Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
научный обзор

Митохондриальная медицина.
Часть 1

Ольга Борисова
4 декабря 2019
Митохондрии и их роль в процессах старения. Понятие митохондриальной медицины
Митохондрии
— органеллы, которые находятся в каждой клетке нашего организма (кроме зрелых эритроцитов) и отвечают за производство энергии. Эти органеллы стали частью клетки около 2 млрд лет назад, когда археи установили симбиотические взаимоотношения с альфа-протеобактериями. Поэтому митохондрии — полуавтономные органеллы, так как они имеют собственный наследственный материал в виде кольцевой молекулы ДНК и окружены двумя мембранами.

Роль митохондрий в клетке не сводится к созданию АТФ («энергетической валюты» клетки) в процессе окислительного фосфорилирования, протекающего на внутренней мембране. Они — ключевые игроки в жизни и смерти клетки.
Митохондрии выполняют важнейшие сигнальные функции: метаболиты цикла Кребса и ROS принимают участие в эпигенетических модификациях ядерной ДНК, влияют на процессы дифференцировки клетки (стволовые и онко-клетки имеют только незрелые митохондрии, активная работа митохондрий запускает их дифференцировку), влияют на метаболизм кальция и запускают процесс апоптоза — гибели клетки (источник 1, источник 2).
Не удивительно, что митохондриям отводят ключевую роль в процессах старения клеток и организма. И если раньше внимание было приковано только к ROS, которые выступают как повреждающие агенты долгоживущих молекул (липидов мембран, ДНК), то сегодня понимание роли митохондрий в старении существенно расширилась (рис.1) (источник).
Рисунок 1
Роль митохондрий в старении клетки и организма (из презентации)
С возрастом снижается общее количество митохондрий, происходит нарушение их внутренней структуры, снижается общее количество мтДНК, накапливаются различные повреждения мтДНК (точечные мутации и более крупные делеции), нарушаются процессы контроля качества митохондрий, — митофагии (удаление поврежденных митохондрий), биогенеза (образования митохондрий), динамики митохондрий.
Митохондриальная медицина
— это комплекс мероприятий, направленных на улучшение митохондриальной функции не только при МХ заболеваниях, но и при возраст-зависимых заболеваниях.

Термин «митохондриальная медицина» возник изначально в связи с наследственными митохондриальными заболеваниями. Сейчас понятие этого термина расширилось и на возрастную дисфункцию митохондрий.
Направления развития митохондриальной медицины
Так как направление возникло относительно недавно, мы попробуем структурировать подходы, используемые митохондриальной медициной по таргетам их воздействия.
1
Антиоксиданты, таргетные антиоксиданты.
2
Митогормезис.
3
Стимулирование биогенеза/динамики митохондрий.
4
Воздействие на митофагию («удаление» старых митохондрий).
5
Оптимизация ЭТЦ (электрон-транспортной цепи), стабилизация липидов внутренней мембраны.
6
Трансфер (трансплантация) митохондрий.
7
Генное редактирование митохондриальной ДНК.
Процессы, протекающие в митохондриях, взаимосвязаны, данные направления могут пересекаться. Например, стабилизация мембран митохондрий улучшает динамику и процессы митофагии. Также направления митохондриальной медицины можно подразделить на:
1
Диагностика дисфункции.
2
Консервативные подходы, подходы образа жизни (спорт, питание, витамины, БАДы и др).
3
Инновационные подходы (трансфер митохондрий, генная терапия митохондрий, перенос генов митохондрий в ядро).
Диагностика митохондриальной дисфункции
Качественная и достоверная диагностика необходима и для разработки терапии и для оценки ее эффективности. Между тем, не существует стандартного набора методов для диагностики митохондриальной дисфункции.
Основные трудности диагностики митохондриальной дисфункции:
1
"Пороговая черта" (treshold).
В клетке находится большое количество митохондрий, только часть из которых могут быть дисфункциональными. Для того чтобы в клетке нарушилась митохондриальная функция, количество «больных» митохондрий должно преодолеть некоторую пороговую черту.

