свою защиту и увеличивать производство молекул, которые нейтрализуют активные формы кислорода. Но мы точно не знаем.

Сиртуины

Вкратце: сиртуины могут изменять ДНК и увеличивать продолжительность жизни.

Сиртуины добавляют метки к структурным белкам, вокруг которых заворачивается ДНК. Это звучит странно, но представьте себе пряжу, оборачивающуюся вокруг картонной трубки. Когда добавляются метки к клубку пряжи ДНК, меняется то, как ДНК складывается и экспрессируется. Поэтому одно из их свойств это контроль за работой генов.

Сиртуины были впервые изучены для увеличения продолжительности жизни у дрожжей, а также у червей, мух и мышей. Они в своей работе зависят от NAD (никотинамидадендиинуклеотид), поэтому, когда вы видите что люди говорят о NR (никотинамидрибозид) или других предшественниках NAD, вы можете думать что они говорят о помощи сиртуинам в их работе. Вы можете немного увеличить продолжительность жизни мышей, давая им NR в старости.

[Пока это все в этой части. Я планирую добавить к вышесказанному, если позволит время. Здесь еще много о чем есть поговорить!]

Данные о долголетии

Чтобы дать некоторый контекст для этой области, я подумала, что было бы интересно провести всесторонний обзор. Ниже приведены практически все факторы, которые могут увеличить продолжительность жизни мыши, перечисленные в порядке цитирования / по годам.

Я думаю, что некоторые из статей в конце списка на самом деле довольно крутые и, возможно, они были недооценены.

Методология: я взяла все статьи, в которых был продемонстрирован эффект продолжительности жизни мыши, извлекла ключевой показатель продолжительности жизни, а в случаях, когда в тексте не указывалась фактическая медиана или другая продолжительность, я использовала виртуальную линейку пикселей для подсчета пикселей до средней точки. Соответственно, учитывайте некоторое стандартное отклонение ошибки!

