Руководство по контролю уровня холестерина в крови

Перевод клинических рекомендаций
AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/ NLA/PCNA
2018

Отчет Американской коллегии кардиологов и Целевой группы Американской кардиологической ассоциации по руководящим принципам клинической практики.

ТОП-10 ПОЛЕЗНЫХ СОВЕТОВ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ КОНТРОЛЯ УРОВНЯ
ХОЛЕСТЕРИНА
1
Всем людям стоит заострить внимание на здоровом для сердца образе жизни на протяжении всей жизни. Здоровый образ жизни снижает риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) в любом возрасте. У молодых людей здоровый образ жизни может снизить развитие факторов риска и является основой снижения риска АССЗ. У молодых людей в возрасте от 20 до 39 лет оценка пожизненного риска облегчает дальнейшее лечение и обсуждение риска между врачом и пациентом (см. № 6) и отмечает активные усилия по ведению образа жизни. Во всех возрастных группах терапия образа жизни является первоочередной мерой при метаболическом синдроме.
2
У пациентов с клиническим АССЗ следует снизить уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) с помощью высокоинтенсивной терапии статинами или максимально переносимой терапии статинами. Чем больше уровень ХС ЛПНП снижается при терапии статинами, тем больше будет последующее снижение риска. Используйте максимально переносимый статин, чтобы снизить уровень ХС ЛПНП на 50%.
3
При АССЗ с очень высоким риском используйте пороговый уровень ЛПНП 70 мг/дл (1,8 ммоль/л), рассмотрев возможность добавления нестатинов к терапии статинами. Очень высокий риск включает в себя наличие в анамнезе нескольких серьезных АССЗ или 1 серьезного АССЗ и нескольких состояний высокого риска. У пациентов с АССЗ очень высокого риска целесообразно добавлять эзетимиб к максимально переносимой терапии статинами, когда уровень ЛПНП остается на уровне 70 мг/дл (1,8 ммоль/л). У пациентов с очень высоким риском, у которых уровень ХС ЛПНП остается на уровне 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) при максимально переносимой терапии статинами и эзетимибом, возможно добавление ингибитора PCSK9, но неизвестно долгосрочное его воздействие (> 3 лет), и эффективность по стоимости низкая по прейскуранту середины 2018 года.
4
У пациентов с тяжелой первичной гиперхолестеринемией (уровень ЛПНП ≥190 мг/дл [≈4,9 ммоль/л]) без расчета 10-летнего риска АССЗ начните высокоинтенсивную терапию статинами. Если уровень ЛПНП остается на уровне 100 мг/дл (2,6 ммоль/л), возможно добавление эзетимиба. Если уровень ХС ЛПНП при приеме статина плюс эзетимиба остается на уровне 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) и у пациента имеется множество факторов, повышающих последующий риск развития АССЗ, может быть рассмотрен ингибитор PCSK9, но неизвестно долгосрочное его воздействие (> 3 лет), и эффективность по стоимости низкая по прейскуранту середины 2018 года.
5
У пациентов в возрасте от 40 до 75 лет с сахарным диабетом и уровнем ЛПНП более 70 мг/дл (≈1,8 ммоль/л) начните терапию статинами умеренной интенсивности без расчета 10-летнего риска АССЗ. У пациентов с сахарным диабетом более высокого риска, особенно с множественными факторами риска или в возрасте от 50 до 75 лет, целесообразно использовать статины высокой интенсивности для снижения уровня ХС ЛПНП на 50%.
6
У пациентов в возрасте от 40 до 75 лет, оцениваемых для первичной профилактики АССЗ, перед началом терапии статинами проведите обсуждение рисков между врачом и пациентом. Обсуждение рисков включает обзор основных факторов риска (например, курение сигарет, повышенное кровяное давление, уровень ХС ЛПНП, гемоглобин А1С [если указано] и рассчитанный 10-летний риск АССЗ); наличие факторов, повышающих риск (см. № 8); потенциальные преимущества образа жизни и терапии статинами; возможность побочных эффектов и межлекарственных взаимодействий; учет затрат на терапию статинами; а также предпочтения и ценности пациентов при совместном принятии решений.
7
У взрослых в возрасте от 40 до 75 лет без сахарного диабета и с уровнем ХС ЛПНП ≥70 мг/дл (≈1,8 ммоль/л), при 10-летнем риске АССЗ в размере 7,5%, начните прием статинов умеренной интенсивности, в случае если обсуждение вариантов лечения благоприятствует терапии статинами. Факторы, повышающие риск, благоприятствуют терапии статинами (см. № 8). Если статус риска не определен, рассмотрите возможность использования коронарных артерий кальция (CAC) для повышения специфичности (см. № 9). Если показаны статины, снизьте уровень ХС ЛПНП на 30%, а если 10-летний риск составляет 20%, снизьте уровень ХС ЛПНП на 50%.
8
У взрослых в возрасте от 40 до 75 лет без сахарного диабета и 10-летним риском от 7,5% до 19,9% (промежуточный риск) факторы, повышающие риск, благоприятствуют началу терапии статинами (см. № 7). Факторы, повышающие риск, включают семейный анамнез преждевременных АССЗ; постоянно повышенный уровень ХС ЛПНП до 160 мг/дл (4,1 ммоль/л); метаболический синдром; хроническое заболевание почек; преэклампсию или преждевременную менопаузу в анамнезе (возраст <40 лет); хронические воспалительные расстройства (например, ревматоидный артрит, псориаз или хронический ВИЧ); этнические группы высокого риска (например, жители Южной Азии); стойкое повышение уровня триглицеридов на 175 мг/дл (1,97 ммоль/л); и, при измерении у отдельных лиц, аполипопротеина В на 130 мг/дл, высокочувствительного С-реактивного белка на 2,0 мг/л, лодыжечно-плечевого индекса <0,9 и липопротеина (а) на 50 мг/дл или 125 нмоль/л, особенно при более высоких значениях липопротеина (а). Факторы, повышающие риск, могут благоприятствовать терапии статинами у пациентов с 10-летним риском 5-7,5% (пограничный риск).
9
У взрослых в возрасте от 40 до 75 лет без сахарного диабета и с уровнем ХС ЛПНП от 70 мг/дл до 189 мг/дл (от 1,8 до 4,9 ммоль/л), при 10-летнем риске АССЗ от 7,5% до 19,9%, если решение о терапии статинами является неопределенным, рассмотрите возможность измерения CAC. Если CAC равен нулю, лечение статинами может быть прекращено или отложено, за исключением курильщиков сигарет, лиц с сахарным диабетом и лиц с тяжелым семейным анамнезом преждевременных АССЗ. Оценка CAC от 1 до 99 свидетельствует в пользу терапии статинами, особенно в возрасте 55 лет. Для любого пациента, если оценка CAC составляет 100 единиц Агатстона или 75%, показана терапия статинами, если нет других назначений врача.
10
Оцените соблюдение и процентный ответ на препараты, снижающие уровень ХС ЛПНП, и изменения образа жизни с помощью повторного измерения уровня липидов через 4-12 недель после начала приема статинов или корректировки дозы, повторяя каждые 3-12 месяцев по мере необходимости. Определите реакцию на образ жизни и терапию статинами по процентному снижению уровня ХС ЛПНП по сравнению с исходным уровнем. У пациентов с АССЗ очень высоким риском факторы для добавления нестатиновой лекарственной терапии определяются пороговыми уровнями ХС ЛПНП в размере 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) при максимальной терапии статинами (см. № 3).
ПРЕАМБУЛА
С 1980 года American College of Cardiology (ACC) и American Heart Association (AHA) перевели научные данные в руководство по клинической практике с рекомендациями по улучшению здоровья сердечно-сосудистой системы. Эти руководящие принципы, основанные на систематических методах оценки и классификации фактических данных, обеспечивают основу для оказания качественной сердечно-сосудистой помощи. ACC и AHA спонсируют разработку и публикацию руководств по клинической практике без коммерческой поддержки, а члены ассоциации добровольно посвящают свое время написанию и рецензированию.
Руководство по клинической практике содержит рекомендации, применимые к пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) или подверженным риску их развития. Основное внимание уделяется медицинской практике в Соединенных Штатах, но эти рекомендации актуальны для пациентов по всему миру. Хотя руководящие принципы могут использоваться для обоснования решений регулирующих органов, цель состоит в том, чтобы улучшить качество медицинской помощи и согласовать ее с интересами пациентов. Руководящие принципы предназначены для определения методов, удовлетворяющих потребностям пациентов в большинстве, но не во всех обстоятельствах, и не должны заменять клиническое суждение. Рекомендации по ведению и терапии, ориентированные на руководство, которые включают клиническую оценку, диагностическое тестирование и как фармакологическое, так и процедурное лечение, эффективны только тогда, когда им следуют как практикующие врачи, так и пациенты. Соблюдение рекомендаций может быть усилено за счет совместного принятия решений врачами и пациентами при участии пациентов в выборе вмешательств на основе индивидуальных ценностей, предпочтений и связанных с ними состояний и сопутствующих заболеваний.

