Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
Гормон

Резистин

Один из ключевых патологических факторов, связывающих ожирение и воспаление с диабетом и распространенными сердечно-сосудистыми патологиями.

Алексей Ржешевский
9 января 2020
Накопление человеком избыточных жировых отложений как следствие малоподвижности и переедания имеет прямую связь с возникновением целого ряда возраст-зависимых заболеваний и ускоренным старением. Не последнюю роль в этой взаимосвязи играет воспаление, формирующееся в избыточной жировой ткани. Одним из ключевых патологических факторов, связывающих ожирение и воспаление с диабетом и распространенными сердечно-сосудистыми патологиями, является гормон резистин.

Коротко о главном
Тезисно основная информация,
обоснование — далее в тексте.
Что это
Секреторный белок, состоящий из 108 аминокислот
Где и когда синтезируется
Основные источники: мононуклеарные клетки периферической крови, макрофаги и клетки костного мозга

Дополнительно: гипофиз, гипоталамус, эпителиальные клетки ЖКТ (главным образом, эпителии толстой кишки), бокаловидные клетки, надпочечники, скелетные мышцы, поджелудочная железа, селезенка, трофобластические клетки плаценты и синовиальная ткань
Другое название
FIZZ1
Ферменты, участвующие в синтезе
-
Молекулярная масса
12,5 кДа
Значение в организме
Участвует в модулировании воспалительных, иммунных и аутоиммунных реакций.
Где измеряют
Норма в моче
Норма в сыворотке крови
Норма СКФ и клиренса креатинина
Проблемы указывают
Проблемы коррелируют
Роль в развитии патологий
Играет важную роль в воспалении во всем организме.
Имеет ли смысл корректировать уровень креатинина?
Открытие и строение резистина
Три независимых исследовательских группы приписывают себе первоначальное открытие резистина [1–3].
2000 г.
Holcomb и соавторы впервые упомянули в своей работе резистин под названием FIZZ1 и определили его как «новый секреторный белок, богатый цистеином, связанный с воспалением, относящийся к новому семейству генов».
2001 г.
В ходе исследования механизма, как тиазолидиндионы (TZD) улучшают чувствительность к инсулину, Steppan и соавторы идентифицировали резистин в мышином геноме в качестве целевого гена для TZD-опосредованной понижающей регуляции.
2001 г.
Kim и соавторы идентифицировали секреторный белок, богатый серином и цистеином, который они назвали специфичным для жировой ткани секреторным фактором (ADSF).
У мышей резистин представляет собой белок молекулярной массой 11 кДа, состоящий из 94 аминокислот, вырабатываемый исключительно в жировой ткани. Различие в биологических свойствах и функциях резистина у человека и грызунов может быть объяснено низкой гомологией последовательности двух белков. Человеческий и мышиный резистин имеют 59% идентичность на уровне аминокислот.

После проведённых исследований человеческого резистина стало ясно, что его биологическая функция у человека имеет большие отличия по сравнению с грызунами. Прежде всего выяснилось, что мРНК резистина обнаруживается только в незначительной концентрации в адипоцитах человека, в отличие от мышей.

У людей мононуклеарные клетки периферической крови, макрофаги и клетки костного мозга являются основным источником циркулирующего резистина. В меньшей степени синтез резистина также происходит в гипофизе, гипоталамусе, эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта (главным образом, эпителии толстой кишки), бокаловидных клетках, надпочечниках, скелетных мышцах, поджелудочной железе, селезенке, трофобластических клетках плаценты и синовиальной ткани [4].

Воспалительные состояния связаны с повышением уровня циркулирующего резистина. С этим фактом связано участие резистина в развитии и поддержании хронического субклинического воспаления низкой степени тяжести, которое сопровождает ожирение с высоким уровнем инфильтрации (то есть скопления) в жировой ткани макрофагов.

В отличие от более короткой мышиной формы резистина, человеческий резистин представляет собой полипептид с молекулярной массой 12,5 кДа, состоящий из 108 аминокислот. Он разделен на две отдельные области: N-концевой или хвостовой домен и С-концевой глобулярный головной домен, связанный гибким шейным доменом. У людей N-концевой домен состоит в основном из α-спирального домена, внутри которого находится остаток цистеина (Cys6), необходимый для олигомеризации резистина.

Анализ сывороточного резистина у людей показал образование мультимеров более высокого порядка: была описана его тенденция к образованию димеров, а также тримеров, чему способствовал Cys22 в составе резистина. При этом, исследования демонстрируют увеличение способности резистина индуцировать провоспалительные реакции с увеличением размера олигомера [5].

Несмотря на прошедшие с момента открытия два десятилетия, функциональный рецептор и последующий сигнальный путь для резистина все еще остаются не до конца ясными. Несколько предполагаемых рецепторов для резистина были предложены у мышей, такие как: рецептор 1 тирозинкиназы, подобный рецептору мыши 1 (ROR1), и изоформа декорина (ΔDCN) [6].
Семейство резистин-подобных белков
Резистиноподобная молекула RELM β, или FIZZ2, является единственным другим членом семейства RELM, обнаруженным у людей. В отличие от резистина, RELM β экспрессируется в кишечнике, секретируется из бокаловидных клеток в просвет кишки проксимального и дистального отделов толстой кишки и на более низком уровне в слепой кишке и подвздошной кишке. RELM β также обнаруживается в бронхиальном эпителии. Здесь он способствует локальной регуляции иммунного ответа в кишечных и бронхиальных эпителиальных клетках, регулируя барьерную функцию кишечника и восприимчивость к воспалению [7].