Таблица 1: 95 вещей, продлевающих жизнь мышам

В порядке цитирования/год

Удаление сенесцентных клеток;135%;2016;Не влияет на двигательную активность и координацию мышей (тест с вращающимся стержнем), распознавание объектов. Незначительная задержка в заживлении ран.;1 link=http://doi.org/10.1038/nature16932 Рапамицин;110%;2009;Лечение рапамицином в поздние годы увеличивает продолжительность жизни (группы самок из многоцентровых исследований Национального института старения );2 Никотинамидрибозид (NR);105%;2016;Заявляют об увеличении пробегаемой дистанции;3 Каталаза;117%;2005;Экспрессия каталазы, направленной на митохондрии, увеличила продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем;4 Сверхэкспрессия сиртуина- 6 (Sirt6);115%;2012;Сверхэкспрессия сиртуина-6 (Sirt6) увеличивает продолжительность жизни самцов мышей;5 Метформин;106%;2013;Небольшое, но заметное увеличение продолжительности жизни у самцов после применения метформина;6 Доминантно негативный ингибитор κBα (DN-IκBα);110%;2013;Доминантно негативен для подавления активности IKK-бета, доставляемой в гипоталамус мышей среднего возраста;7 Клото;120%;2005;Сверхэкспрессия под промотором фактора элонгации 1α человека увеличивает продолжительность жизни, незначительная потеря фертильности;8 link=http://doi.org/10.1126/science.1112766.Suppression Рибосомальная протеинкиназа S6 бета-1 (S6K1);118%;2009;Нокаут S6K1 увеличивает продолжительность жизни по сравнению с дикими мышами;9 Ген р66;128%;1999;Мутация p66shc, члена протоонкогенного локуса SHC, увеличивает продолжительность жизни. Может быть, просто из-за эффекта рака;10 Снижение соотношения белки/углеводы;128%;2014;Различный уровень белков, углеводов и общей энергии;11 link=http://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.02.009 Мыши с нокаутом жир-специфического инсулинового рецептора;111%;2003;Мыши с нокаутом по жир-специфическому инсулиновому рецептору демонстрируют начительное увеличение продолжительности жизни;12 Мыши C57BL / 6 с митохондриальными мутациями NZB / OlaHsd;120%;2016;Одинаковая ядерная, различная митохондриальная ДНК;13 link=http://doi.org/10.1038/nature18618 Диета, имитирующая голодание;112%;2015;Диета, имитирующая голодание, затем 10 дней нормального питания, потом повтор;14 link=http://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.05.012 Рапамицин;127%;2014;Рапамицин с возраста 9 месяцев, снижение веса на примерно 30% на максимальной дозе;15 link=http://doi.org/10.1111/acel.12194 Экспрессия мозг-специфического сиртуина 1 (Sirt1);116%;2013;Экспрессия мозг-специфического сиртуина 1 (Sirt1) у самок мышей увеличивает продолжительность жизни по сравнению с дикими мышами;16 SRT1720;104%;2014;Начало диеты в возрасте 28 недель, очень небольшое увеличение продолжительности жизни;17 link=http://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.01.031 Спермидмн;111%;2012;Полиамин, вводимый с питьевой водой;18 link=http://doi.org/10.1038/nm.4222 Сверхэкспрессия гена, связанного с аутофагией 5 (Atg5);117%;2013;Трансгенные мыши, повсеместно экспрессирующие Atg5 (критически важный для конфирмации аутофагосомы), живут дольше;19 Теломераза;124%;2012;Статья показывает, что терапия теломеразой увеличивает жизнь;20 Субстрат рецептора инсулина null;132%;2008;Субстрат 1 рецептора инсулина null увеличивает продолжительности жизни у самок;21 Карликовые мыши Снелла;142%;2001;Статья о карликовых мышах Снелла демонстрирует продление жизни;22 Карликовые мыши Эймса;168%;1996;Оригинальная статья о карликовых мышах Эймса показывает продление жизни;23 s-Arf/p53;113%;2007;Дополнительная копия p53 и регулятора Arf / p16Ink4a увеличивает продолжительность жизни;24 link=http://doi.org/10.1038/nature05949 Медленный рост во время лактации;106%;2004;Самцы мышей, вскормленные самками, находящимися на низкобелковой диете, жили дольше, чем их контрольная когорта;25 Ограничение метионина;111%;2005;Ограничение метионина увеличивает продолжительность жизни мышей, в данном случае увеличение медианы продолжительности жизни мышей, которые прожили, по крайней мере, 1 год;26 Рапамицин (3 месяца);114%;2016;Продолжительность жизни, указанная со времени лечения, которая составляла 23-24 месяца, использовалась как 24 месяца для получения процента, так что это приблизительная оценка;27 link=http://doi.org/10.7554/eLife.16351 Рецептор гормона роста/связывающий белок (GHR/BP);138%;2000;Мыши с дефицитом рецептора гормона роста /связывающего белка живут дольше (здесь показано среднее, а не медианное значение продолжительности жизни у самок);28 Мишень рапамицина млекопитающих (mTOR);116%;2013;Истощение mTOR увеличивает продолжительность жизни;29 Сверхэкспрессия PTEN (фосфатазы с двойной субстратной специфичностью);112%;2012;Сверхэкспрессия PTEN, опухолевого супрессора, который противодействует PI3K (фосфоинозитид-3-киназе), увеличивает продолжительность жизни мышей;30 Myc (+/-);121%;2015;Заявляют об отсутствии корреляции между весом и продолжительностью жизни;31 link=http://doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.016 Фактор роста фибробластов- 21 (FGF-21);139%;2012;Экспрессия FGF-21 (который подавляет гормон роста и снижает выработку IGF) специфическая для печени увеличивает продолжительность жизни, здесь показана продолжительность жизни самок;32 Сверхэкспрессия BubR1;114%;2012;Киназа, которая локализуется на кинетохоре, сверхэкспрессия увеличивает продолжительность жизни;33 link=http://doi.org/10.1038/ncb2643 Отключение гена АС5 (AC5 KO);132%;2007;Мыши с нокаутом АС5 жили дольше, чем контрольные, что потенциально связано с влиянием на продукцию цАМФ и передачу сигналов бета-адренорецептора;34 17-альфа-эстрадиол;112%;2013;17-альфа-эстрадиол увеличивает продолжительность жизни самцов, но не самок (как и ожидалось);35 Акарбоза;122%;2013;Акарбоза увеличила продолжительность жизни самцов больше, чем самок;36 TRPV1-/-;114%;2014;Коэффициент обмена в состоянии покоя аналогичен как в 16, так и в 3 месяца;37 link=http://doi.org/10.1016/j.cell.2014.03.051 SRT2104;106%;2014;Начало диеты в возрасте 28 недель, очень небольшое увеличение, если есть;38 link=http://doi.org/10.1111/acel.12220 Hcrt-UCP2;128%;2006;Митохондриальный разобщающий белок 2 (UCP2) под действием промотора гипокретина снижает температуру тела, увеличивает продолжительность жизни;39 link=http://doi.org/10.1126/science.1132191 Сверхэкспрессия G6PD;114%;2016;Снижает НАДФ+;40 link=http://doi.org/10.1038/ncomms10894 Нокаут рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 в мозге (+/-) (IGF-1 Receptor Brain KO (+/-));109%;2008;Мыши с (+/-) специфическим для мозга рецептор IGF-1 живут дольше, чем мыши дикого типа;41 Нокаут SURF-1;121%;2007;Мутации в SURF1, факторе сборки цитохром с-оксидазы, увеличивают продолжительность жизни. Митохондриальные.;42 «Большая семья» (ограничение калорийности);118%;2009;Увеличение количества мышиных братьев и сестёр на 50% (с 8 до 12 мышат, кормящихся от одной мамы-мыши) в первые 20 дней жизни чтобы вызвать ограничение калорийности у мышат;43 link=http://doi.org/10.1093/gerona/glp051 mclk-1 гетерозиготный;115%;2005;Гетерозиготный нокаут гена mclk1 (важен для митохондриального дыхания) приводит к увеличению продолжительности жизни мышей по сравнению с диким типом;44 Нордигидрогуайраитовая кислота (NDGA);112%;2008;NDGA и аспирин немного увеличивают продолжительность жизни. Низкомолекулярное соединение;45 Аспирин;108%;2008;NDGA и аспирин немного увеличивают продолжительность жизни. Низкомолекулярный;46 Миметик супероксиддисмутазы (SOD) карбоксифуллерен;115%;2008;Карбоксифуллерен, описанный как миметик супероксиддисмутазы, увеличивал продолжительность жизни опытной группы мышей по сравнению с контрольной группой мышей дикого типа;47 Удаление висцеральной жировой ткани;108%;2008;Удаление висцеральной жировой ткани