Целевая группа ACC / AHA по руководящим принципам клинической практики стремится обеспечить, чтобы комитет по написанию руководящих принципов обладал необходимым опытом и был представителем более широкого медицинского сообщества, отбирая экспертов из широкого круга источников, представляющих различные географические регионы, полы, расы, этнические группы, интеллектуальные точки зрения /предубеждения и сферы клинической практики, а также путем приглашения организаций и профессиональных сообществ со смежными интересами и опытом к участию в качестве партнеров или коллаборационистов. ACC и AHA придерживаются строгой политики и методов, гарантирующих, что документы разрабатываются без предвзятости или неправомерного влияния. С полной политикой взаимоотношений с отраслью и другими организациями (RWI) можно ознакомиться в Интернете.

Начиная с 2017 года, были внесены и продолжают вноситься многочисленные изменения в руководящие принципы, чтобы сделать их компактнее и повысить “удобство для пользователя”. Руководящие принципы написаны и представлены в модульном формате блока знаний, в котором каждый блок включает таблицу рекомендаций, краткий обзор, вспомогательный текст для конкретных рекомендаций и, при необходимости, блок- схемы или дополнительные таблицы. С целью облегчить быстрый доступ ссылки с гиперссылками предоставляются для каждого модульного блока знаний. Были введены два новых изменения — это более структурированные руководящие принципы, включая ограничения по количеству слов (“целевые показатели”) и дополнение к веб-руководству с полезными, но некритичными таблицами и рисунками. Эта вступление представляет собой сокращенную версию, с подробной версией можно ознакомиться в Интернете.
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1. Методология и анализ фактических данных
1.2. Организация Комитета по написанию
1.3. Рассмотрение и утверждение документа
1.4. Сфера применения руководства
1.5. Класс рекомендации и уровень доказательности
1.6. Аббревиатуры
1.1. Методология и анализ фактических данных

Рекомендации, перечисленные в настоящем руководстве, по возможности основаны на фактических данных. Первоначальный обширный обзор фактических данных, который включал литературу, полученную в результате исследований с участием людей, опубликованную на английском языке и проиндексированную в MEDLINE (через PubMed), EMBASE, Cochrane Library, Agency for Healthcare Research and Quality и других выбранных базах данных, имеющих отношение к настоящему руководству, был проведен с мая 1980 по июль 2017 год. Ключевые слова для поиска включали, но не ограничивались следующими: гиперлипидемия, холестерин, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, эзетимиб, секвестранты желчных кислот, ингибиторы PCSK9, образ жизни, диета, физические упражнения, лекарства, ребенок, подросток, скрининг, первичная профилактика, вторичная профилактика, сердечно-сосудистые заболевания, кальций в коронарных артериях, семейная гиперхолестеринемия. Факторы, повышающие риск АССЗ, терапия статинами, сахарный диабет, женщины, приверженность (соблюдение), испаноязычные, южноазиатские, афроамериканские расы. Дополнительные соответствующие исследования, опубликованные до августа 2018 года в процессе написания руководства, также были рассмотрены комитетом по написанию и при необходимости добавлены в таблицы доказательств. Окончательные таблицы доказательств включены в онлайн-приложение к данным и обобщают доказательства, использованные комитетом по написанию статей для формулирования рекомендаций. Ссылки, отобранные и опубликованные в настоящем документе, являются репрезентативными и не всеобъемлющими.

Как отмечается в подробной версии преамбулы, независимому комитету по рассмотрению фактических данных было поручено провести официальный систематический обзор важнейших клинических вопросов, связанных с холестерином (таблица 1), результаты которого были рассмотрены комитетом по написанию для включения в настоящее руководство. Одновременно с этим процессом члены комитета по написанию статей оценивали данные исследования, относящиеся к остальной части руководства. Выводы комитета по рассмотрению доказательств и членов комитета по написанию статей были официально представлены и обсуждены, а затем были разработаны рекомендации. Систематический обзор Руководящих принципов клинической практики по холестерину 2018 года (S1.1-1) опубликован совместно с настоящим руководством и включает соответствующие дополнения к данным.