RELMβ также участвует в индукции резистентности к инсулину. У людей уровни RELMβ повышаются во время диет с высоким содержанием жиров и ожирения, повышая резистентность к инсулину аналогично резистину. Также было обнаружено, что RELMβ широко экспрессируется в пенистых клетках внутри атеросклеротических поражений в коронарных артериях человека. Роль RELMβ была описана в накоплении липидов в этих поражениях, а также в усилении провоспалительной передачи сигналов в макрофагах [8].

Два других члена семейства RELMγ существуют у грызунов, но не обнаруживаются у людей. RELMα (FIZZ1) экспрессируется в жировой ткани грызунов, где он играет роль в индукции врожденных и адаптивных иммунных реакций. RELMγ показывает только 41% гомологию последовательности с резистином. Это связано с тем, что N-конец только отдаленно связан с резистином. Однако С-конец демонстрирует высокий уровень гомологии, содержащий консервативную последовательность, богатую цистеином [9].

У крыс высокие уровни мРНК RELMγ обнаружены в белой жировой ткани, тогда как у мышей в жировых тканях присутствуют только незначительные уровни, что показывает видоспецифический профиль экспрессии генов. RELMγ также был обнаружен в носовом респираторном эпителии у крыс, где он был активирован в ответ на сигаретный дым. Наибольший синтез RELMγ происходит в гематопоэтических тканях, что указывает на цитокин-подобную роль RELMγ [9].
Биологические механизмы действия резистина
Механизмы, с помощью которых резистин оказывает свое биологическое действие на человека, понятны пока лишь частично. По имеющимся данным, основная физиологическая роль резистина может заключаться в модулировании воспалительных, иммунных и аутоиммунных реакций.

В макрофагах человека резистин индуцирует продукцию воспалительных цитокинов и способствует экспрессии молекул клеточной адгезии, включая молекулу адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1), молекулу межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), а также хемокин МСР-1, способствующий хемотаксису и рекрутированию лейкоцитов в места воспаления.

Во время патологического воспаления высвобождение резистина макрофагами стимулируется провоспалительными цитокинами, такими как С-реактивный белок (CRP), IL-1, IL-6, IL-12 и TNF-α, посредством активации NF-kB, или другими провоспалительными стимулами, такими как пептидогликаны и эндотоксины. В свою очередь, повышение уровня резистина также стимулирует производство провоспалительных цитокинов, формируя порочный круг хронического воспаления, когда одни провоспалительные факторы по типу цепной реакции активируют другие [10].

В исследованиях было показано, что резистин поддерживает воспаление, стимулируя перемещение (транслокацию) субъединиц p65 и p50 ядерного фактора NF-κB из цитоплазмы в ядро и запуская воспалительные процессы.

Другим механизмом, посредством которого резистин стимулирует выработку провоспалительных цитокинов, является фосфорилирование и последующая активация белков сигнальной трансдукции p38, JNK и ERK. Активируя ERK1 и ERK2 резистин индуцирует пролиферацию клеток гладких мышц коронарной артерии человека, влияя на события сосудистого рестеноза.

Резистин также вызывает окислительный стресс, который является еще одним ключевым механизмом активации передачи сигналов MAPK и ингибирования экспрессии генов NO-синтазы, что снижает биодоступность оксида азота (NO), обладающего сосудозащитными свойствами. Кроме этого, резистин дополнительно снижает уровень NO, индуцируя пролиферацию клеток гладких мышц сосудов и вызывая эндотелиальную дисфункцию. В свою очередь, снижение доступности NO приводит к нарушению вазодилатации, а также к увеличению частоты тромбозов, проницаемости сосудов и клеточной адгезии. В совокупности эти события способствуют атеросклерозу, воспалению кровеносных сосудов и периваскулярных тканей, а также повреждению эндотелия, ускоряя тем самым формирование сердечно-сосудистых заболеваний [11].

Резистин воздействует на широкий спектр клеток и тканей посредством аутокринных, паракринных и эндокринных механизмов, усиливая также иммунный ответ Th1. Кроме того, резистин может напрямую активировать систему комплемента, предназначенную для гуморальной защиты организма от действий чужеродных агентов, участвующую в реализации иммунного ответа организма [12, 13].
Гуморальный иммунитет — это...
средство, при помощи которого организм защищает себя от инфекции путем продуцирования антител, которые нацелены на инородный материал в кровотоке, считающийся потенциально опасным.
Это часть адаптивного иммунитета, активирующийся в ответ на конкретную угрозу, в отличие от врожденного иммунитета, который постоянно активен, но менее эффективен.
Рецептор резистина на сегодняшний день остается неизвестным. В своей работе Tarkowski и соавторы предположили, что провоспалительное действие резистина может быть опосредовано его связыванием с toll-подобным рецептором 4 (TLR4). Согласно работам Daquinag и соавторов, у мышей декорин (DCN) также может действовать как рецептор резистина. Другими потенциальными рецепторами-кандидатами являются тирозинкиназоподобный рецептор-1 (ROR-1), рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R) и аденилатциклаз-ассоциированный белок 1(CAP1). Так, описано, что связывание резистина с CAP1 может приводить к увеличению уровней циклического AMP внутри клетки, повышая активность протеинкиназы A и NF-κB и, в итоге, способствуя выработке воспалительных цитокинов [14, 15].
Участие резистина в развитии патологий
Исследования последних лет показали, что резистин вовлечен в широкий спектр патологических процессов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, неалкогольная жировая болезнь печени, остеопороз, рак, астма, болезнь Крона, хроническая болезни почек, нарушения обмена веществ, сахарный диабет 2 типа и аутоиммунные заболевания (красная волчанка) [16].
Резистин, ожирение и метаболический синдром
Резистин описан как потенциальный фактор опосредованного ожирением развития инсулинорезистентности и сахарного диабета.
Когда резистин впервые был описан в 2001 году, было сообщено о нескольких крупных открытиях:
  • Так, уровни резистина в плазме были увеличены в индуцированных диетой и генетических формах модели мышей с ожирением.
  • Введение антирезистинового антитела повышало чувствительность к инсулину у тучных и инсулинорезистентных животных.
  • Введение здоровым мышам рекомбинантного резистина, напротив, приводило к нарушению толерантности к глюкозе и дисфункции инсулина [17].