увеличивает продолжительность жизни по сравнению с контролем;48 Диета с низким содержанием гликотоксинов;112%;2007;Показано, что низкий уровень гликотоксина (низкий уровень конечных продуктов гликирования) увеличивает продолжительность жизни;49 Per2 (- / -);118%;2016;Исследование продолжительности жизни не завершено;50 link=http://doi.org/10.1038/ncb3342 Неонатальный метформин;120%;2015;Животные получали на 3, 5, 7 сутки после рождения — плохо для самок, хорошо для самцов;51 link=http://doi.org/10.4161/15384101.2014.973308 Нокаут соматотропин -релизинг-гормона GHRH KO;146%;2013;Разрушение релизинг-гормона гормона роста GHRH (GHRH) увеличивает продолжительность жизни, предположительно через путь инсулин / инсулиноподобный фактор роста;52 Сверхэкспрессия SOD-2;104%;2007;Сверхэкспрессия SOD-2, направленная на митохондрии, увеличивает продолжительность жизни мышей по сравнению с диким типом;53 Кардиоспецифическая экспрессия металлотионеина;114%;2006;Кардиоспецифическая экспрессия антиоксидантного металлотионеина увеличивала продолжительность жизни мышей дикого типа по сравнению с контрольной группой дикого типа FVB-мышей;54 IGF1R(+/-);121%;2013;Рецептор тирозинкиназы, активируемый инсулиноподобным фактором роста 1/2 (IGF 1/2);55 link=http://doi.org/10.1111/acel.12145 Ink4a/Arf/Ink4b;116%;2009;Кодирует 2 циклинзависимые киназы CDK (p16 и p15) и Arf (перед p53);56 link=http://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2009.00458.x Рецептор гормона роста во взрослом возрасте Ghr (-/-);100%;2016;У самцов мышей уровень инсулина более чем в 2 раза выше, чем у самок;57 link=http://doi.org/10.1210/en.2016-1649 Трансплантация яичников;117%;2003;Оригинальная статья, показывающая, что трансплантация молодых яичников старым животным может привести к увеличению продолжительности жизни;58 Трансгенный разобщающий белок 1(термогенин) (UCP-1);111%;2007;Трансгенные мыши с UCP1, специфичным для скелетных мышц, имели увеличенную продолжительность жизни. Небольшое увеличение, если есть;59 PAPP;131%;2010;Нокаут PAPP-A (который усиливает активность IGF-1 за счет разрушения ингибирующего IGF-связывающего белка) увеличивает продолжительность жизни по сравнению с диким типом, здесь показана продолжительность жизни самок;60 Диета с ограничением калорийности с салом;132%;2015;Cнижение на 40 начиная с 4 месяцев;61 link=http://doi.org/10.1093/gerona/glu177 Потеря функции Riib (субъединица протеинкиназы A);114%;2009;Нокаут RII-бета, субъединицы протеинкиназы A, увеличил продолжительность жизни у мышей по сравнению с диким типом;62 Миостатин (+/-);109%;2015;Нокаут индуцирует мышей с двойной мускулатурой;63 link=http://doi.org/10.1111/acel.12339 Akt1 +/-;113%;2013;Гаплонедостаточность Akt1 увеличивает продолжительность жизни мышей по сравнению с диким типом. Инсулин / IGF-1 путь;64 miR-17 (микроРНК-17);117%;2014;Неясно, есть ли у miR-17 основная функция;65 link=http://doi.org/10.1038/cddis.2014.305 Нордигидрогваяретовая кислота (NDGA);111%;2015;Составляет примерно 12,5% от сухой массы листьев;66 link=http://doi.org/10.1093/gerona/glu190 FAT10ko;119%;2014;Убиквитиноподобный белок, который может сигнализировать белку о переходе в протеосому;67 link=http://doi.org/10.1073/pnas.1323426111 Интраназальный Hsp70 (белок теплового шока 70);116%;2015;Похоже, что увеличивает продолжительность жизни, если начинать с 17 месяцев;68 link=http://doi.org/10.1073/pnas.1516131112 RasGRF1(-/-) (фактор обмена гуаниновых нуклеотидов);120%;2011;Фактор обмена нуклеотидов Ras-гуанина 2011 (Ras-GRF1) - / - мыши демонстрировали увеличенную продолжительность жизни по сравнению с мышами дикого типа;69 Lmna-Lcs (один Ламин C);113%;2014;Увеличение массы тела и заболеваемости опухолями у мышей, экспрессирующих только Ламин-C;70 link=http://doi.org/10.1002/embr.201338126 Сверхэкспрессия Cisd2;119%;2011;Трансгенные мыши Cisd2 (экспрессирующие его больше) жили дольше, чем мыши дикого типа. Cisd2 представляет собой трансмембранный белок, экспрессируемый на внешней мембране митохондрий и ассоциированный с локусом долголетия человека;71 Метопролол;110%;2013;Введение бета-блокатора адренергических рецепторов метопролола мышам увеличило продолжительность жизни по сравнению с мышами дикого типа;72 Небиволол;106%;2013;Введение бета-блокатора адренергических рецепторов небиволола мышам увеличило продолжительность жизни по сравнению с мышами дикого типа;73 uPA (в хрусталике глаза / нервных клетках ЦНС);118%;1997;Экспрессия uPA под промотором альфа-кристаллина увеличивает продолжительность жизни, мало /питание меньше;74 link=http://doi.org/10.1093/gerona/52A.2.B118 MIF-1(ингибирующий фактор меланоцит-стимулирующего гормона) KO;116%;2010;Нокаут-мутант MIF-1 (цитокин, полученный из Т-клеток) увеличивает продолжительность жизни;75 mGsta4-null;113%;2009;Фермент защищает от перекисного окисления липидов, странно, что меньшая его активность может увеличить продолжительность жизни;76 link=http://doi.org/10.1093/gerona/glp165 Нокуат мышечно-специфического рецептора гормона роста (GHRKO);109%;2015;Нокаут под промотором мышечной креатининкиназы;77 Мыши CAM-α (1A) AR;110%;2011;Мыши с конститутивно активной мутантной формой альфа1-адренергического рецептора (CAM-alpha1aAR) жили дольше, чем контрольные мыши дикого типа;78 Кардио-специфическая сверхэкспрессия каталазы;113%;2007;Сверхэкспрессия каталазы специфически в сердце у мышей;79 Икариин;108%;2015;Флавоноид;80 link=http://doi.org/10.1016/j.exger.2015.06.020 Нокаут мозг-специфичного miR-29;112%;2016;miR-29 активно экспрессируется в мозге во время развития;81 link=http://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.02.055 Биматеринские мыши;128%;2010;Было обнаружено, что мыши, подготовленные быть би-матерями, живут дольше, чем их нормальная когорта;82 Рибонуклеаза L (RNase-L)(-/-);127%;2007;Рибонуклеаза L (RNase-L)(-/-);83 hMTH1-Tg;116%;2013;Экспрессируют высокие уровни гидролазы hMTH1, которая, как считается, разрушает 8-oxodGTP и 8-oxoGTP. Окислительный стресс;84 DGAT-1 - / -;126%;2012;Нокаут DGAT1, который катализирует синтез триглицеридов, увеличивает продолжительность жизни мышей по сравнению с диким типом;85 Сверхэкспрессия IGFBP-2;105%;2016;Белки связывают инсулинподобный фактор роста 1/2 (IGF1 / 2), деградируют во время беременности, задержка половой зрелости;86 link=http://doi.org/10.1111/acel.12413 PAPP-A на диете с высоким содержанием жиров;105%;2015;Выбраны самцы, чтобы не было отрицательного влияния на развитие жировых депо;87 link=http://doi.org/10.1016/j.exger.2015.08.007 clk-1 (- / -) с трансгеном clk-1;128%;2014;clk-1 участвует в синтезе убихинона, но на уровни не сильно влияет;88 link=http://doi.org/10.1016/j.exger.2014.08.003 Агути-связанный пептид (AgRP) - / -;110%;2006;Нейропептид, который является стимулятором аппетита, сверхэкспрессия приводит к гиперфагии и ожирению;89 link=http://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.10.129 Трансплантация костного мозга;106%;2013;Утверждалось, что трансплантация костного мозга от молодых мышей к старым увеличивает продолжительность жизни;90 Инъекции молодой крови;94%;2014;Привели к сокращению продолжительности жизни;91 link=http://doi.org/10.1089/biores.2014.0043 Nas (- / -) мыши;125%;2011;Гипофосфатемические мыши с нулевым NaS 1 (Nas1 - / -) имели увеличенную продолжительность жизни по сравнению с контролем дикого типа.;92 Циклофилин D (+/-);119%;2017;Снижение максимальной продолжительности жизни;93 link=http://doi.org/10.1016/j.mito.2017.03.003 Ассоциированный с беременностью протеин А плазмы (PAPP-A) у взрослых;120%;2017;Нокдаун, вызванный тамоксифеном;94 link=http://doi.org/10.1111/acel.12624 Mtbp (+/-);120%;2016;Тесты на двигательную активность и координацию мышей («вращающейся стержень» и «открытое поле»), глюкоза крови, инсулин, IGF-1 были такими же;95