Числовые значения триглицеридов, общего холестерина (ТС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и не-ЛПВП холестерин приведены как в мг/дл, так и в ммоль/л. Для перевода в ммоль/л значения в мг/дл для ТС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и не-ХС ЛПВП были разделены на 38,6, а для триглицеридов — на 88,6.
ТАБЛИЦА 1
Клиническое атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АССЗ) включает острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе, стабильную или нестабильную стенокардию, или реваскуляризацию коронарных, или других артерий, инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или заболевание периферических артерий (PAD), включая аневризму аорты, все атеросклеротического происхождения.

АССЗ указывает на атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание; ИБС, ишемическая болезнь сердца; ССЗ, сердечно-сосудистое заболевание; ERC, Комитет по рассмотрению доказательств; LDL-C, холестерин липопротеидов низкой плотности; ИМ, инфаркт миокарда; NNH (ИПВ), индекс потенциального вреда; NNT (ЧБНЛ), число пролеченных больных на одного излеченного; и RCT, рандомизированное контролируемое исследование.
10 мая 2018 года член комитета по написанию статей обсудил свое участие в многоцентровом исследовании, проводимом при поддержке отрасли, которое, по их мнению, не имело отношения к данному руководству по профилактике. Однако, когда это было рассмотрено с использованием конкретных критериев ACC / AHA, было признано, что это отражает соответствующие отношения с отраслью. Учитывая нынешнюю политику, согласно которой член комитета по написанию рекомендаций по профилактике должен быть свободен от каких-либо соответствующих отношений с отраслью, этот член был исключен из комитета. 2 раздела, автором которых был член комитета по написанию статей, были удалены и заменены новым материалом, написанным председателями руководящих принципов, а пересмотренные разделы были рассмотрены и одобрены всеми оставшимися членами комитета по написанию статей. Член писательского комитета не участвовал ни в каких дальнейших обсуждениях руководящих принципов или рецензировании рукописи, или рекомендаций.
1.2. Организация Комитета по написанию

Комитет по написанию статей состоял из медицинских экспертов, включая кардиологов, терапевтов, интервенционистов, практикующую медсестру, фармацевтов, помощника врача, педиатра, нефролога и непрофессионала / представителя пациента. В состав авторского комитета вошли представители the American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC), American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation (AACVPR), American Association Academy of Physician Assistants (AAPA), Association of Black Cardiologists (ABC), American College of Preventive Medicine (ACPM), American Diabetes Association (ADA), American Geriatrics Society (AGS), American Pharmacists Association (APhA), American Society for Preventive Cardiology (ASPC), National Lipid Association (NLA), and Preventive Cardiovascular Nurses Association (PCNA). В приложении 1 к настоящему документу перечислены соответствующие отношения членов комитета по написанию статей с промышленностью и другими организациями. В целях полной прозрачности подробная информация о раскрытии информации членами комитета по написанию статей доступна онлайн.
1.3. Рассмотрение и утверждение документа

Этот документ был рассмотрен 21 официальным рецензентом, каждый из которых был назначен ACC, AHA, AAPA, ABC, ACPM, ADA, AGS, APhA, ASPC, NLA и PCNA, а также 27 индивидуальными рецензентами контента. Информация о RWI рецензентов была распространена среди комитета по написанию статей и опубликована в этом документе (Приложение 2).

Этот документ был одобрен для публикации руководящими органами AHA, ACC, AAPA, ABC, ACPM, ADA, AGS, APhA, ASPC, NLA и PCNA.
1.4. Сфера применения руководства

Целью настоящего руководства является рассмотрение практического ведения пациентов с высоким уровнем холестерина в крови и связанными с ним расстройствами. Комитет по написанию статей рассмотрел ранее опубликованные руководящие принципы, обзоры фактических данных и соответствующие заявления. Таблица S1 в веб-приложении содержит список публикаций и заявлений, считающимися актуальными и уместными. Основными источниками доказательств являются рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). Большинство РКИ в этой области были проведены со статинами в качестве единственного препарата, снижающего уровень холестерина (S1.4-1-S1.4-3). Начиная с руководства по холестерину ACC/AHA 2013 года (S1.4-4), были введены новые средства, снижающие уровень холестерина (нестатиновые препараты), которые попали под действие РКИ. Это эзетимиб и ингибиторы PCSK9, и их применение ограничено главным образом вторичной профилактикой у пациентов с очень высоким риском развития новых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ). Большинство других пациентов с АССЗ лечатся только статинами. В рамках первичной профилактики статины рекомендуются пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и взрослым в возрасте от 40 до 75 лет либо с сахарным диабетом, либо с более высоким риском АССЗ. Во всех этих руководствах, аналогичных руководящим принципам 2013 года, постоянное внимание уделяется обсуждению рисков врачом и пациентом для принятия совместных решений. Помимо основных факторов риска, включенных в объединённые когортные уравнения (PCE), обсуждение риска между врачом и пациентом включает и другие факторы, повышающие риск, и, если статус риска неясен, оценка уровня кальция в коронарных артериях (CAC) является вариантом для облегчения принятия решений у взрослых старше 40 лет. У детей, подростков и молодых взрослых выявление лиц с семейной гиперхолестеролемией (СГ) является приоритетной задачей. Однако наибольшее внимание уделяется снижению пожизненного риска АССЗ с помощью терапии образом жизни.
1.5. Класс рекомендации и уровень доказательности

Рекомендации обозначаются как классом рекомендаций (COR), так и уровнем доказательности (LOE). Класс рекомендации указывает на силу рекомендации, охватывая предполагаемую величину и определенность выгоды пропорционально риску. Уровень доказательности оценивает качество научных доказательств, подтверждающих вмешательство, на основе типа, количества и согласованности данных клинических испытаний и других источников (таблица 2) (S1.5-1).
1.6. Аббревиатуры
ТАБЛИЦА 2
Применение класса рекомендаций и уровня доказательности к клиническим стратегиям, вмешательствам, методам лечения или диагностическому тестированию при уходе за пациентами* (Обновлено в августе 2015 года)
COR и LOE определяются независимо (любой COR может быть связан с любым LOE).

Рекомендация с уровнем доказательности не означает, что она неэффективна. Многие важные клинические вопросы, рассматриваемые в руководствах, не поддаются клиническим испытаниям. Хотя РКИ отсутствуют, существует очень четкий клинический консенсус в отношении эффективности и полезности конкретного теста или терапии.

* Должен быть указан исход или результат вмешательства (улучшенный клинический исход или повышенная точность диагностики или дополнительная прогностическая информация).

↑ Для рекомендаций по сравнительной эффективности (COR I и IIa; только LOE A и B) исследования, которые поддерживают использование препараты сравнения, должны включать прямые сравнения оцениваемых методов лечения или стратегий.