Чтобы исследовать гипотезу о том, что человеческий резистин связан с резистентностью к инсулину, Qatanani et и соавторы создали модель трансгенных мышей, в которых человеческий резистин в основном экспрессировался в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах и отсутствовал мышиный резистин. Когда эти трансгенные мыши получали диету с высоким содержанием жиров, у них развивалось воспаление жировой ткани и резистентность к инсулину в мышцах и жировой ткани. Это, по мнению ученых, может свидетельствовать о том, что человеческий резистин выступает связующим звеном между воспалительной средой и резистентностью к инсулину [18].

Но это исследование имело свой недостаток: в этой модели трансгенных мышей экспрессия человеческого резистина в макрофагах не была индуцированной воспалительными стимулами. Поэтому было неясно, может ли резистин, индуцированный воспалительными сигналами, привести к резистентности к инсулину у людей.

Чтобы ответить на этот вопрос, лаборатория Lazar создала трансгенную мышь, у которой отсутствовал мышиный резистин, но экспрессировал человеческий резистин, которую назвали мышь Hum-Retn. Мыши Hum-Retn демонстрируют уровни резистина в сыворотке крови, сходные с нормальными для человека. Кроме того, в отличие от ранних трансгенных мышей с резистином, управляемым макрофагами, уровни человеческого резистина у мышей Hum-Retn демонстрируют заметное увеличение ответа на введение эндотоксинов, липополисахаридов, что также похоже на людей.

Было показано, что в условиях хронической эндотоксемии у мышей Hum-Retn развивается печеночная резистентность к инсулину, которая сопровождается воспалением в печени и скелетных мышцах, что подтверждает идею о том, что резистин участвует в патофизиологии индуцированной воспалением резистентности к инсулину у людей [19].

Хотя человеческий резистин не является производным жировых клеток, он связан с ожирением и реагирует на изменения массы жировой ткани. В исследованиях людей с ожирением сообщалось о высоких уровнях резистина в сыворотке, а также о прямой корреляции между уровнем резистина и ожирением. Данные компьютерной томографии показывают, что уровни резистина были связаны с количественным висцеральным, подкожным, брюшным и внутригрудным жиром. Диета и физические упражнения снижают уровни резистина, что обычно сопровождается снижением ИМТ и жировой массы. В исследовании пациентов с ожирением, перенесших бариатрическую хирургию, исследователи обнаружили снижение уровня резистина в сыворотке [20].
Связь с хроническим воспалением и связанными патологиями
Как уже отмечалось выше, ожирение напрямую связано с развитием хронического воспаления и последующим формированием целого ряда патологий. И вот какой это имеет вид.

У стройных здоровых людей с нормальной массой тела без избыточных жировых отложений жировая ткань синтезирует ряд противовоспалительных цитокинов, таких как адипонектин, трансформирующий фактор роста TGF-β и интерлейкин (IL)-1. Эти молекулы поддерживают низкий уровень воспаления, осуществляют метаболический контроль и поддерживают сосудистую функцию [21].

Как только возникают избыточные жировые отложения, особенно в области талии, гомеостаз питательных веществ и его регуляторные механизмы нарушаются. Это приводит к изменению соотношения и профилей распределения провоспалительных иммунных клеток, обнаруженных в белой жировой ткани. Впоследствии эти инфильтрующие жировую ткань иммунные клетки секретируют ряд провоспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли-α, IL-6, лептин, висфатин и ингибитор активатора плазминогена 1. Это приводит к состоянию хронического системного воспаления, связанного с ожирением, состояния, также называемого метаболическим воспалением [22, 23].

Избыток жировой ткани приводит к сдвигу баланса в ней противовоспалительных макрофагов (фенотип M2) к провоспалительным макрофагам (фенотип M1), что приводит к увеличению производства цитокинов, способствующего дисфункции жировой ткани и нарушению толерантности к глюкозе [24].

Эозинофилы, преимущественно обнаруживаемые в жировой ткани людей с нормальным ИМТ, у людей с ожирениемвытесняются инфильтрирующими нейтрофилами, тучными клетками и B-клетками, сдвигая баланс клеточных компонентов к провоспалительному фенотипу. Это, в свою очередь, влияет на высвобождение воспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-1β, а также адипокинов IL-6, лептина и резистина, которые действуя паракринно и эндокринно, создают условия для формирования устойчивого, уже хронического воспаления.
Индекс массы тела (ИМТ) — это...
величина, позволяющая оценить степень соответствия массы человека и его роста и тем самым косвенно оценить, является ли масса недостаточной, нормальной или избыточной.
Повышение уровней медиаторов воспаления действует по принципу положительной обратной связи, привлекая и далее провоспалительные иммунные клетки к жировой ткани. В свою очередь, высвобождаемые провоспалительные факторы напрямую участвуют в возникновении резистентности к инсулину, ключевого фактора метаболического синдрома [25].
2009 г.
Американские ученые из Гарвардской медицинской школы опубликовали результаты двух клинических исследований с периодом наблюдения 8 и 10 лет, в которых приняло участие 718 и 340 человек. Полученные ими результаты показали, что повышенные уровни циркулирующего резистина были в значительной степени связаны с повышенным риском развития диабета 2 типа.

