Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
научный обзор

Митохондриальная медицина.
Часть 2

Ольга Борисова
15 декабря 2019
Консервативные методики поддержания функции митохондрий (питание и спорт)
К данным подходам относится, в первую очередь, физическая нагрузка, питание, прием витаминно-минеральных комплексов, различных растительных препаратов и их экстрактов. Основной принцип действия данной группы методом — митогормезис, — «закаливание» митохондрий. Небольшие стрессовые воздействия стимулирует ответ митохондрий в виде увеличения их динамики, процессов митофагии и биогенеза, что способствует удалению дисфункциональных митохондрий и образованию новых митохондрий.

Основной «мессенджер» стрессовых воздействий, запускающий адаптацию — ROS. Свободные радикалы становятся негативным фактором, только когда клетка не может соответственно отреагировать на рост их концентрации. Поэтому использование антиоксидантов в спорте и при применении любых препаратов, основанных на митогормезисе, снижает их эффективность.

Физическая активность до сих пор является наиболее доказанным способом оптимизации митохондриальной функции. Регулярные тренировки в течение всего одного месяца увеличивают содержание МХ на 30–100%, а объемную плотность — на 40%. Системные тренировки в течение полугода индуцируют системный биогенез МХ (который состоит из их циклов деления и слияния, необходимых для контроля качества МХ), предотвращают истощение мтДНК, снижают количество мутаций, увеличивают митохондриальную окислительную емкость, улучшают морфологию митохондрий.

Биогенез митохондрий повышает VOmax, оптимизирует процессы поглощения кислорода для окислительного фосфорилирования и окисления жирных кислот. Сокращение мышцы запускает как минимум 4 внутриклеточных сигнальных пути, которые контролируют работу митохондрий: растет внутриклеточный кальций, падает соотношение АТФ/АМФ, растет соотношение NAD+/NADH, увеличивается образование ROS. Все эти пути через АМРК влияют на PGC1a, — мастер-регулятор митохондриального биогенеза. ROS действует также через р53.
При этом как длительные тренировки умеренной интенсивности, так и HIIT и даже интервальный спринт (который считается типично анаэробной историей и занимает 10 мин в неделю) запускают сходное изменение маркеров биогенеза митохондрий: ↑PGC1a, цитрат-синтазы и цитохром-с-оксидазы. Хотя, по всей видимости, только длительные тренировки приводят к росту количества митохондрий, а кратковременные интервальные — скорее влияют на эффективность существующих, меняя их ультраструктуру и оптимизируя работу дыхательной цепи (Jesus R. Huertas, 2019).

По влиянию питания на работу митохондрий в интернете можно найти массу информации с той или иной степенью достоверности. Что самое важное — обеспечить переключение субстратов с сжигания углеводов на сжигание жиров (это достигается, в первую очередь, за счет периода ночного голода не меньше 12 часов), переедание и вызванная им перегрузка субстратом однозначно нарушает работу митохондрий.
Не длительные периоды голода стимулируют динамику митохондрий, положительно влияя на системы контроля качества и работу дыхательной цепи. Более подробно о механизмах можно почитать в работах (1, 2, 3, 4).

Для нормальной работы дыхательной цепи необходимо адекватное (а не избыточное) поступление цинка, магния, витаминов группы В (В1, В2, В3,В6, В7, В12, В5, В9), витамина С, витамина Е.

Больше всего внутриклеточного магния находится внутри митохондрий в комплексе с АТФ. С возрастом его количество падает. При этом магний необходим для поддержания гомеостаза митохондрий, а также для работы теломеразы. А к функциям теломеразы, помимо удлинения теломер, относится, в том числе, поддержание митохондриальной функции (Donogh Maguire, 2018).
На работу митохондрий также влияет ряд компонентов, которые часто используются в БАД (коэнзим Q, карнитин, нитраты, кофеин, альфа-липоевая кислота, таурин, мелатонин). Эффективность далеко не всех из них доказана и зависит от возрастной группы, степени дисфункции и др. Пищевые нитраты интересны для спортсменов: они снижают О2 «цену» активности, увеличивают эффективность работы дыхательной цепи (на одну молекулу кислорода производится больше АТФ). Возможный механизм — снижение работы АТФ/АДФ транслоказы (Jesus R. Huertas, 2019).