⇞ Метод оценки качества развивается, включая применение стандартизированных, широко используемых и предпочтительно валидированных инструментов оценки доказательств; а для систематических обзоров — создание Комитета по рассмотрению доказательств.

COR указывает класс рекомендации; EO - мнение эксперта; LD — ограниченные данные; LOE — уровень доказательности; NR — нерандомизированное; R — рандомизированное; и RCT — рандомизированное контролируемое исследование.
2. ВЫСОКИЙ УРОВЕНЬ ХОЛЕСТЕРИНА В КРОВИ И СС
2.1. Сывороточный холестерин, липопротеины и АССЗ
2.1.1. Холестерин, липопротеины и аполипопротеин В
2.1.2. Холестерин, ХС-ЛПНП и АССЗ
2.1.3. ХС ЛПНП и другие факторы риска
2.2. Измерения ХС ЛПНП и не-ЛПНП
2.3. Измерения аполипопротеина в и липопротеина (а)
2.4. Отслеживание реакции хС Лпнп на терапию статинами
2.1. Сывороточный холестерин, липопротеины и АССЗ
2.1.1. Холестерин, липопротеины и аполипопротеин В

Известно, что сывороточный холестерин и его липопротеиновые носители (ЛПНП, липопротеины очень низкой плотности [ЛПОНП] и ЛПВП) связаны с АССЗ. ХС-ЛПНП является доминирующей формой атерогенного холестерина. ЛПОНП является основным переносчиком триглицеридов, а холестерин ЛПОНП (ХС-ЛПОНП) также является атерогенным. ХС-ЛПВП не является атерогенным. Хиломикроны транспортируют диетический жир; атерогенность хиломикронов неизвестна. Комбинация ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП называется не-ХС ЛПВП и является более атерогенной, чем любой из липопротеинов по отдельности. Основным белком, входящим в состав ЛПНП и ЛПОНП, является аполипопротеин В (apoB), и, как и не–ХС-ЛПВП, apoB является более сильным показателем атерогенности, чем сам ХС-ЛПНП.
2.1.2. Холестерин, ХС-ЛПНП и АССЗ

Доказательства того, что сывороточный холестерин способствует развитию АССЗ, получены из нескольких источников: исследования на животных, генетические формы гиперхолестеринемии, эпидемиологические исследования и РКИ. Популяционные исследования в США (S2.1.2-1, S2.1.2-2) показывают, что оптимальный уровень общего холестерина составляет около 150 мг/дл (3,8 ммоль/л), что соответствует уровню ХС ЛПНП около 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). У взрослого населения с концентрацией холестерина в этом диапазоне наблюдаются низкие показатели ССЗ (S2.1.2-3). РКИ препаратов, снижающих уровень холестерина, у пациентов высокого риска подтверждают, что снижение уровня ХС ЛПНП приводит к заметному снижению АССЗ. Это подтверждает общий принцип, согласно которому “чем ниже, тем лучше” для ХС ЛПНП (S2.1.2- 4-S2.1-6). В настоящем руководстве рассматриваются данные новых РКИ, с целью помочь в переводе данных РКИ на конкретного пациента (S2.1.2-7).
2.1.3. ХС ЛПНП и другие факторы риска

Хотя уровень ХС ЛПНП является основной причиной атеросклероза, свой вклад в него вносят и другие факторы риска. Основными факторами риска являются курение сигарет, гипертония, дисгликемия и другие нарушения липопротеиновой системы. Поскольку атеросклероз прогрессирует с возрастом, возраст человека также считается фактором риска. Объединив все основные факторы риска в уравнение прогнозирования, можно оценить вероятность развития АССЗ у конкретного человека. Фремингемское исследование сердца (S2.1.3-1) взяло на себя ведущую роль в создании прогнозирования риска. Оно было улучшено в рекомендациях по холестерину ACC/AHA 2013 года (S2.1.3-2) путем сбора данных из 5 когорт, основанных на сообществах, распространенных для населения США. Эти так называемые уравнения популяционной когорты были проверены на населении США, основанном на сообществах (S2.1.3- 3). Первоначально данные Инициативы по охране здоровья женщин, современной многонациональной когорты женщин в постменопаузе указывали на то, что эти объединенные когортные уравнения завышали риск АССЗ. Однако, после улучшения наблюдения с помощью данных Центров по оказанию услуг Medicare и Medicaid Services, авторы обнаружили, что уравнения отлично различают риск (S2.1.3-4).

Несколько других факторов ассоциируются с АССЗ, и в настоящем документе они называются факторами, повышающими риск. Прогнозы будущего риска, полученные на основе основных факторов риска и факторов, повышающих риск, могут быть использованы для корректировки интенсивности терапии, снижающей уровень ЛПНП.
2.2. Измерения ХС ЛПНП и не-ЛПНП

Рекомендации для измерения холестерина ЛПНП и не-ЛПНП. Ссылки на исследования, приведенные в настоящих рекомендациях, размещены в онлайн-приложении 1.
  1. У взрослых в возрасте 20 лет и старше, не получающих гиполипидемическую терапию, для оценки риска атеросклеротических ССЗ и регистрации исходного уровня ХС ЛПНП эффективно измерение липидного профиля плазмы натощак или не натощак (S2.2-1— S2.2-6) I B-NR
  2. У взрослых в возрасте 20 лет и старше, у которых в исходном липидном профиле не натощак уровень триглицеридов составляет 400 мг/дл или выше (≥4,5 ммоль/л), следует повторно оценить липидный профиль натощак для оценки уровня триглицеридов натощак и исходного уровня ХС ЛПНП (S2.2-1—S2.2-4) IIa C-LD
  3. Для взрослых с уровнем ХС ЛПНП менее 70 мг/дл (<1,8 ммоль/л) измерение прямого или модифицированного ХС ЛПНП является целесообразным для повышения точности по формуле Фридевальда (S2.2-7—S2.2-9) IIa C-LD
  4. У взрослых в возрасте 20 лет и старше и без анамнеза атеросклеротического ССЗ, но с семейным анамнезом раннего атеросклеротического ССЗ или генетически обусловленной гиперлипидемии измерение липидного профиля плазмы натощак является целесообразным в рамках первоначальной оценки, чтобы помочь в понимании и идентификации наследственных липидных расстройств
2.2. Измерения ХС ЛПНП и не-ЛПНП

