Наши новости

Воспаление и инвестиции

Инвесторам в биотех к сведению.

Недавно вышел интересный научный обзор Алексея Чурова о старении, инфламэйджинге и регуляторных T-клетках (Treg).


Treg — это такая небольшая, но очень важная группа лимфоцитов (около 5% от всего числа лимфоцитов в крови), которая контролирует функции других иммунных клеток.
Исследований по Treg при старении пока немного, но очевидно, что с возрастом, под влиянием таких механизмов, как инволюция тимуса, изменение уровня гормонов и эпигенетики, число этих клеток и их функции подвержены колебаниям настолько, что это увеличивает риск возрастных болезней: диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний, рака и других.

Нам, с точки зрения исследований механизмов старения, важен вот какой момент. Treg — это триггер воспаления. Это клетки, которые гасят активность провоспалительных лимфоцитов (T хелперы 1 / T хелперы 2 / T хелперы 17).


Когда в организме развивается иммунный ответ, сначала активируются клетки эффекторы, которые вызывают эскалацию воспаления, но потом это воспаление нужно потушить, чтобы организм пришел в норму. Вот тут на ринг и выходят Treg. У них есть целая группа молекул и цитокины, которые снижают активность клеток-эффекторов: CTLA-4, PD-1, GITR, CD25, CD39, TGF-beta, IL-10, IL-35.

Если такая противовоспалительная (применительно к этим клеткам говорят о иммунной супрессии) функция Treg нарушена, есть высокий риск развития инфекций и аутоиммунных заболеваний.

Опираясь на эти особенности Treg, их пытаются применять в терапии иммунозависимых болезней, частота которых выше в пожилом возрасте.

В другой, уже отечественной работе тех же авторов, говорится об инновационном подходе, объединяющем применение Treg и CAR-терапии.

По своей природе функциональная активность Treg высоко специфична: они активны в присутствии антигенов, презентируемых им специализированными клетками. По этой причине просто выделить Treg клетки из крови, размножить и сделать обратно инфузию таких поликлональных клеток пациенту — бесполезная, малоэффективная затея.
А вот если заставить Treg работать против определенного антигена, то такое средство лечения будет в разы успешнее и безопаснее.

Как раз тут нам приходит на помощь применение технологии высоко специфичных химерных антигенных рецепторов (CARs). CAR — это рекомбинантный гибридный белок, сочетающий фрагмент антитела, обладающий способностью очень избирательно связываться с конкретными антигенами, с сигнализирующими доменами, способными воздействовать на Т-клетки. Treg клетки, имеющие сконструированные таким образом CAR, приобретают высокую селективность за счет добавленного извне рецептора от моноклонального антитела.

А есть ли КИ по таким технологиям? По применению инфузий Treg клеток уже достаточно КИ, и многие из них подтвердили свою относительную безопасность и эффективность.
В исследовании CATS1, опубликованном в 2012 г., фаза I/IIa, включающем 20 пациентов из четырех групп с болезнью Крона, была показана безопасность инфузии Treg клеток. Хорошие результаты получены в ходе применения Тreg для иммунотерапии при сахарном диабете 1-го типа (СД1) на базе Калифорнийского и Йельского университетов. При этом не было выявлено никаких инфузионных реакций или побочных эффектов, связанных с клеточной терапией.

Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование II фазы (NCT02691247) ставит своей целью решить эти вопросы.


В настоящее время идут рандомизированные открытые исследования фазы I/II NCT03011021 и NCT02932826 (Центральный Южный университет Чанша), оценивающие инфузию Тreg пуповинной крови наряду с терапией лираглутидом и инсулином у взрослых и пожилых пациентов с аутоиммунным диабетом.

Кроме того, начаты открытые исследования по инфузии аутологичных поликлональных Тreg у пациентов с временной активной кожной пузырчаткой (NCT03239470) и аутоиммунным гепатитом (NCT02704338).

Также есть КИ и по CAR-T клеткам. А вот first-in-human КИ с применением химеры CAR-Treg было анонсировано недавно - в ноябре 2019 г. В рамках КИ 1/2 фазы, получившего название STEADFAST, в этом году будет протестирован препарат TX200 — это аутологичные Treg-клетки, нацеленные на HLA-A2 антигены. Разработка пока ориентирована на применение в области трансплантологии.

КИ проводит биомедицинская компания Sangamo Therapeutics, Inc., базирующаяся в Калифорнии. У компании уже сформирован довольно солидный портфель из решений на основе генно-инженерных методов терапии.

Недавно инвестиционная компания Syncona вложила 43 млн. долларов в Quell Therapeutics — стартап, специализирующийся на разработке инновационных средств на основе Treg-клеток для клеточной терапии патологий, связанных с дисбалансом иммунитета.

Технология на основе Treg-клеток крайне перспективна, пожалуй, даже перспективнее многих других разработок, направленных на борьбу с воспалением. Главные преимущества Treg — максимально естественное избирательное действие собственных клеток организма, отвечающих на конкретный антиген. К тому же, клеточная технология позволяет оказывать пролонгированное действие, в отличие от методов биологической терапии.
Аналитика Биотеха Клинические исследования