Считается, что для нарушения работы клетки (ткани) «нерабочими» должно быть около 60-80% митохондрий. До этого накопление дисфункциональных митохондрий остается бессимптомным, а значит, окно возможностей терапии сужается.
2
Гетероплазмия.
Так как клетки наших тканей содержат разное количество митохондрий в зависимости от уровня метаболической активности, генетический материал в этих митохондриях может быть неодинаковым, некоторые из них могут нести мутацию, а другие — нет. Это явление называется гетероплазмией, что существенно затрудняет генетическую диагностику наследственного материала митохондрий.
3
Тканеспецифичность.
Различные ткани имеют разную степень выраженности митохондриальной дисфункции. Более того, в различных тканях (в мозге и печени, например) о нарушении работы митохондрий могут свидетельствовать различные маркеры, а изменение работы митохондрий происходит с различной скоростью. Поэтому очень трудно "перенести" данные, полученные для одного субстрата, на другой. А выбор оптимального субстрата для диагностики является сложной задачей.
4
Референсные значения.
Определенные «границы нормы» маркеров разработаны только для митохондриальных заболеваний. «Норм» для возрастных изменений не существует. Для оценки степени выраженности возрастной дисфункции митохондрий необходим анализ больших баз данных.
Между тем, маркеры для диагностики митохондриальной дисфункции существуют — есть ряд маркеров-кандидатов. Разрабатываются новые методики для диагностики работы митохондрий.

Все существующие и потенциальные маркеры диагностики митохондриальной дисфункции можно подразделить на группы.
Биохимические маркеры
Косвенно свидетельствует о нарушении работы дыхательной цепи. К этой группе методов относятся методики, входящие в гайдлайны диагностики митохондриальных заболеваний (ref), — определение уровня лактата, пирувата, их соотношения; количественное определение аминокислот, органических кислот и ацилкарнитинов), измерение ферментов — креатинкиназы, цитрат-синтазы, сукцинат-дегидрогеназы, цитрохром-с-оксидазы.

Данные методы достаточно удобны, однако, обладают невысокой специфичностью.

Также к этой группе методов относятся более новые подходы: метаболомика, определение сывороточных цитокинов и микроРНК.
Генетические маркеры
Важная группа маркеров, так как нарушение генетического аппарата митохондрий является не только следствием нарушения работы митохондрий, но и причиной их дисфункции. Показано возраст-зависимое накопление генетических нарушений митохондрий. Для некоторых субстратов показана хорошая корреляция с возрастом.

К этой группе методов относят определение количества мтДНК, точечных мутаций, частой делеции (del4977bp)и других делеций, количества внеклеточной мтДНК и метилирования мтДНК.

Количество мтДНК является важным маркером. В статье Nature (2018) использовали линию мышей со встроенной генной конструкцией. У них можно было «включать» истощение мтДНК и «выключать», после чего количество мтДНК восстанавливалось. У мышек при истощении мтДНК наблюдались все внешние признаки старения, — морщинистость кожи и облысение. При этом восстановление мтДНК полностью обращало данные изменения. Помимо этого, возрастные изменения иммунитета сопровождаются снижением активации увеличения копий мтДНК при активации Т-клеток, что показано в работе, сравнивающей иммунный ответ у молодых, пожилых и здоровых долгожителей (O'Hara, 2019). Восстановление копий мтДНК замедляло старение сосудов у мышей по показателям снижения эластичности сонной артерии, скорости пульсовой волны в аорте, содержанию эластина и коллагена (Foote K., 2018).

Частая делеция (4977 bp) является является еще одним интересным генетическим биомаркером, так как ее уровень с возрастом растет, а в митохондрии с делецией не могут функционировать. Накопление этой делеции происходит в тканях с низкой пролиферативной активностью (скелетные мышцы, мозг, сердце), криминалисты используют этот маркер в своей работе для определения возраста (Meissner, 1997), она обнаруживается в коже при фотостарении и даже в волосах. У мышей есть свой аналог частой делеции митохондрий. Этому генетическому повреждению митохондрий посвящена целая теория старения (Dun-XianTan, 2019). Согласно ей, нарастающий уровень врожденного иммунитета направляет свою активность на митохондрии, являющиеся, в некоторой мере, чужеродными агентами. А митохондрии с делецией в этом случае получают селективное преимущество, хотя и являются дисфункциональными.
Методы микроскопии, визуальной оценки, imaging методики
К этой группе методов относятся как инвазивные методики биопсии с последующей оценкой объемной плотности митохондрий, так и неинвазивные методики магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии, функциональной МРТ.
Функциональные методики
Часто используется спортсментами, включают оценку аэробной способности митохондрий при помощи физиологии упражнений по показателям: максимальное потребление кислорода (МПК), артерио-венозная разница содержания кислорода. Может также сопровождаться инвазивным измерением различных биомаркеров в крови на различных этапах физической нагрузки.


Метод может использоваться и как подтверждение дисфункции, и как метод терапии, и как метод оценки эффективности терапии. Он является неинвазивным, доступным и чувствительным, хотя и требует специального оборудования и не всегда подходит для всех возрастных групп.
Приложение: Таблица биомаркеров
*Возраст = 27.717 (±2.662) × log (dmtDNA %) + 103.10 (±4.798)
comments powered by HyperComments