TABLE 1: 95 THINGS THAT MAKE MICE LIVE LONGER

Baker, D. J., Childs, B. G., Durik, M., Wijers, M. E., Sieben, C. J., Zhong, J., … Deursen, J. M. Van. (2016). cells shorten healthy lifespan. Nature, 530(7589), 184–189. http://doi.org/10.1038/nature16932
Harrison, D. E., Strong, R., Sharp, Z. D., Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey, K., … Miller, R. a. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253), 392–5. doi:10.1038/nature08221
Zhang, H., Ryu, D., Wu, Y., Gariani, K., Wang, X., Luan, P., … Auwerx, J. (2016). NAD repletion enhances life span in mice, 6(6292). http://doi.org/10.1126/science.aaf2693
Schriner, S. E., Linford, N. J., Martin, G. M., Treuting, P., Ogburn, C. E., Emond, M., … Rabinovitch, P. S. (2005). Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science (New York, N.Y.), 308(5730), 1909–11. doi:10.1126/science.1106653
Kanfi, Y., Naiman, S., Amir, G., Peshti, V., Zinman, G., Nahum, L., … Cohen, H. Y. (2012). The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature, 483(7388), 218–21. doi:10.1038/nature10815
Martin-Montalvo, A., Mercken, E. M., Mitchell, S. J., Palacios, H. H., Mote, P. L., Scheibye-Knudsen, M., … de Cabo, R. (2013). Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nature Communications, 4. doi:10.1038/ncomms3192
Zhang, G., Li, J., Purkayastha, S., Tang, Y., Zhang, H., Yin, Y., … Cai, D. (2013). Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β, NF-κB and GnRH. Nature, 497(7448), 211–6. doi:10.1038/nature12143
Kurosu, H., Yamamoto, M., Clark, J. D., Pastor, J. V, Gurnani, P., Mcguinness, O. P., … Kuro-o, M. (2008). Suppression of Aging in Mice by the Hormone Klotho, 309(5742), 1829–1833. http://doi.org/10.1126/science.1112766.Suppression
Selman, C., Tullet, J. M. a, Wieser, D., Irvine, E., Lingard, S. J., Choudhury, A. I., … Withers, D. J. (2009). Ribosomal protein S6 kinase 1 signaling regulates mammalian life span. Science (New York, N.Y.), 326(5949), 140–4. doi:10.1126/science.1177221
Migliaccio, E., Giorgio, M., Mele, S., Pelicci, G., Reboldi, P., Pandolfi, P. P., … Pelicci, P. G. (1999). The p66shc adaptor protein controls oxidative stress response and life span in mammals. Nature, 402(6759), 309–13. doi:10.1038/46311
Solon-Biet, S. M., McMahon, A. C., Ballard, J. W. O., Ruohonen, K., Wu, L. E., Cogger, V. C., … Simpson, S. J. (2014). The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging, and longevity in ad libitum-fed mice. Cell Metabolism, 19(3), 418–430. http://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.02.009
Blüher, M., Kahn, B. B., & Kahn, C. R. (2003). Extended longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue. Science (New York, N.Y.), 299(5606), 572–4. doi:10.1126/science.1078223
Latorre-Pellicer, A., Moreno-Loshuertos, R., Lechuga-Vieco, A. V., Sánchez-Cabo, F., Torroja, C., Acín-Pérez, R., … Enríquez, J. A. (2016). Mitochondrial and nuclear DNA matching shapes metabolism and healthy ageing. Nature, 535(7613), 561–565. http://doi.org/10.1038/nature18618
Brandhorst, S., Choi, I. Y., Wei, M., Cheng, C. W., Sedrakyan, S., Navarrete, G., … Longo, V. D. (2015). A Periodic Diet that Mimics Fasting Promotes Multi-System Regeneration, Enhanced Cognitive Performance, and Healthspan. Cell Metabolism, 22(1), 86–99. http://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.05.012
Miller, R. A., Harrison, D. E., Astle, C. M., Fernandez, E., Flurkey, K., Han, M., … Strong, R. (2014). Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell, 13(3), 468–477. http://doi.org/10.1111/acel.12194
Satoh, A., Brace, C. S., Rensing, N., Cliften, P., Wozniak, D. F., Herzog, E. D., … Imai, S.-I. (2013). Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell metabolism, 18(3), 416–30. doi:10.1016/j.cmet.2013.07.013
Mitchell, S. J., Martin-Montalvo, A., Mercken, E. M., Palacios, H. H., Ward, T. M., Abulwerdi, G., … De Cabo, R. (2014). The SIRT1 activator SRT1720 extends lifespan and improves health of mice fed a standard diet. Cell Reports, 6(5), 836–843. http://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.01.031
Eisenberg, T., Abdellatif, M., Schroeder, S., Primessnig, U., Stekovic, S., Pendl, T., … Madeo, F. (2016). Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nature Medicine, 22(12), 1428–1438. http://doi.org/10.1038/nm.4222
Pyo, J.-O., Yoo, S.-M., Ahn, H.-H., Nah, J., Hong, S.-H., Kam, T.-I., … Jung, Y.-K. (2013). Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan. Nature communications, 4, 2300. doi:10.1038/ncomms3300
Bernardes de Jesus, B., Vera, E., Schneeberger, K., Tejera, A. M., Ayuso, E., Bosch, F., & Blasco, M. a. (2012). Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Molecular Medicine, n/a–n/a. doi:10.1002/emmm.201200245
Selman, C., Lingard, S., Choudhury, A. I., Batterham, R. L., Claret, M., Clements, M., … Withers, D. J. (2008). Evidence for lifespan extension and delayed age-related biomarkers in insulin receptor substrate 1 null mice. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 22(3), 807–18. doi:10.1096/fj.07-9261com
Flurkey, K., Papaconstantinou, J., Miller, R. a, & Harrison, D. E. (2001). Lifespan extension and delayed immune and collagen aging in mutant mice with defects in growth hormone production. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98(12), 6736–41. doi:10.1073/pnas.111158898
Brown-Borg, H., Borg, K., Meliska, C., & Bartke, A. (1996). Dwarf mice and the aging process. Nature.
Matheu, A., Maraver, A., Klatt, P., Flores, I., Garcia-Cao, I., Borras, C., … Serrano, M. (2007). Delayed ageing through damage protection by the Arf/p53 pathway. Nature, 448(7151), 375–9. http://doi.org/10.1038/nature05949
Ozanne, S., & Hales, C. (2004). Lifespan: catch-up growth and obesity in male mice. Nature, 427(January).