Рекомендации для измерения холестерина ЛПНП и не-ЛПНП. Ссылки на исследования, приведенные в настоящих рекомендациях, размещены в онлайн-приложении 1.
  1. У взрослых в возрасте 20 лет и старше, не получающих гиполипидемическую терапию, для оценки риска атеросклеротических ССЗ и регистрации исходного уровня ХС ЛПНП эффективно измерение липидного профиля плазмы натощак или не натощак (S2.2-1— S2.2-6) I B-NR
  2. У взрослых в возрасте 20 лет и старше, у которых в исходном липидном профиле не натощак уровень триглицеридов составляет 400 мг/дл или выше (≥4,5 ммоль/л), следует повторно оценить липидный профиль натощак для оценки уровня триглицеридов натощак и исходного уровня ХС ЛПНП (S2.2-1—S2.2-4) IIa C-LD
  3. Для взрослых с уровнем ХС ЛПНП менее 70 мг/дл (<1,8 ммоль/л) измерение прямого или модифицированного ХС ЛПНП является целесообразным для повышения точности по формуле Фридевальда (S2.2-7—S2.2-9) IIa C-LD
  4. У взрослых в возрасте 20 лет и старше и без анамнеза атеросклеротического ССЗ, но с семейным анамнезом раннего атеросклеротического ССЗ или генетически обусловленной гиперлипидемии измерение липидного профиля плазмы натощак является целесообразным в рамках первоначальной оценки, чтобы помочь в понимании и идентификации наследственных липидных расстройств
Краткое содержание

Стандартным методом расчета содержания ХС ЛПНП является формула Фридевальда: ХС ЛПНП = (ОХ) – (триглицериды/5) – (ХС ЛПВП). Когда уровень триглицеридов не повышен, это уравнение достаточно точно, однако при гипертриглицеридемии расчет концентрации ЛПНП по Фридевальду может быть ошибочным. После нормального приема пищи содержание ХС ЛПНП со временем изменяется минимально (S2.2-10). Уровни ОХ и ХС ЛПВП натощак и без голодания, по-видимому, имеют довольно сходную прогностическую ценность и ассоциацию с исходами ССЗ (S2.2-1—S2.2-6, S2.2-11). Таким образом, образцы не натощак могут быть использованы для оценки риска при первичной профилактике и для оценки исходного содержания ХС ЛПНП до начала применения статинов при первичной и вторичной профилактике. Если необходима более высокая точность, то можно измерить содержание липидов натощак, но в большинстве случаев целесообразнее использовать образец не натощак. Ненадежность рассчитанной по Фридевальду концентрации ХС ЛПНП представляется наибольшей при более низком уровне ХС ЛПНП, в частности <70 мг/дл (<1,8 ммоль/л) (S2.2-7). Мартин с соавторами апробировали подход к оценке содержания ХС ЛПНП на основе стандартной липидной панели, при концентрации ХС ЛПНП менее 70 мг/дл (<1,8
ммоль/л), а триглицеридов – более 150 мг/дл (>1,7 ммоль / л) (S2.2-7— S2.2-9)
Вспомогательный текст по конкретным рекомендациям

  1. Если пациент принял очень жирную пищу в течение предшествующих 8 часов, может быть целесообразным измерить содержание липидов на следующий день после консультации с пациентом во избежание таких приемов пищи накануне оценки. Документация о базовом уровне ХС ЛПНП будет полезна при оценке реакции пациента на начало терапии статинами (S2.2-1—S2.2-6). Аналогичным образом, учитывая относительно небольшие различия в содержании ХС ЛПНП, связанные с постпрандиальным состоянием, использование образца не натощак эффективно для оценки исходного уровня липидов до начала терапии статинами у лиц с клиническим атеросклеротическим ССЗ (S2.2-1—S2.2-6). У взрослых с наследственным анамнезом преждевременного атеросклеротического ССЗ или генетической гиперлипидемии липидный профиль натощак достаточен для первоначальной оценки.
  2. 2. Учитывая относительно небольшие различия в содержании ХС ЛПНП между образцами натощак и не натощак, последний, как правило, можно использовать для анализа исходного уровня липидов до начала терапии статинами (S2.2-1—S2.2-6).
  3. Ненадежность расчета уровня ХС ЛПНП по Фридевальду увеличивается при уменьшении содержания ХС ЛПНП (менее 70 мг/дл, или менее 1,8 ммоль/л). Если при очень низком уровне ХС ЛПНП требуется его точное измерение, в вычислениях можно применить корректировки (S2.2-7—S2.2-9). Измерение содержания аполипопротеина B может быть полезно при определении того, является ли гипертриглицеридемия атерогенным состоянием (S2.2-12, S2.2-13).
  4. У взрослых с наследственным анамнезом преждевременного атеросклеротического ССЗ или генетической гиперлипидемии обоснованно определение липидного профиля натощак для первоначальной оценки с целью помочь в понимании и идентификации наследственных липидных нарушений (S2.2-12, S2.2-13).
2.3. Измерения аполипопротеина в и липопротеина (а)

Аполипопротеин B и липопротеин (a) [Lp(a)] – два липопротеиновых объекта, имеющие отношение к ХС ЛПНП. Поскольку апо B является основным аполипопротеином, входящим в состав ЛПНП и ЛПОНП, некоторые исследователи отмечают связь между апо B и атеросклеротическим ССЗ (S2.3-1), другие сообщают о высокой корреляции между апо B и non–HDL-C (не-ХС ЛПВП) (S2.3-2). При определенных обстоятельствах, особенно у пациентов с гипертриглицеридемией, измерение содержания апо B может быть предпочтительнее (S2.3-3). Тем не менее определение концентрации апо B ведет к дополнительным издержкам, и его измерение в некоторых лабораториях может быть ненадежным (S2.3-4). Относительным показателем для оценки содержания апо B служит уровень триглицеридов 200 мг/дл и более.

Концентрация апо B более 130 мг/дл соответствует уровню ХС ЛПНП ≥160 мг/дл и представляет собой фактор, повышающий риск. Постоянное повышение аполипопротеина B можно рассматривать как фактор, повышающий риск. Lp(a) представляет собой модифицированную форму ЛПНП, которая, по-видимому, обладает атерогенным потенциалом (S2.3-5). Показаниями к его анализу являются наследственный анамнез преждевременного развития атеросклеротического ССЗ или личный анамнез атеросклеротического ССЗ, не связанные с основными факторами риска. Lp(a) увеличивает риск развития атеросклеротического ССЗ, особенно при высоких концентрациях. Таким образом, если принимается решение об измерении содержания Lp(a), то при уровне ≥50 мг/дл (≥125 нмоль/л) он может рассматриваться как фактор, повышающий риск (S2.3-6). Имеющиеся данные показывают, что Lp(a) следует рассматривать у женщин только при наличии гиперхолестеринемии и с учетом того, что улучшение прогноза риска у взрослых женщин в крупном клиническом исследовании было минимальным (S2.3-7).