Так, повышенному риску приобрести диабет подвергались женщины с уровнем резистина 13,0 ± 1,9 нг/мл, по сравнению с нормальным уровнем у здорового контроля 10,8 ± 1,7 нг/мл, и мужчины с уровнем 10,9 ± 2,0 нг/мл, по сравнению со здоровым контролем, 9,6 ± 1,8 нг/мл [28].
2011 г.
Финские учёные опубликовали результаты исследования, в котором участвовали 1508 человек, мужчин и женщин, в возрасте 45–74 года. У участников, имевших метаболический синдром, уровни резистина были значительно выше, чем у людей без метаболического синдрома [26].

Также было показано, что уровни мРНК резистина легко обнаруживаются в мононуклеарных клетках крови человека и выше у пациентов с сахарным диабетом, по сравнению со здоровым контролем, что указывает на возможную роль резистина в патогенезе сахарного диабета [27].
2014 г. и 2017 г.
Два исследования показали, что резистин является причинным фактором риска смертности от всех причин у людей с сахарным диабетом 2 типа [29, 30].
Резистин и сердечно-сосудистые патологии
Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний сопровождается изменениями уровня резистина в сыворотке крови. Так, в одном из исследований было показано, что у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) уровень сывороточного резистина был значительно выше, чем в группе контроля. Кроме того, в группе с ОКС повышенный уровень резистина в сыворотке был значительно коррелирован с сывороточным высокочувствительным С-реактивным белком (hs-CRP) и количеством лейкоцитов, что также коррелировало с количеством коронарных сосудов, демонстрирующих более 50% стеноза. В целом сывороточный резистин, по мнению авторов, был признан сильным фактором риска для развития ОКС [31].

Аналогичное исследование продемонстрировало значительное повышение уровня резистина в плазме у пациентов с нестабильной стенокардией по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией или контрольными пациентами. И здесь также, резистин положительно коррелировал с показателями воспаления и активации эндотелия, такими как количество лейкоцитов, уровень hs-CRP и эндотелина-1 (ET-1) в крови [32].

В ещё одном в исследовании у пациентов с ОКС уровни резистина заметно повышались через 24 часа после начала, по сравнению с контрольной группой. Это значительное увеличение сохранялось в течение недели и было выше у пациентов с более тяжелым и острым течением заболевания [33].

Ключевым шагом в формировании хронического воспалительного атеросклеротического заболевания является миграция циркулирующих моноцитов в субэндотелиальное пространство, где они дифференцируются в макрофаги. Затем макрофаги поглощают богатые холестерином атерогенные липопротеины Аро-В (ЛПОНП, ЛПНП и ЛПНП), образуя пенистые клетки. Пенистые клетки, происходящие из макрофагов, играют критическую роль в возникновении и прогрессировании атеросклероза — они проникают в артерии и инициируют атерогенез, секретируя различные провоспалительные цитокины.

Как было сказано выше, уровни резистина повышены при ОКС, что, как предполагается, связано с высвобождением резистина из атеросклеротических бляшек во время разрыва бляшки. Между тем, было обнаружено, что макрофаги, проникающие в атеросклеротические аневризмы, секретируют резистин, который, в свою очередь, влияет на функцию эндотелия и миграцию клеток гладких мышц сосудов (VSMC), тем самым способствуя атерогенезу [34].

Также было показано, что резистин увеличивает поглощение окисленных ЛПНП (oxLDL) макрофагами, тем самым способствуя образованию пенистых клеток. Кроме этого, в эндотелиальных клетках резистин увеличивает экспрессию различных провоспалительных факторов, включая МСР-1, эндотелин-1 и матриксные металлопротеиназы, а также молекулы адгезии, такие как молекула межклеточной адгезии-1, молекула адгезии сосудистых клеток-1 и Р-селектин [35].

Кроме того, резистин ингибирует эндотелиальную синтазу оксида азота (NO-синтазу) посредством окислительного стресса, индуцирует протромботический фенотип в эндотелиальных клетках и активацию тромбоцитов путем увеличения экспрессии P-селектина. Взятые вместе, эти результаты позволяют предположить, что человеческий резистин может играть важную регуляторную роль в модуляции взаимодействий между эндотелиальными клетками, моноцитами/макрофагами и клетками гладких мышц сосудов в патогенезе и прогрессировании атеросклероза [36].
Клинические исследования по взаимосвязи резистина и сердечно-сосудистых болезней
Проведённые клинические исследования предоставляют целый ряд доказательств участия резистина в патогенезе сердечно-сосудистых патологий.

Так, в одной из первых работ, вышедшей ещё в 2005 году, американские ученые из Пенсильванского университета показали, что повышенный уровень резистина был предиктором развития коронарного атеросклероза у бессимптомных людей. У участников уровень резистина был положительно связан с кальцификацией коронарных артерий, то есть начальной стадией развития атеросклероза [37].

В ещё одном исследовании у пациентов с острым инфарктом миокарда резистин был независимым предиктором смертности от всех причин в течение среднего периода наблюдения 12 месяцев [38].