Жирные кислоты очень важны для работы митохондрий в качестве строительного материала их мембран. При этом много не есть хорошо, HFD существенно снижала содержание линолеата кардиолипина (основной компонент внутренней мембраны) в сердцах крыс (Menshikova, 2017). Большое количество пальмитиновой ЖК, потенциально, может приводить к нарушению конкуренции субстратов, так как для нее в митохондриях есть свой транспортер. Олеиновая ЖК входит в состав кардиолипина (источник). Стеариновая ЖК (содержится в какао-бобах) стимулирует динамику митохондрий, что в небольших количествах может иметь положительное воздействие (источник).

Питание влияет на митохондрии не только как субстрат, но может оказывать свое воздействие через микробиом.
Некоторые препараты, влияющие на митохондриальную функцию
Значительная часть препаратов, потенциальных геропротекторов, оказывает воздействие на митохондрии. Основные сигнальные пути их влияния — ингибирование mTOR, стимулирование PGC1a через АМРК, легкое разобщение дыхательной цепи. Препараты, действующие в качестве антиоксидантов, мы рассмотрим отдельно.
Препарат AICAR (5-аминоимидазол--4-карбоксамид рибофуранозид)
— потенциальный миметик физической активности, запрещен WADA как допинг. АИКАР, будучи введен в организм млекопитающего, быстро превращается в АИКАР-фосфат. АИКАР-фосфат — природный аналог аденозинмонофосфата (АМФ; продукт расщепления АТФ при использовании запасенной в форме АТФ энергии и в то же время химическая основа для запасания новой порции энергии в форме АТФ), и его накопление в организме, как и в случае накопления АМФ, сигнализирует о недостатке АТФ, или, проще говоря, дефиците энергии.

Сигнал АИКАР-фосфата или АМФ о понижении энергетики клеток (низком содержании АТФ) воспринимается ферментом АМФ-активируемой протеинкиназой (АМФК). АМФК "понимает", что наступил дефицит энергии, блокирует процессы, связанные с потреблением АТФ, и стимулирует катаболические процессы, направленные на синтез АТФ. То есть AICAR мимикрирует действие АМР на АМРК и стимулирует их биогенез, увеличивает продукцию оксида азота.
Аспирин
В небольших дозах приводит к разобщению дыхательной цепи, что снижает образование ROS, но, в то же время, может приводить к апоптозу. Является миметиком CR (Pietrocola, 2018), по гормезисному принципу индуцирует биогенез (Pratibha Kamble, 2013) и стимулирует бета-окисление (Radha Uppala, 2017).
Метформин
Данные по влиянию на митохондрии довольно противоречивы. С одной стороны, он стимулирует АМРК, что должно усиливать биогенез митохондрий, с другой стороны, он снижает активность к-са I и АТФ-синтазы, разобщает дыхательную цепь, приводит к истощению CoQ. Может снижать физические показатели и аэробную емкость (Soukas, 2019). В то же время, не исключено положительное воздействие легкого разобщения дыхательной цепи у людей старшей возрастной группы.
Полифенолы (ресвератрол, кверцетин)
Стимулируют биогенез через активацию PGC1a за счет SIRT1. Ресвератрол у лиц с ожирением ↑ работу ССС и метаболизм скелетных мышц, а вот у спортсменов ↓ показатели адаптации к физическим нагрузкам (предположительно, за счет антиоксидантного воздействия). Кверцетин не оказывал положительного влияния ни на спортсменов, ни на лиц, ведущих сидячий образ жизни (Jesus R. Huertas, 2019).
Кардиолипин как таргет терапевтического воздействия
В процессах нормальной работы митохондрий внутренняя мембрана играет ключевую роль. Именно на ней расположены комплексы электрон-транспортной цепи. Мембраны важны для процессов нормальной динамики митохондрий и митофагии. Кардиолипин — это фосфолипид, который в норме находится только во внутренней мембране митохондрий и он там же и синтезируется. Состоит из 4 ацильных цепочек, которые удерживаются глицерином и двумя фосфатными головками. ЖК состав кардиолипина неодинаков в различных тканях.