Miller, R. A., Buehner, G., Chang, Y., Harper, J. M., Sigler, R., & Smith-wheelock, M. (2005). Methionine-deficient diet extends mouse lifespan , slows immune and lens aging , alters glucose , T4 , IGF-I and insulin levels , and increases hepatocyte MIF levels and stress resistance, (February), 119–125. doi:10.1111/j.1474-9726.2005.00152.x
Bitto, A., Ito, T. K., Pineda, V. V., Letexier, N. J., Huang, H. Z., Sutlief, E., … Kaeberlein, M. (2016). Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. eLife, 5(AUGUST), 1–17. http://doi.org/10.7554/eLife.16351
Coschigano, K. T., Clemmons, D., Bellush, L. L., & Kopchick, J. J. (2000). Assessment of growth parameters and life span of GHR/BP gene-disrupted mice. Endocrinology, 141(7), 2608–13.
Wu, J. J., Liu, J., Chen, E. B., Wang, J. J., Cao, L., Narayan, N., … Finkel, T. (2013). Increased Mammalian Lifespan and a Segmental and Tissue-Specific Slowing of Aging after Genetic Reduction of mTOR Expression. Cell reports, 4(5), 913–20. doi:10.1016/j.celrep.2013.07.030
Ortega-Molina, A., Efeyan, A., Lopez-Guadamillas, E., Muñoz-Martin, M., Gómez-López, G., Cañamero, M., … Serrano, M. (2012). Pten positively regulates brown adipose function, energy expenditure, and longevity. Cell metabolism, 15(3), 382–94. doi:10.1016/j.cmet.2012.02.001
Hofmann, J. W., Zhao, X., De Cecco, M., Peterson, A. L., Pagliaroli, L., Manivannan, J., … Sedivy, J. M. (2015). Reduced expression of MYC increases longevity and enhances healthspan. Cell, 160(3), 477–488. http://doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.016
Zhang, Y., Xie, Y., Berglund, E. D., Coate, K. C., He, T. T., Katafuchi, T., … Mangelsdorf, D. J. (2012). The starvation hormone, fibroblast growth factor-21, extends lifespan in mice. eLife, 1, e00065. doi:10.7554/eLife.00065
Baker, D. J., Dawlaty, M. M., Wijshake, T., Jeganathan, K. B., Malureanu, L., van Ree, J. H., … van Deursen, J. M. (2012). Increased expression of BubR1 protects against aneuploidy and cancer and extends healthy lifespan. Nature Cell Biology, 15(1), 96–102. http://doi.org/10.1038/ncb2643
Yan, L., Vatner, D. E., O'Connor, J. P., Ivessa, A., Ge, H., Chen, W., … Vatner, S. F. (2007). Type 5 adenylyl cyclase disruption increases longevity and protects against stress. Cell, 130(2), 247–58. doi:10.1016/j.cell.2007.05.038
Harrison, D. E., Strong, R., Allison, D. B., Ames, B. N., Astle, C. M., Atamna, H., … Miller, R. a. (2013). Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell, (October), n/a–n/a. doi:10.1111/acel.12170
Harrison, D. E., Strong, R., Allison, D. B., Ames, B. N., Astle, C. M., Atamna, H., … Miller, R. a. (2013). Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell, (October), n/a–n/a. doi:10.1111/acel.12170
Riera, E., Huising, M. O., Follett, P., Leblanc, M., Halloran, J., & Andel, R. Van. (2014). TRPV1 Pain Receptors Regulate Longevity and Metabolism by Neuropeptide Signaling, 1023–1036. http://doi.org/10.1016/j.cell.2014.03.051
Mercken, E. M., Mitchell, S. J., Martin-Montalvo, A., Minor, R. K., Almeida, M., Gomes, A. P., … de Cabo, R. (2014). SRT2104 extends survival of male mice on a standard diet and preserves bone and muscle mass. Aging Cell, 13(5), 787–796. http://doi.org/10.1111/acel.12220
Satoh, S., Series, R., Forbush, B., Mcgloin, M., Tyryshkin, a M., Dismukes, G. C., … Walker, L. M. (2006). Transgenic Mice with a Reduced Core Body Temperature Have an Increased Life Span. Nature, 314(November), 825–828. http://doi.org/10.1126/science.1132191
Nóbrega-Pereira, S., Fernandez-Marcos, P. J., Brioche, T., Gomez-Cabrera, M. C., Salvador-Pascual, A., Flores, J. M., … Serrano, M. (2016). G6PD protects from oxidative damage and improves healthspan in mice. Nature Communications, 7, 10894. http://doi.org/10.1038/ncomms10894
Kappeler, L., De Magalhaes Filho, C., Dupont, J., Leneuve, P., Cervera, P., Périn, L., … Holzenberger, M. (2008). Brain IGF-1 receptors control mammalian growth and lifespan through a neuroendocrine mechanism. PLoS biology, 6(10), e254. doi:10.1371/journal.pbio.0060254
Dell'agnello, C., Leo, S., Agostino, A., Szabadkai, G., Tiveron, C., Zulian, A., … Zeviani, M. (2007). Increased longevity and refractoriness to Ca(2+)-dependent neurodegeneration in Surf1 knockout mice. Human molecular genetics, 16(4), 431–44. doi:10.1093/hmg/ddl477
Sun, L., Sadighi Akha, A. A., Miller, R. A., & Harper, J. M. (2009). Life-span extension in mice by preweaning food restriction and by methionine restriction in middle age. Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences, 64(7), 711–722. http://doi.org/10.1093/gerona/glp051
Liu, X., Jiang, N., Hughes, B., Liu, X., Jiang, N., Hughes, B., … Hekimi, S. (2005). longevity : loss of mclk1 increases cellular fitness and lifespan in mice Evolutionary conservation of the clk-1 -dependent mechanism of longevity : loss of mclk1 increases cellular fitness and lifespan in mice, 2424–2434. doi:10.1101/gad.1352905
Strong, R., Miller, R. a, Astle, C. M., Floyd, R. a, Flurkey, K., Hensley, K. L., … Harrison, D. E. (2008). Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice. Aging cell, 7(5), 641–50. doi:10.1111/j.1474-9726.2008.00414.x
Strong, R., Miller, R. a, Astle, C. M., Floyd, R. a, Flurkey, K., Hensley, K. L., … Harrison, D. E. (2008). Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice. Aging cell, 7(5), 641–50. doi:10.1111/j.1474-9726.2008.00414.x
Quick, K. L., Ali, S. S., Arch, R., Xiong, C., Wozniak, D., & Dugan, L. L. (2008). A carboxyfullerene SOD mimetic improves cognition and extends the lifespan of mice. Neurobiology of aging, 29(1), 117–28. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2006.09.014
Muzumdar, R., Allison, D. B., Derek, M., Ma, X., Atzmon, G., Francine, H., … Barzilai, N. (2008). Visceral adipose tissue modulates mammalian longevity, 438–440. doi:10.1111/j.1474-9726.2008.00391.x
Cai, W., He, J. C., Zhu, L., Chen, X., Wallenstein, S., Striker, G. E., & Vlassara, H. (2007). Reduced oxidant stress and extended lifespan in mice exposed to a low glycotoxin diet: association with increased AGER1 expression. The American journal of pathology, 170(6), 1893–902. doi:10.2353/ajpath.2007.061281