В работе 2008 года немецкие ученые показали, что высокие уровни резистина были связаны с повышенным риском возникновения инфаркта миокарда у здоровых людей, даже после корректировки на установленные сердечно-сосудистые факторы риска, включая С-реактивный белок [39].
Развитие ишемического инсульта также оказалось тесно связанным с уровнем резистина, что подтвердили сразу три клинических исследования.
2009 г., Япония
Первое исследование с общим числом участников 3201 человек в возрасте 40 лет и старше (1382 мужчины и 1819 женщин).

Как пишут авторы, «Повышенная концентрация резистина в сыворотке, по-видимому, является независимым фактором риска развития ишемического инсульта, особенно лакунарного и атеротромботического инфаркта мозга в общей популяции японцев». При этом, сочетание высокого уровня резистина и наличия диабета или гипертонии увеличивало риск ишемического инсульта [40].
2011 г., США
Следующее исследование было проведено в США в рамках программы «Women's Health Initiative». В нём приняли участие 972 женщин в постменопаузе, перенесших инсульт и 972 женщин в группе контроля.

В рамках этой программы у женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет в период с 1993 по 1998 года брали анализ крови на содержание адипокинов, липопротеинов, воспалительных цитокинов и маркеров гемостаза, чтобы определить, как они связаны с риском последующего ишемического инсульта. Всего 972 случаев ишемического инсульта было выявлено с начала исследования до 1 июля 2003 года. Как показал анализ данных, циркулирующие уровни резистина, но не уровни адипонектина или лептина, были связаны с повышенным риском развития ишемического инсульта у женщин в постменопаузе, независимо от ожирения и других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [41].
2013 г., Европа
Третье исследование было проведено французскими учеными в рамках Проспективного эпидемиологического исследования инфаркта миокарда (PRIME). В нём приняло участие 9771 здоровых мужчин в возрасте от 50 до 59 лет, которые находились под наблюдением более 10 лет. Во вложенном исследовании «случай-контроль» 95 случаев ишемического инсульта были сопоставлены с 190 контрольными случаями.

Результаты показали, что среди множества биомаркеров из различных биологических путей, E-селектин и резистин обеспечивают дополнительную ценность для традиционных факторов риска в прогнозировании ишемического инсульта [42].
Выводы
Таким образом, данные показывают, что повышение уровня резистина может предсказывать развитие ишемического инсульта у здоровых людей.
Более высокие уровни резистина были также связаны с более плохим прогнозом у пациентов с ишемической болезнью сердца и атеротромботическим инсультом [43, 44].

В 2013 году ученые проанализировали данные двух перекрестных и двух проспективных исследованиях, которые показали, что высокий уровень резистина в сыворотке крови является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и повышает риск смертности у людей с диабетом 2 типа [29].

Ряд исследований показали взаимосвязь повышенных уровней резистина с ишемической болезнью сердца (ИБС). Так, по данным Ohmori R. и соавт. у больных с ИБС показатели резистина были более высокими по сравнению с пациентами без ИБС. К тому же, адипокин коррелировал со степенью тяжести поражения коронарного русла [45].

В ещё одном исследовании пациенты с ранним развитием ИБС имели также более высокий уровень резистина в плазме по сравнению с лицами с интактными коронарными артериями по данным ангиографии. Данный факт свидетельствует в пользу того, что участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний [46].

Также имеющиеся данные свидетельствуют о том, что повышенный резистин связан с развитием сердечной недостаточности. Так, в 2007 году японские учёные обнаружили, что резистин коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности и предсказывает неблагоприятные сердечные события у пациентов с установленной сердечной недостаточностью [47]. Кроме этого, ещё два крупных когортных исследования показали, что высокий резистин независимо ассоциируется с развитием сердечной недостаточности, даже после поправки на известные факторы риска [48, 49].

В 2015 году итальянские ученые провели масштабную работу, включающую новое исследование, систематический обзор и метаанализ данных. Из результаты показали взаимосвязь между циркулирующим резистином и риском смертности среди пациентов с диабетом и ишемической болезнью сердца [50].

В еще одном недавнем исследовании 2015 года американские ученые изучили ассоциацию резистина с сердечно-сосудистыми заболеваниями в мультиэтническом исследовании атеросклероза. В работе приняли участие 1913 участников в среднем возрасте 64,5 ± 10 лет, половина женщин, с периодом наблюдения 7,2 ± 1,8 года. Повышенные уровни резистина были связаны с началом развития атеросклероза, с инфарктом миокарда, стенокардией, реанимированной остановкой сердца, инсультом, сердечной недостаточностью и смертностью от всех причин. Наблюдалось достоверное постепенное увеличение количества этих событий с первого (уровень резистина 2,4–11,88 (нг/мл) по четвертый (19,15–64,2 нг/мл) квартили. Причём, как отмечают авторы, средние уровни резистина значительно различались по расе/этнической принадлежности: кавказцы (15,2 нг/мл), китайцы (14,0 нг/мл), афроамериканцы (15,4 нг/мл) и латиноамериканцы (15,1 нг/мл). Среди кавказцев, мужчины (16,0 ± 5,0 нг/мл) и женщины (16,1 ± 5,5 нг/мл) показали одинаковые медианные уровни резистина в плазме. У китайцев, которые показали самые низкие средние концентрации резистина, мужчины (15,9 ± 7,7 нг/мл) имели более высокие концентрации резистина, чем женщины (14,5 ± 7,2 нг/мл). И наоборот, афроамериканцы имели самые высокие уровни резистина в плазме, у мужчин (17,6 ± 9,1 нг/мл) и женщин (17,4 ± 8,7 нг/мл) были одинаковые уровни. У латиноамериканцев также существовал большой разрыв между полами: мужчины (14,9 ± 5,1 нг/мл) были значительно ниже по уровню резистина, чем женщины (17,3 ± 7,7 нг/мл) [51].