В настоящем руководстве повышение уровня Lp(a) рассматривается как фактор, повышающий риск (S2.3-6). Это особенно характерно для пациентов с более высоким содержанием Lp(a), а для женщин – только при наличии гиперхолестеринемии (S2.3-7).
2.4. Отслеживание реакции хС Лпнп на терапию статинами

В больших РКИ холестерин-понижающей терапии последовательно показано, что понижение уровня ХС ЛПНП приводит к уменьшению риска развития атеросклеротического ССЗ. Обширный метаанализ (S2.4-1) клинических испытаний статинов показал прогрессирующее снижение риска основных событий атеросклеротического ССЗ при уменьшении содержания ХС ЛПНП в ходе лечения. В еще более крупном метаанализе (S2.4-2) 14 исследований статинов отмечено, что снижение уровня ХС ЛПНП на 38,7 мг/дл (на 1 ммоль/л) сопровождается уменьшением риска развития атеросклеротического ССЗ на 21 %. Однако в клинической практике абсолютный ответ ХС ЛПНП на терапию статинами зависит от его исходной концентрации: при широком варьировании первоначального уровня ХС ЛПНП одна и та же доза статинов уменьшает его пропорционально, поэтому более надежным показателем эффективности статинов является процентное снижение. В настоящем руководстве процент снижения содержания ХС ЛПНП используется при последующем мониторинге пациентов для оценки эффективности терапии статинами. Для приблизительной оценки: уменьшение уровня ХС ЛПНП на 1 % приводит к снижению риска развития атеросклеротического ССЗ примерно на 1 % — чуть больше при более высоком исходном уровне и чуть меньше при более низком (S2.4-1).
3. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
3.1. Терапия образом жизни
3.1.1. Состав диеты, контроль веса и физическая активность
3.1.2. Терапия образа жизни и метаболический синдром
3.2. Гиполипидемические препараты
3.2.1. Статинотерапия
3.2.2. Нестатиновая терапия
3.2.3. Дополнительные нестатиновые препараты в статинотерапии
3.1.1. Состав диеты, контроль веса и физическая активность

В течение многих лет AHA и ACC рекомендовали основы здорового питания для широкой общественности и для пациентов с риском развития атеросклеротических ССЗ. Настоящее руководство содержит основанные на фактических данных рекомендации, представленные в клинических рекомендациях AHA/ACC 2013 г. по управлению образом жизни (S3.1.1-1, S3.1.1-2). Пациенты должны придерживаться диеты, предусматривающей потребление овощей, фруктов, цельного зерна, бобовых, здоровых источников белка (молочные продукты с пониженным содержанием жиров, нежирная птица (без кожи), рыба/морепродукты, орехи) и нетропических растительных масел и ограничивающей потребление сладостей, напитков с содержанием сахара и красного мяса. Эта диета должна быть скорректирована с учетом соответствующих потребностей в калориях, личных и культурных предпочтений в еде, а также диетотерапии для прочих медицинских состояний, включая диабет. Следует контролировать калорийность употребляемой пищи, чтобы избежать увеличения массы тела и ожирения, а для пациентов с избыточным весом или ожирением – чтобы способствовать потере веса. В целом, взрослым следует рекомендовать заниматься физическими упражнениями на воздухе 3–4 раза в неделю, продолжительностью в среднем 40 минут за сеанс и активностью от умеренной до сильной.
Таблица 3
Статинотерапия высокой, средней и низкой интенсивности*
Примечаниe. Процент снижения содержания ХС ЛПНП при применении в клинической практике первичных статинов (аторвастатин, розувастатин, симвастатин) оценивали с использованием медианы уменьшения содержания ХС ЛПНП из базы данных VOYAGER (индивидуальный метаанализ статинотерапией по данным пациентов в группах риска: эффекты розувастатина, аторвастатина и симвастатина; и XL, пролонгированного действия; S3.2.1-2). Снижение уровня ХС ЛПНП для других статинов (флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин) установлено в соответствии с одобренной FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами в США) маркировкой продукта у взрослых с гиперлипидемией, первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией (S3.2.1-4).

Жирным шрифтом выделены конкретные статины и дозы, которые были оценены в РКИ (S3.2.1-3, S3.2.1- 5—S3.2.1- 16), а также метаанализе 2010 г. исследователей по лечению холестерина (S3.2.1-17). Все эти РКИ продемонстрировали снижение основных сердечно-сосудистых событий. * Процентное снижение оценивается на основе данных, полученных на больших популяциях. Индивидуальные реакции на терапию статинами различались в РКИ и, вероятно, будут различаться в клинической практике (S3.2.1-2).

† Снижение содержания ХС ЛПНП, которое должно происходить при определенной дозировке, указано в каждом столбце под «интенсивностью».

‡ Данные только по одному РКИ: снижение дозировки при неспособности переносить аторвастатин 80 мг в исследовании IDEAL (Incremental Decrease through Aggressive Lipid Lowering) (S3.2.1-3).

§ Хотя в РКИ также был исследован симвастатин 80 мг, первоначальное назначение такой дозировки или титрование до 80 мг не рекомендуется FDA из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз.
3.1.2. Терапия образа жизни и метаболический синдром

Терапия образа жизни особенно показана при метаболическом синдроме, представляющем собой кластер факторов риска, связанных с повышенным риском развития атеросклеротических ССЗ, сахарного диабета и смерти от всех причин (S3.1.2- 1, S3.1.2-2). Метаболический синдром – фактор, повышающий риск развития атеросклеротических ССЗ. Наиболее распространенное клиническое определение метаболического синдрома предложено международным консорциумом сердечно- сосудистых и диабетических организаций (S3.1.2-3). Диагноз ставится при наличии любых 3 из следующих 5 факторов риска: увеличение окружности талии, повышенный уровень триглицеридов, сниженное содержание ХС ЛПВП, повышенное артериальное давление и повышенный уровень глюкозы в плазме натощак (таблица S2 в веб- дополнении). Метаболический синдром тесно связан с избыточным весом и, особенно, с абдоминальным ожирением (S3.1.2-4). Таким образом, распространенность метаболического синдрома резко повышается как среди взрослых, так и среди детей по мере роста уровня избыточного веса и ожирения. Метаболический синдром в настоящее время встречается примерно у одной трети взрослых в Соединенных Штатах (S3.1.2-5) и, вероятно, недооценен из-за недостаточных показателей скрининга. Распространенность метаболического синдрома увеличивается с возрастом и очень часто встречается у больных сахарным диабетом 2 типа (см. таблицу S2 в веб- дополнении).
3.2. Гиполипидемические препараты