Wang, J., Morita, Y., Han, B., Niemann, S., Löffler, B., & Rudolph, K. L. (2016). Per2 induction limits lymphoid-biased haematopoietic stem cells and lymphopoiesis in the context of DNA damage and ageing. Nature Cell Biology, 18(5), 480–490. http://doi.org/10.1038/ncb3342
Anisimov, V., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Egormin, P. A., Yurova, M. N., Semenchenko, A. V., … Khaitsev, N. V. (2015). Sex differences in aging, life span and spontaneous tumorigenesis in 129/Sv mice neonatally exposed to metformin http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.4161/15384101.2014.973308. Cell Cycle, 14(1), 46–55. http://doi.org/10.4161/15384101.2014.973308
Sun, L. Y., Spong, a., Swindell, W. R., Fang, Y., Hill, C., Huber, J. a., … Bartke, a. (2013). Growth hormone-releasing hormone disruption extends lifespan and regulates response to caloric restriction in mice. eLife, 2, e01098–e01098. doi:10.7554/eLife.01098
Hu, D., Cao, P., Thiels, E., Chu, C. T., Wu, G.-Y., Oury, T. D., & Klann, E. (2007). Hippocampal long-term potentiation, memory, and longevity in mice that overexpress mitochondrial superoxide dismutase. Neurobiology of learning and memory, 87(3), 372–84. doi:10.1016/j.nlm.2006.10.003
Yang, X., Doser, T. A., Fang, C. X., Nunn, J. M., Janardhanan, R., Zhu, M., … Ren, J. (2006). Metallothionein prolongs survival and antagonizes senescence-associated cardiomyocyte diastolic dysfunction : role of oxidative stress. FASEB. doi:10.1096/fj.05
Xu, J., Gontier, G., Chaker, Z., Lacube, P., Dupont, J., & Holzenberger, M. (2014). Longevity effect of IGF-1R+/- mutation depends on genetic background-specific receptor activation. Aging Cell, 13(1), 19–28. http://doi.org/10.1111/acel.12145
Matheu, A., Maraver, A., Collado, M., Garcia-Cao, I., Cañamero, M., Borras, C., … Serrano, M. (2009). Anti-aging activity of the Ink4/Arf locus. Aging Cell, 8(2), 152–161. http://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2009.00458.x
Junnila, R. K., Duran-Ortiz, S., Suer, O., Sustarsic, E. G., Berryman, D. E., List, E. O., & Kopchick, J. J. (2016). Disruption of the GH receptor gene in adult mice increases maximal lifespan in females. Endocrinology, 157(12), 4502–4513. http://doi.org/10.1210/en.2016-1649
Cargill, S. L., Carey, J. R., Müller, H.-G., & Anderson, G. (2003). Age of ovary determines remaining life expectancy in old ovariectomized mice. Aging cell, 2(3), 185–90.
Gates, A. C., Bernal-Mizrachi, C., Chinault, S. L., Feng, C., Schneider, J. G., Coleman, T., … Semenkovich, C. F. (2007). Respiratory uncoupling in skeletal muscle delays death and diminishes age-related disease. Cell metabolism, 6(6), 497–505. doi:10.1016/j.cmet.2007.10.010)
Conover, C. a, Bale, L. K., Mader, J. R., Mason, M. a, Keenan, K. P., & Marler, R. J. (2010). Longevity and age-related pathology of mice deficient in pregnancy-associated plasma protein-A. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, 65(6), 590–9. doi:10.1093/gerona/glq032
López-Domínguez, J. A., Ramsey, J. J., Tran, D., Imai, D. M., Koehne, A., Laing, S. T., … McDonald, R. B. (2015). The Influence of Dietary Fat Source on Life Span in Calorie Restricted Mice. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 70(10), 1181–1188. http://doi.org/10.1093/gerona/glu177
Enns, L. C., Morton, J. F., Treuting, P. R., Emond, M. J., Wolf, N. S., Dai, D.-F., … Ladiges, W. C. (2009). Disruption of protein kinase A in mice enhances healthy aging. PloS one, 4(6), e5963. doi:10.1371/journal.pone.0005963
Mendias, C. L., Bakhurin, K. I., Gumucio, J. P., Shallal-Ayzin, M. V., Davis, C. S., & Faulkner, J. A. (2015). Haploinsufficiency of myostatin protects against aging-related declines in muscle function and enhances the longevity of mice. Aging Cell, 14(4), 704–706. http://doi.org/10.1111/acel.12339
Nojima, A., Yamashita, M., Yoshida, Y., Shimizu, I., Ichimiya, H., Kamimura, N., … Minamino, T. (2013). Haploinsufficiency of akt1 prolongs the lifespan of mice. PloS one, 8(7), e69178. doi:10.1371/journal.pone.0069178
Du, W. W., Yang, W., Fang, L., Xuan, J., Li, H., Khorshidi, A., … Yang, B. B. (2014). miR-17 extends mouse lifespan by inhibiting senescence signaling mediated by MKP7. Cell Death and Disease, 5(7), e1355. http://doi.org/10.1038/cddis.2014.305
Spindler, S. R., Mote, P. L., Lublin, A. L., Flegal, J. M., Dhahbi, J. M., & Li, R. (2015). Nordihydroguaiaretic acid extends the lifespan of drosophila and mice, increases mortality-related tumors and hemorrhagic diathesis, and alters energy homeostasis in mice. Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences, 70(12), 1479–1489. http://doi.org/10.1093/gerona/glu190
Canaan, A., DeFuria, J., Perelman, E., Schultz, V., Seay, M., Tuck, D., … Weissman, S. M. (2014). Extended lifespan and reduced adiposity in mice lacking the FAT10 gene. Proceedings of the National Academy of Sciences, 111(14), 5313–5318. http://doi.org/10.1073/pnas.1323426111
Bobkova, N. V., Evgen'ev, M., Garbuz, D. G., Kulikov, A. M., Morozov, A., Samokhin, A., … Nudler, E. (2015). Exogenous Hsp70 delays senescence and improves cognitive function in aging mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(52), 16006–16011. http://doi.org/10.1073/pnas.1516131112
Borrás, C., Monleón, D., Grueso, R. L., Gambini, J., Orlando, L., Pallardó, F. V, … Mora, J. F. De. (2011). RasGrf1 deficiency delays dging i n mice, 3(3), 262–276.
Lopez-Mejia, I. C., De Toledo, M., Chavey, C., Lapasset, L., Cavelier, P., Lopez-Herrera, C., … Tazi, J. (2014). Antagonistic functions of LMNA isoforms in energy expenditure and lifespan. EMBO Reports, 15(5), 529–539. http://doi.org/10.1002/embr.201338126
Wu, C.-Y., Chen, Y.-F., Wang, C.-H., Kao, C.-H., Zhuang, H.-W., Chen, C.-C., … Tsai, T.-F. (2012). A persistent level of Cisd2 extends healthy lifespan and delays aging in mice. Human molecular genetics, 21(18), 3956–68. doi:10.1093/hmg/dds210