В 2017 году ещё одна группа американских ученых провела систематический обзор и метаанализ, включавший в себя 15 статей систематического обзора и 14 исследований «случай-контроль». Результаты их работы показали взаимосвязь повышенных уровней резистина с развитием гипертонической болезни [52].
Резистин и онкогенез
В последнее время выяснилось значение резистина как биомаркера при раке и потенциальной области терапевтического вмешательства. В многочисленных исследованиях сообщалось о повышенных уровнях резистина при некоторых формах рака, таких как желудка, пищевода, колоректальный, эндометриальный и постменопаузальный рак молочной железы [53].

Предполагается, что эти повышенные уровни инициируют выработку других воспалительных цитокинов посредством активации пути между p38 митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и Nuclear Factor-Kappa B (NF-κB), пути, который, как известно, уже участвует в хроническом воспалении и раке [54].

Транскрипция по пути p38 MAPK – NF-κB продуцирует производные стромальных клеток фактор-1, IL-1, IL-6 и TNFα. Эти цитокины также стимулируют ангиогенез и метастазирование, пролиферацию клеток и дифференцировку клеток [55]. Следовательно, повышенная регуляция резистина в этих раковых опухолях способствует порочному циклу синтеза и высвобождения воспалительных цитокинов, дополнительно способствуя прогрессированию опухолевых клеток.

Отличной от резистина является роль резистиноподобной молекулы RELMβ в карциномах. Было обнаружено, что избыточная экспрессия RELMβ in vitro устраняет инвазию, метастазирование и ангиогенез раковых клеток желудка [56]. Несколько исследований, анализирующих RELMβ при раке толстой кишки, показали положительное влияние RELMβ на торможение развития опухоли [57, 58]. Показано, что у пациентов с экспрессией RELMβ выживаемость значительно выше, чем у пациентов с отрицательной экспрессией RELMβ [58]. Это подразумевает использование RELMβ в потенциальных терапевтических подходах при раке толстой кишки, а также его использование в качестве биомаркера и прогностического инструмента при раке толстой кишки.
Заключение
Со времени открытия в 2001 году резистина как связующего звена между ожирением и диабетом исследователи все больше внимания уделяют плейотропной роли резистина и его биологическим функциям. Хотя резистин классифицируется как адипокин, он в значительной степени экспрессируется в макрофагах и играет важную роль в воспалении во всем организме.

Резистин был вовлечен в различные заболевания, помимо ожирения и диабета. Что касается сердечно-сосудистых заболеваний, было обнаружено, что резистин играет важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции, тромбоза, ангиогенеза, воспаления и дисфункции клеток гладких мышц, и атерогенезе в целом.