Среди гиполипидемических препаратов статины являются краеугольным камнем терапии, в дополнение к поддержанию здорового образа жизни. Другие ЛПНП- понижающие препараты: эзетимиб, секвестранты желчных кислот и ингибиторы PCSK9. Триглицерид-понижающие препараты – это фибраты и ниацин; они обладают мягким ЛПНП-понижающим действием, но РКИ не поддерживают их использование в качестве дополнительных препаратов к терапии статинами (S3.2-1). Характеристики препаратов, снижающих уровень ЛПНП, обобщены в таблице S3 в веб-дополнении.
3.2.1. Статинотерапия

Интенсивность статинотерапии делится на 3 категории: высокоинтенсивная, умеренно интенсивная и низкоинтенсивная (S3.2.1-1). Высокоинтенсивная статинотерапия обычно снижает уровень ХС ЛПНП на ≥50 %, среднеинтенсивная – на 30–49 %, низкоинтенсивная – на <30 % (табл. 3). Конечно, выраженность уменьшения содержания ХС ЛПНП в клинической практике варьирует (S3.2.1-2). Отдельные азиатские народности могут иметь большую реакцию на определенные статины (S3.2.1-18). Фармакокинетические профили статинов неоднородны (таблица S4 в вебдополнении). Их безопасность была тщательно проанализирована (S3.2.1-19). Побочные эффекты, связанные со статинами, обсуждаются в разделе 5. Распространенные препараты, которые потенциально могут взаимодействовать со статинами, перечислены в таблице S5 в веб-дополнении. Дополнительную информацию о взаимодействии статинов с лекарственными препаратами можно получить у менеджера ACC по ХС ЛПНП (S3.2.1- 20).
3.2.2. Нестатиновая терапия

Эзетимиб является наиболее часто используемым нестатиновым агентом. Он понижает уровень ХС ЛПНП на 13–20 % и имеет низкий уровень побочных эффектов (S3.2.2-1, S3.2.2-2). Секвестранты желчных кислот уменьшают содержание ХС ЛПНП на 15–30 % в зависимости от дозы. Секвестранты желчных кислот не всасываются и не вызывают системных побочных эффектов, но они связаны с желудочно-кишечными расстройствами (например, запорами) и могут вызывать выраженную гипертриглицеридемию (≥300 мг/дл, или ≥3,4 ммоль/л, натощак). Ингибиторы PCSK9 являются мощными ЛПНП-понижающими препаратами. Препараты данной группы, как правило, хорошо переносятся, но их долговременная безопасность не доказана (S3.2.2- 4—S3.2.2-6). Две группы лекарств, снижающих уровень триглицеридов, ниацин и фибраты, также могут незначительно уменьшать содержание ХС ЛПНП у пациентов с нормальной концентрацией триглицеридов. Их можно назначать некоторым пациентам с тяжелой формой гипертриглицеридемии, но в настоящем руководстве они не перечислены в качестве препаратов, снижающих уровень ЛПНП (см. таблицу S4 в веб- дополнении).
3.2.3. Дополнительные нестатиновые препараты в статинотерапии

При определенных обстоятельствах нестатиновые препараты (эзетимиб, секвестранты желчных кислот и ингибиторы PCSK9) могут быть полезны в комбинации со статинами. Добавление секвестранта желчной кислоты или эзетимиба к лечению статинами увеличивает выраженность снижения содержания ХС ЛПНП примерно на 15–30 и 13–20 % соответственно (S3.2.3-1, S3.2.3-2). Дополнительное назначение ингибитора PCSK9 при лечении статинами уменьшает уровень ХС ЛПНП на 43–64 % (S3.2.3-3, S3.2.3-4) (см. таблицу S5 в веб-дополнении).
4. ГРУППЫ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ
4.1. Профилактика вторичных атеросклеротических ССЗ
4.2. Выраженная гиперхолестеринемия (ХС ЛПНП ≥190 мг/дл [≥4,9 ммоль/л])
4.3. Сахарный диабет у взрослых
4.4. Первичная профилактика
4.4.1. Оценка рисков
4.4.1.1. Основной процесс оценки рисков
4.4.1.2. Объединенные групповые уравнения
4.4.1.3. Факторы, повышающие риск
4.4.1.4. Кальциноз коронарных артерий
4.4.2. Первичная профилактика у взрослых в возрасте от 40 до 75 лет с уровнем хС Лпнп от 70 до 189 мг/дл (от 1,7 до 4,8 ммоль/л)
4.4.3. Мониторинг в ответ на хС Лпнп-снижающую терапию
4.4.4. Первичная профилактика в других возрастных группах
4.4.4.1. Пациенты старшего возраста
4.4.4.2. Молодые люди (от 20 до 39 лет)
4.4.4.3. Дети и подростки
4.5. Другие группы риска
4.5.1. Этническая принадлежность
4.5.2. Гипертриглицеридемия
4.5.3. Проблемы, непосредственно касающиеся женщин
4.5.4. Взрослые с ХБП
4.5.5. Взрослые с хроническими воспалительными заболеваниями и ВИЧ
4.1. Профилактика вторичных атеросклеротических ССЗ

Рекомендации по применению статинотерапии у пациентов с атеросклеротическими ССЗ. Ссылки на исследования, приведенные в настоящих рекомендациях, размещены в онлайн-приложениях 6 и 8 и в систематическом обзорном отчете.