Spindler, S. R., Mote, P. L., Li, R., Dhahbi, J. M., Yamakawa, A., Flegal, J. M., … Lublin, A. L. (2013). β 1-Adrenergic receptor blockade extends the life span of Drosophila and long-lived mice. doi:10.1007/s11357-012-9498-3
Spindler, S. R., Mote, P. L., Li, R., Dhahbi, J. M., Yamakawa, A., Flegal, J. M., … Lublin, A. L. (2013). β 1-Adrenergic receptor blockade extends the life span of Drosophila and long-lived mice. doi:10.1007/s11357-012-9498-3
Miskin, R., & Masos, T. (1997). Transgenic mice overexpressing urokinase-type plasminogen activator in the brain exhibit reduced food consumption, body weight and size, and increased longevity. The Journal of Gerontology: Biological Science, 52(2), B118–B124. http://doi.org/10.1093/gerona/52A.2.B118
Harper, J. M., Wilkinson, J. E., & Miller, R. a. (2010). Macrophage migration inhibitory factor-knockout mice are long lived and respond to caloric restriction. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 24(7), 2436–42. doi:10.1096/fj.09-152223
Singh, S. P., Niemczyk, M., Saini, D., Sadovov, V., Zimniak, L., & Zimniak, P. (2010). Disruption of the mgsta4 gene increases life span of C57BL mice. Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences, 65(1), 14–23. http://doi.org/10.1093/gerona/glp165
List, E. O., Berryman, D. E., Ikeno, Y., Hubbard, G. B., Funk, K., Comisford, R., … Kopchick, J. J. (2015). Removal of growth hormone receptor (GHR) in muscle of male mice replicates some of the health benefits seen in global GHR-/-mice. Aging, 7(7), 500–512.
Doze, V. A., Papay, R. S., Goldenstein, B. L., Gupta, M. K., Collette, K. M., Nelson, B. W., … Perez, D. M. (2011). Long-Term ␣ 1A -Adrenergic Receptor Stimulation Improves Synaptic Plasticity , Cognitive Function , Mood , and Longevity, 80(4), 747–758. doi:10.1124/mol.111.073734.Norepinephrine
Wu, S., Li, Q., Du, M., Li, S.-Y., & Ren, J. (2007). Cardiac-specific overexpression of catalase prolongs lifespan and attenuates ageing-induced cardiomyocyte contractile dysfunction and protein damage. Clinical and experimental pharmacology & physiology, 34(1-2), 81–7. doi:10.1111/j.1440-1681.2007.04540.x
Zhang, S. Q., Cai, W. J., Huang, J. H., Wu, B., Xia, S. J., Chen, X. L., … Shen, Z. Y. (2015). Icariin, a natural flavonol glycoside, extends healthspan in mice. Experimental Gerontology, 69, 226–235. http://doi.org/10.1016/j.exger.2015.06.020
Takeda, T., & Tanabe, H. (2016). Lifespan and reproduction in brain-specific MIR-29-knockdown mouse. Biochemical and Biophysical Research Communications, 471(4), 454–458. http://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.02.055
Kawahara, M., & Kono, T. (2010). Longevity in mice without a father. Human reproduction (Oxford, England), 25(2), 457–61. doi:10.1093/humrep/dep400
Andersen, J. B., Li, X. L., Judge, C. S., Zhou, A., Jha, B. K., Shelby, S., … Hassel, B. A. (2007). Role of 2-5A-dependent RNase-L in senescence and longevity, (October 2006), 3081–3088. doi:10.1038/sj.onc.1210111
De Luca, G., Ventura, I., Sanghez, V., Russo, M. T., Ajmone-Cat, M. A., Cacci, E., … Calamandrei, G. (2013). Prolonged lifespan with enhanced exploratory behavior in mice overexpressing the oxidized nucleoside triphosphatase hMTH1. Aging cell, 12(4), 695–705. doi:10.1111/acel.12094
Streeper, R. S., Grueter, C. a, Salomonis, N., Cases, S., Levin, M. C., Koliwad, S. K., … Farese, R. V. (2012). Deficiency of the lipid synthesis enzyme, DGAT1, extends longevity in mice. Aging, 4(1), 13–27.
Hoeflich, A., Reyer, A., Ohde, D., Schindler, N., Brenmoehl, J., Spitschak, M., … Wolf, E. (2016). Dissociation of somatic growth, time of sexual maturity, and life expectancy by overexpression of an RGD-deficient IGFBP-2 variant in female transgenic mice. Aging Cell, 15(1), 111–117. http://doi.org/10.1111/acel.12413
Conover, C. A., Bale, L. K., & Marler, R. J. (2015). Pregnancy-associated plasma protein-A deficiency improves survival of mice on a high fat diet. Experimental Gerontology, 70, 131–134. http://doi.org/10.1016/j.exger.2015.08.007
Takahashi, K., Noda, Y., Ohsawa, I., Shirasawa, T., & Takahashi, M. (2014). Extended lifespan, reduced body size and leg skeletal muscle mass, and decreased mitochondrial function in clk-1 transgenic mice. Experimental Gerontology, 58, 146–153. http://doi.org/10.1016/j.exger.2014.08.003
Redmann, S. M., & Argyropoulos, G. (2006). AgRP-deficiency could lead to increased lifespan. Biochemical and Biophysical Research Communications, 351(4), 860–864. http://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.10.129
Kovina, M. V, Zuev, V. a, Kagarlitskiy, G. O., & Khodarovich, Y. M. (2013). Effect on lifespan of high yield non-myeloablating transplantation of bone marrow from young to old mice. Frontiers in genetics, 4(August), 144. doi:10.3389/fgene.2013.00144
Shytikov, D., Balva, O., Debonneuil, E., Glukhovskiy, P., & Pishel, I. (2014). Aged mice repeatedly injected with plasma from young mice: a survival study. BioResearch Open Access, 3(5), 226–32. http://doi.org/10.1089/biores.2014.0043
Markovich, D., Ku, M.-C., & Muslim, D. (2011). Increased lifespan in hyposulfatemic NaS1 null mice. Experimental Gerontology.
Vereczki, V., Mansour, J., Pour-Ghaz, I., Bodnar, I., Pinter, O., Zelena, D., … Chinopoulos, C. (2016). Cyclophilin D regulates lifespan and protein expression of aging markers in the brain of mice. Mitochondrion, 34, 115–126. http://doi.org/10.1016/j.mito.2017.03.003
Bale, L. K., West, S. A., & Conover, C. A. (2017). Inducible knockdown of pregnancy-associated plasma protein-A gene expression in adult female mice extends life span. Aging Cell, 1–3. http://doi.org/10.1111/acel.12624
Grieb, B. C., Boyd, K., Mitra, R., & Eischen, C. M. (2016). Haploinsufficiency of the Myc regulator Mtbp extends survival and delays tumor development in aging mice, 8(10), 590–602.