Текущая работа по изучению резистина должна обеспечить понимание механизмов, с помощью которых резистин может воздействовать на несколько органов и тканей. Подробные молекулярные пути, посредством которых резистин взаимодействует с клетками и конкретными молекулами, такими как рецепторы, белки, факторы транскрипции и гены-мишени, а также индивидуальная вариабельность генома в этих медиаторах, представляют собой наиболее важные области исследований. В конечном счете, будут определены новые агенты и мишени для фармакологического вмешательства с целью снижения уровня резистина в сыворотке, что позволит предотвратить его неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему и обеспечить новую терапевтическую стратегию в лечении ряда сердечно-сосудистых патологий. Вполне очевидно, что история изучения резистина ещё не закончена, и нас ждёт ещё немало открытий, связанных с ним.
Список литературы
  1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature. 2001;409(6818):307–12.
  2. Kim KH, Lee K, Moon YS, Sul HS. A cysteine-rich adipose tissue-specific secretory factor inhibits adipocyte differentiation. J Biol Chem. 2001;276(14):11252–6.
  3. Holcomb IN, Kabakoff RC, Chan B, Baker TW, Gurney A, Henzel W, et al. FIZZ1, a novel cysteine-rich secreted protein associated with pulmonary inflammation, defines a new gene family. EMBO J. 2000;19(15):4046–55
  4. P. Codoñer-Franch, E. Alonso-Iglesias Resistin: insulin resistance to malignancy Clin. Chim. Acta, 438 (2015), pp. 46–54,
  5. Aruna B, Islam A, Ghosh S, Singh AK, Vijayalakshmi M, Ahmad F, et al. Biophysical analyses of human resistin: oligomer formation suggests novel biological function. Biochemistry. 2008;47(47):12457–66.
  6. Daquinag AC, Zhang Y, Amaya-Manzanares F, Simmons PJ, Kolonin MG. An isoform of decorin is a resistin receptor on the surface of adipose progenitor cells. Cell Stem Cell. 2011;9(1):74–86.
  7. Fang C, Meng Q, Wu H, Eid G, Zhang G, Zhang X, et al. Resistin-like molecule-β is a human airway remodelling mediator. Eur Respir J. 2012;39(2):458–66.
  8. Kushiyama A, Sakoda H, Oue N, Okubo M, Nakatsu Y, Ono H, et al. Resistin-like molecule β is abundantly expressed in foam cells and is involved in atherosclerosis development. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33(8):1986–93
  9. Gerstmayer B, Küsters D, Gebel S, Müller T, Van Miert E, Hofmann K, et al. Identification of RELMgamma, a novel resistin-like molecule with a distinct expression pattern. Genomics. 2003;81(6):588–95.
  10. J.C. Won, C.-Y. Park, W.Y. Lee, E.S. Lee, S.W. Oh, S.W. Park Association of plasma levels of resistin with subcutaneous fat mass and markers of inflammation but not with metabolic determinants or insulin resistance J. Korean Med. Sci., 24 (2009), pp. 695–700,
  11. S. Jamaluddin, S. Yan, J. Lü, Z. Liang, Q. Yao, C. Chen Resistin increases monolayer permeability of human coronary artery endothelial cells PLoS One, 8 (2013), Article e84576.
  12. J.C. Won, C.-Y. Park, W.Y. Lee, E.S. Lee, S.W. Oh, S.W. Park Association of plasma levels of resistin with subcutaneous fat mass and markers of inflammation but not with metabolic determinants or insulin resistance J. Korean Med. Sci., 24 (2009), pp. 695–700,
  13. Close W. Qiu, N. Chen, Q. Zhang, L. Zhuo, X. Wang, D. Wang, H. Jin Resistin increases platelet P-selectin levels via p38 MAPK signal pathway Diabetes Vasc. Dis. Res., 11 (2014), pp. 121–124,
  14. A. Tarkowski, J. Bjersing, A. Shestakov, M.I. Bokarewa Resistin competes with lipopolysaccharide for binding to toll-like receptor 4 J. Cell. Mol. Med., 14 (2010), pp. 1419–1431,
  15. S. Lee, H.-C. Lee, Y.-W. Kwon, S.E. Lee, Y. Cho, J. Kim, S. Lee, J.-Y. Kim, J. Lee, H.-M. Yang, I. Mook-Jung, K.-Y. Nam, J. Chung, M.A. Lazar, H.-S. Kim Adenylyl cyclase-associated protein 1 is a receptor for human resistin and mediates inflammatory actions of human monocytes Cell Metab., 19 (2014), pp. 484–497,
  16. M. Filková, M. Haluzík, S. Gay, L. Senolt The role of resistin as a regulator of inflammation: implications for various human pathologies Clin. Immunol., 133 (2009), pp. 157–170,
  17. MS Jamaluddin, Sarah M Weakley, Qizhi Yao, and Changyi Chen. Resistin: functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease Br J Pharmacol. 2012 Feb; 165(3): 622–632.
  18. Qatanani M, Szwergold NR, Greaves DR, Ahima RS, Lazar MA. Macrophage-derived human resistin exacerbates adipose tissue inflammation and insulin resistance in mice. J Clin Invest. 2009;119:531–539.
  19. Park HK, Qatanani M, Briggs ER, Ahima RS, Lazar MA. Inflammatory induction of human resistin causes insulin resistance in endotoxemic mice. Diabetes. 2011;60:775–783.
  20. C. Edwards, A.K. Hindle, S. Fu, F. Brody Downregulation of leptin and resistin expression in blood following bariatric surgery Surg. Endosc., 25 (2011), pp. 1962–1968,
  21. Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat Rev Immunol. 2011;11(2):85–97.
  22. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112(12):1796–808.
  23. Gregor MF, Hotamisligil GS. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu Rev Immunol. 2011;29:415–45.
  24. Desvergne B. PPARdelta/beta: the lobbyist switching macrophage allegiance in favor of metabolism. Cell Metab. 2008;7(6):467–9.
  25. Waki H, Tontonoz P. Endocrine functions of adipose tissue. Annu Rev Pathol. 2007;2:31–56.
  26. Malo E, Ukkola O, Jokela M, Moilanen L, Kähönen M, Nieminen MS, Salomaa V, Jula A, Kesäniemi YA Resistin is an indicator of the metabolic syndrome according to five different definitions in the Finnish Health 2000 survey. Metab Syndr Relat Disord. 2011 Jun;9(3):203-10.
  27. Tsiotra PC, Tsigos C, Anastasiou E, Yfanti E, Boutati E, Souvatzoglou E, et al. Peripheral mononuclear cell resistin mRNA expression is increased in type 2 diabetic women. Mediators Inflamm. 2008 DOI: 10.1155/2008/892864
  28. Chen BH, et al. Circulating levels of resistin and risk of type 2 diabetes in men and women: results from two prospective cohorts. Diabetes Care. 2009;32:329–334.
  29. Menzaghi C, et al. Serum resistin, cardiovascular disease and all-cause mortality in patients with type 2 diabetes. PLoS One. 2014;8:e64729.