Основой является линолевая кислота (16:2), но в мозге кардиолипин имеет более разнообразный жирнокислотный состав состав. Кардиолипин имеет уникальную коническую форму, которая аггрегируется в небислойные структуры (как обычно фосфолипиды) и способствует образованию крист. Дефицит приводит к нарушению структуры крист и снижению синтеза АТФ. Он также оптимизирует работу АТФ-синтазы. Кардиолипин необходим оптимальной активности дыхательных комплексов, сборки суперкомплексов. Если связь между комплексами нарушается (они пространственно находятся на неоптимальном расстоянии друг от друга), то это усиливает процессы образования свободных радикалов, снижает образование АТФ.

Так как кардиолипин имеет в составе ненасыщенные ЖК, то он чувствителен к окислению. При этом нарушается структура суперкомплексов дыхательной цепи. Кроме окисления с возрастом происходит изменение жирнокислотного состава кардиолипина, снижается содержание линолевой кислоты, она замещается арахидоновой и docosahexaenoic, что влияет на текучесть мембран. Сходные изменения происходят при метаболическом синдроме (источник). Кардиолипин также важен для поддержания нормальных процессов динамики митохондрий, процессов митофагии и апоптоза (источник) (рис. 1).
Рисунок 1
Биологические функции кардиолипина
Неудивительно, что существенная роль кардиолипина в митохондриальных процессах и его возрастные изменения делают его интересным таргетом митохондриальной медицины. Подходы тут — самые разные. Могут использоваться фосфолипиды, — прекурсоры кардиолипина. Одним из них является фосфатидилглицерол. В исследовании in vitro фосфатидилглицерол встраивался в мембраны митохондрий, улучшал их функцию и снизил производство провоспалительных цитокинов. In vivo все намного сложнее, так как возникают вопросы биодоступности.

Cуществует концепт так называемой мембранной липидозаместительной терапии, которая заключается в приеме глицерофосфолипидов вместе с фруктоолигосахаридами, такими как инулин (для защиты глицерофосфолипидов), и антиоксидантами (Wei-Wei Chen, 2018). Есть подход использования нанодисков с кардиолипином (Nikita Ikon, 2018).
Помимо этого, есть коммерческий фарм препарат, SS31 (эламипретид). Это пептид, селективным таргетом которого является кардиолипин. Он улучшает эффективность сопряжения и снижает образование ROS. Он поглощается клетками при помощи пассивной диффузии, проникает даже в деполяризованные митохондрии и селективно взаимодействует с кардиолипином. In vitro показано что он снижает образование ROS, увеличивает поглощение O2, снижает пероксидацию кардиолипина, снижает разобщение. У мышей улучшал выносливость, ремоделировал структуру крист в канальцах почек при метаболическом синдроме, в эндотелии при ишемии, в сетчатке глаза. Возможно способствует сохранению 18:2 кардиолипина, теоретически может восстанавливать динамику митохондрий и, вероятно, митофагию (источник 1, источник 2, источник 3).
Исследований по этому пептиду накоплено уже очень много и на грызунах он показывает многообещающие результаты. Например, старые мыши бегали почти как молодые после 8-ми дней терапии этим пептидом, а позитивные изменения начались уже через один час после введения, что свидетельствует о том, что улучшение митохондриальной функции наступило не в результате митофагии, а за счет протекции кардиолипина и улучшении функционирования ЭТЦ. Также он улучшает когнитивную функцию у старых мышей, при этом положительно влияя на эндотелий сосудов головного мозга. У здоровых пожилых людей уже после однократного введения улучшал показатели мышц, сопоставимо чуть ли не с шестью месяцами тренировок.

Эламипретид проходит сейчас клинические испытания, которые находятся на 1-3 фазе. Испытания на митохондриальных миопатиях находятся в 3 фазе. Недавно (источник) Stealth BioTherapeutics подписали соглашение с Alexion Pharmaceuticals (специализация — редкие заболевания) для совместной разработки и коммерциализации эламипретида (SS-31).
comments powered by HyperComments