Затем, для развлечения, я взяла список и сопоставила записи с лекарствами, применяемыми в клинике. Часть информации, приведенной ниже, может быть устаревшей (компаниям иногда требуется много времени, чтобы обновить информацию о ходе испытаний), но это интересное представление о количестве факторов в игре, которые имеют ненулевой шанс повлиять на продолжительность жизни (хотя можно догадаться, что он довольно маленький почти во всех случаях). Методология аналогична — просто использовался Clinicaltrials.gov, чтобы попытаться отследить соответствующие испытания и молекулы, или поиск в Google в большинстве случаев.

Таблица 2: 70 лекарств в клинике, которые, возможно, могут продлить жизнь людей

Упорядочены по механизмам действия

Инсулин / IGF

Антагонист рецептора гормона роста;Пегвисомант (Сомаверт);Одобрен (март 2003);Акромегалия (нормализация уровня IGF1);Pfizer;1 link=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/021106s031lbl.pdf Антагонист Akt1;Архексин (антисмысловой Akt1);Фаза 2;Рак поджелудочной железы/почки;Rexahn Pharmaceutical;2 link=https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02089334 РАРР-А;Опубликованные антитела к РАРР-А;Доклиническая;-;-;3 Антагонист инсулинового рецептора;S961 и S661;Доклиническая/не разработан;-;-;4 Антагонисты рецептора IGF1;AMG-479 (Ганитумаб);Фаза 2;Рак поджелудочной железы;Amgen;5 link=https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03041701 ;AVE1642;Фаза 2 (прекращена);Рак печени и молочной железы;Sanofi-Aventis / ImmunoGen;6 link=http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00791544 ;Циксутумумаб;Фаза 2;Рак;Lilly/ImClone;7 link=http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=cixutumumab&Search=Search ;Линситиниб;Фаза 2;Рак яичников;OSI Pharmaceuticals/Astellas;8 link=http://www.firstwordpharma.com/node/363806#axzz2o4na47BE ;AXL-1717;Фаза 2;Рак;Axelar;9 link=http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01721577 ;Фигитумумаб;Фаза 2 (прекращена);Немелкоклеточный рак легкого;Pfizer;10 link=http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00673049 ;PL225-b;Фаза 1 (приостановлена);Рак;Piramal Enterprises Ltd/Merck;11 link=http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01779336 ;BIIBO22;Фаза 1 (снят с производства);Рак;Biogen Idec;12 link=http://clinicaltrials.gov/ct2/results/displayOpt?flds=a&flds=b&flds=f&flds=n&flds=o&submit_fld_opt=on&term=biib022&show_flds=Y ;RG1507;Фаза 2 (снят с производства);Рак;Genmab/Roche;13 link=http://clinicaltrials.gov/ct2/results/displayOpt?flds=a&flds=b&flds=f&flds=n&flds=o&submit_fld_opt=on&term=rg1507&show_flds=Y ;Далотузумаб;Фаза 2;Рак;Merck;14 link=http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=dalotuzumab&Search=Search ;NT219;Доклиническая;-;TryNovo;15 Антагонист GHRH;JV-1-36; Доклиническая;-;-;16 ;JMR-132, MZ-5-156, MIA-601, MIA-479;Доклиническая;-;-;17 Аналоги соматостатина;Остреотид;Одобрен;Акромегалия и некоторые раки;Novartis;18 link=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/19667scm044_Sandostatin_lbl.pdf ;Пасиреотид;Одобрен;Болезнь Кушинга;Novartis;19 link=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/200677lbl.pdf ;Сандостатин;Одобрен;Акромегалия и некоторые раки;Novartis;20 link=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/019667s058,021008s023lbl.pdf

Ограничение калорийности

TOR

Ингибиторы рибосомальной протеинкиназы S6 бета1 (S6K1)

Сиртуины

Доступные терапевтические средства, продлевающие жизнь мышей, без какой-либо заметной механистической гипотезы

Теломеры

Ингибиторы NFkB

Аналоги фактора роста фибробластов 21 (FGF21)

Трансплантация яичников

Хирургическое удаление висцеральной жировой ткани

Митохондриальные манипуляции

Улучшение функции лизосом

Ингибирование АС5

ИнгибированиеDGAT1

Ингибитор РКА

Диета с низким содержанием гликотоксинов

Подавление меланоцит-ингибирующего фактора 1 (MIF1)

Агонист альфа1-адренорецепторов

Активаторы плазминогена

Ингибиторы PAI-1 (Активации Плазминогена 1)

p53

Антагонисты MDM2

ИнгибированиеАгути-связанного белка (AgRP)

ИнгибированиеTRPV1

Ингибиция миостатина

Ингибиция циклофилина Д

Спасибо Патрику Коллисону, Дэниелу Гроссу, Эладу Гилу и Нейту Саудеру за то, что они побудили меня опубликовать это, и Натаниэлю Хорвицу за серьезную редакционную помощь.

Приложение: Что такое кривая Каплана-Мейера?

Кривые, которые вы видели вверху (иллюстрирующие, как метформин или сокращение питания увеличивают продолжительность жизни), были получены с помощью следующего уравнения. Оно повсеместно используется в биологии старения и позволяет рисовать кривые продолжительности жизни, когда, например, некоторая часть популяции может быть цензурирована.

d_i — количество событий в момент времени i

n_i — общее количество лиц, подвергающихся риску в момент времени i.

»

Кстати, наши статьи про биотех

Как инвестиции в биотех могут спасти вашу жизнь. Но это не точно.

Fibrocell, Forbius, Genzyme, Regulus, Fibrogen и Foresee. Мы не знаем, как не запутаться во всех этих Fib' и For', но кое в чём разобрались.

Ещё одна

Биотех: холестерин, лептин, грелин

Поговорим о высоком холестерине, ожирении и регуляции чувства голода. И о том, какое отношение к этому имеют компании The Medicines Company, Alnylam, Regeneron, Esperion, Allergan, Rhythm Pharmaceuticals, Millendo и ERX.

Присоединяйтесь к обсуждению

Лаура Деминг: руководство по лонжевити индустрии для начинающих

Лаура Деминг:
руководство по лонжевити индустрии
для начинающих