  30. Andrea Fontana et al. Serum resistin is causally related to mortality risk in patients with type 2 diabetes: preliminary evidences from genetic data. Sci Rep. 2017; 7: 61.
  31. Wang H, Chen DY, Cao J, He ZY, Zhu BP, Long M. High serum resistin level may be an indicator of the severity of coronary disease in acute coronary syndrome. Chin Med Sci J. 2009;24:161–166.
  32. Hu WL, Qiao SB, Hou Q, Yuan JS. Plasma resistin is increased in patients with unstable angina. Chin Med J (Engl) 2007a;120:871–875
  33. Chu S, Ding W, Li K, Pang Y, Tang C. Plasma resistin associated with myocardium injury in patients with acute coronary syndrome. Circ J. 2008;72:1249–1253
  34. Jung HS, Park KH, Cho YM, Chung SS, Cho HJ, Cho SY, et al. Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promotes atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2006;69:76–85.
  35. Manduteanu I, Pirvulescu M, Gan AM, et al. Similar effects of resistin and high glucose on P-selectin and fractalkine expression and monocyte adhesion in human endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2010;391:1443–1448.
  36. Codoner-Franch P, Alonso-Iglesias E. Resistin: insulin resistance to malignancy. Clin Chim Acta. 2015;438:46–54
  37. Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans. Circulation. 2005;111:932–939
  38. Lee SH, Ha JW, Kim JS, Choi EY, Park S, Kang SM, Choi D, Jang Y, Chung N. Plasma adiponectin and resistin levels as predictors of mortality in patients with acute myocardial infarction: data from infarction prognosis study registry. Coron Artery Dis. 2009;20:33–39.
  39. Weikert C, Westphal S, Berger K, Dierkes J, Mohlig M, Spranger J, Rimm EB, Willich SN, Boeing H, Pischon T. Plasma resistin levels and risk of myocardial infarction and ischemic stroke. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2647–265.
  40. Osawa H, Doi Y, Makino H, Ninomiya T, Yonemoto K, Kawamura R, Hata J, Tanizaki Y, Iida M, Kiyohara Y. Diabetes and hypertension markedly increased the risk of ischemic stroke associated with high serum resistin concentration in a general Japanese population: the Hisayama Study. Cardiovasc Diabetol. 2009;8:60.
  41. Rajpathak SN, Kaplan RC, Wassertheil-Smoller S, Cushman M, Rohan TE, McGinn AP, Wang T, Strickler HD, Scherer PE, Mackey R, Curb D, Ho GY. Resistin, but not adiponectin and leptin, is associated with the risk of ischemic stroke among postmenopausal women: results from the Women's Health Initiative. Stroke. 2011;42:1813–1820.
  42. Prugger C, Luc G, Haas B, Morange PE, Ferrieres J, Amouyel P, Kee F, Ducimetiere P, Empana JP PRIME Study Group. Multiple biomarkers for the prediction of ischemic stroke: the PRIME study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:659–666.
  43. Lubos E, Messow CM, Schnabel R, Rupprecht HJ, Espinola-Klein C, Bickel C, Peetz D, Post F, Lackner KJ, Tiret L, Munzel T, Blankenberg S. Resistin, acute coronary syndrome and prognosis results from the AtheroGene study. Atherosclerosis. 2007;193:121–128.
  44. Lee SE, Kim HS. Human resistin in cardiovascular disease.
  45. Ohmori R, Momiyama Y, Kato R, Taniguchi H, Ogura M, Ayaori M, Nakamura H, Ohsuzu F. Associations between serum resistin levels and insulin resistance, inflammation, and coronary artery disease.J Am Coll Cardiol. 2005 Jul 19;46(2):379-80.
  46. Burnett MS, Devaney JM, Adenika RJ, et al. Cross-Sectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance. J Clin Endocr Metab. 2006;91(1):64–68. doi: 10.1210/jc.2005-1653.
  47. Takeishi Y, Niizeki T, Arimoto T, Nozaki N, Hirono O, Nitobe J, Watanabe T, Takabatake N, Kubota I. Serum resistin is associated with high risk in patients with congestive heart failure: a novel link between metabolic signals and heart failure. Circ J. 2007;71:460–464.
  48. Frankel DS, Vasan RS, D'Agostino RB, Sr, Benjamin EJ, Levy D, Wang TJ, Meigs JB. Resistin, adiponectin, and risk of heart failure the Framingham offspring study. J Am Coll Cardiol. 2009;53:754–762.
  49. Butler J, Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, de Rekeneire N, Rodondi N, Smith AL, Hoffmann U, Kanaya A, Newman AB, Kritchevsky SB, Vasan RS, Wilson PW, Harris TB Health ABC Study. Serum resistin concentrations and risk of new onset heart failure in older persons: the health, aging, and body composition (Health ABC) study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:1144–1149.
  50. Andrea Fontana et al. Association between Resistin Levels and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A New Study and a Systematic Review and Meta-Analysis PLoS One. 2015; 10(3): e0120419.
  51. Muse ED et al. The association of resistin with cardiovascular disease in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Atherosclerosis. 2015 Mar;239(1):101-8.
  52. Yuxiang Zhang, Yixing Li, Lin Yu, and Lei Zhou. Association between serum resistin concentration and hypertension: A systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017 Jun 20; 8(25): 41529–41537.
  53. Dalamaga M, Karmaniolas K, Papadavid E, Pelekanos N, Sotiropoulos G, Lekka A. Hyperresistinemia is associated with postmenopausal breast cancer. Menopause. 2013;20(8):845-51.
  54. Pal S, Bhattacharjee A, Ali A, Mandal NC, Mandal SC, Pal M. Chronic inflammation and cancer: potential chemoprevention through nuclear factor kappa B and p53 mutual antagonism. J Inflamm (Lond). 2014;11:23.
  55. Yadav A, Kumar B, Datta J, Teknos TN, Kumar P. IL-6 promotes head and neck tumor metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition via the JAK-STAT3-SNAIL signaling pathway. Mol Cancer Res. 2011;9(12):1658-67.
  56. He W, Wang ML, Jiang HQ, Steppan CM, Shin ME, Thurnheer MC, et al. Bacterial colonization leads to the colonic secretion of RELMbeta/FIZZ2, a novel goblet cell-specific protein. Gastroenterology. 2003;125(5):1388-97.
  57. Zheng L, Weng M, He J, Yang X, Jiang G, Tong Q. Expression of resistin-like molecule beta in gastric cancer: its relationship with clinicopathological parameters and prognosis. Virchows Arch. 2010;456(1):53–63.
  58. Zheng LD, Tong QS, Weng MX, He J, Lv Q, Pu JR, et al. Enhanced expression of resistin-like molecule beta in human colon cancer and its clinical significance. Dig Dis Sci. 2009;54(2):274-81.
comments powered by HyperComments