  1. У пациентов в возрасте 75 лет и моложе с клиническим атеросклеротическим ССЗ* следует начинать или продолжать высокоинтенсивную терапию статинами с целью снижения уровня ХС ЛПНП на 50 % или более (S4.1-1—S4.1-5)
  2. У пациентов с клиническим атеросклеротическим ССЗ, которым противопоказана высокоинтенсивная статинотерапия или у которых наблюдаются побочные эффекты, связанные со статинами, следует начинать или продолжать терапию статинами средней интенсивности с целью снижения уровня ХС ЛПНП на 30–49 % (S4.1-3, S4.1-6—S4.1- 13)
  3. У пациентов с клиническим атеросклеротическим ССЗ, которые находятся в группе очень высокого риска и которым показана терапия ингибиторами PCSK9, максимально переносимая терапия снижения уровня ХС ЛПНП должна включать максимально переносимую терапию статинами и эзетимибом (S4.1-14, S4.1-15)
  4. Пациентам с клиническим атеросклеротическим ССЗ, которые находятся в группе очень высокого риска и на максимально переносимой терапии снижения ХС ЛПНП с уровнем ХС ЛПНП 70 мг/дл или выше (≥1,8 ммоль/л) или уровнем ХС не-ЛПВП 100 мг/дл или выше (≥2,6 ммоль/л)), целесообразно добавить ингибитор PCSK9 после обсуждения суммарного положительного эффекта, безопасности и стоимости (S4.1-15— S4.1-19)
  5. У пациентов с клиническим атеросклеротическим ССЗ, которые находятся на максимально переносимой терапии статинами и в группе очень высокого риска и имеют уровень ХС ЛПНП 70 мг/дл или выше (≥1,8 ммоль/л), целесообразно добавлять терапию эзетимибом (S4.1-14, S4.1-15)
  6. В середине 2018 г. ингибиторы PCSK9 имели низкую стоимость (>$150 000 за QALY) в сравнении с выгодной стоимостью (<$50 000 за QALY) (в разделе 7 приводится полное обсуждение динамического взаимодействия различных цен и клинической пользы) (S4.1-20—S4.1-22)
  7. У пациентов старше 75 лет с клиническим атеросклеротическим ССЗ целесообразно начинать терапию статинами средней или высокой интенсивности после оценки потенциала снижения риска развития атеросклеротического ССЗ, побочных эффектов и лекарственного взаимодействия, а также степени ослабленности и предпочтений пациента (S4.1-23—S4.1-31)
  8. У пациентов старше 75 лет, которые находятся на высокоинтенсивной статинотерапии, целесообразно ее продолжать после оценки потенциала снижения риска атеросклеротических ССЗ, побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, а также степени ослабленности и предпочтений пациента (S4.1-3, S4.1-10, S4.1-23, S4.1- 26, S4.1-31—S4.1-36) 9. Пациентам с клиническим атеросклеротическим ССЗ, которые находятся на максимально переносимой терапии статинами и чей уровень ХС ЛПНП остается 70 мг/дл или выше (≥1,8 ммоль/л), может быть целесообразным добавить эзетимиб (S4.1-15)
  9. У пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, связанной с ИБС, которые имеют приемлемую ожидаемую продолжительность жизни (от 3 до 5 лет) и уже не находятся на статине из-за атеросклеротического ССЗ, лечащие врачи могут рассмотреть возможность начала терапии статинами средней интенсивности для уменьшения возникновения событий атеросклеротического ССЗ (S4.1-37)
*Клиническое атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) включает острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе, стабильную или нестабильную стенокардию или реваскуляризацию коронарных или других артерий, инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или заболевание периферических артерий (БА), включая аневризму аорты, все атеросклеротические происхождения.
Описание: Цвета соответствуют классу рекомендаций в таблице 2. Клинический АССЗ состоит из ОКС, пациентов с ИМ в анамнезе, стабильной или нестабильной стенокардией или реваскуляризацией коронарных артерий, инсультом, транзиторной ишемической атакой (ТИА) или заболеванием периферических артерий (PAD), включая аневризму аорты, все атеросклеротического происхождения. Очень высокий риск включает в себя историю нескольких крупных событий АССЗили 1 серьезное АССЗ и множество состояний высокого риска (таблица 4). ОКС указывает на острый коронарный синдром; ССЗ, атеросклеротическое сердечно- сосудистое заболевание; ХС ЛПНП, холестерин липопротеидов низкой плотности; ЛПВП-С, холестерин липопротеидов высокой плотности; ИМ, инфаркт миокарда; и PCSK9-I, ингибитор PCSK9.
Краткий обзор

Клинические атеросклеротические ССЗ включают ОКС, стабильную или нестабильную стенокардию или коронарную или другую артериальную реваскуляризацию, инсульт, транзиторную ишемическую атаку или заболевание периферических артерий, включая аневризму аорты, все атеросклеротического происхождения. Рабочая группа использовала главным образом метаанализ РКИ статинов плюс 4 других РКИ (S4.1-1, S4.1-2, S4.1-38, S4.1-39) исследователей по лечению холестерина (S4.1-3, S4.1-4). Дополнительные РКИ использовали нестатиновые препараты в качестве дополнений к терапии статинами, их результаты включены в настоящее руководство. В качестве первичной рекомендации для клинического атеросклеротического ССЗ показана высокоинтенсивная статинотерапия, но в случае ее неприменимости может быть начата среднеинтенсивная статинотерапия (рис. 1). Первая цель заключается в снижении уровня ХС ЛПНП на 50 % и более, но если он остается ≥70 мг/дл (≥1,8 ммоль/л) на максимально переносимой терапии статинами, то, вероятно, целесообразно добавление эзетимиба. У пациентов старше 75 лет с атеросклеротическим ССЗ потенциальные преимущества, по сравнению с побочными эффектами терапии статинами, должны быть рассмотрены до начала лечения. Наконец, у пациентов группы очень высокого риска с множественными клиническими факторами высокого риска к максимально переносимой терапии статинами можно добавить эзетимиб. Кроме того, если содержание ХС ЛПНП остается ≥70 мг/дл (≥1,8 ммоль/л), целесообразно добавить ингибитор PCSK9 при хорошем соотношении затратности и эффективности. Для пациентов с сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца, могут рассматриваться статины средней интенсивности.
Вспомогательный текст по конкретным рекомендациям

  1. Метаанализ исследователей по лечению холестерина (S4.1-3, S4.1-4) показал, что снижение уровня ХС ЛПНП с помощью статинов сокращает количество основных событий атеросклеротических ССЗ. Пациенты с инсультом (S4.1-1) или заболеванием периферических артерий (S4.1-5) также имеют эти преимущества. В метаанализе пяти РКИ (S4.1-3), (S4.1-3), высокоинтенсивные статины по сравнению со статинами средней интенсивности значительно уменьшили основные сосудистые события на 15 % без существенного снижения коронарных смертей. Большое абсолютное уменьшение содержания ХС ЛПНП было связано с большим пропорциональным снижением основных сосудистых событий (S4.1-4). Высокоинтенсивная терапия статинами обычно снижает уровень ХС ЛПНП на 50 % и более; такое относительное уменьшение можно использовать для оценки их клинической эффективности. Абсолютная польза от терапии статинами зависит от исходного уровня ХС ЛПНП, наибольшую получают пациенты с самым высоким первоначальным содержанием ХС ЛПНП. Относительное снижение концентрации ХС ЛПНП – наиболее адекватный инструмент для оценки ожидаемой эффективности. Альтернативой при оценке адекватности терапии является исследование ответа ХС ЛПНП на статины максимальной интенсивности. Пациенту с атеросклеротическим ССЗ допустимо дополнительное назначение эзетимиба при уровне ХС ЛПНП ≥70 мг/дл (≥1,8 ммоль/л) (см. рекомендацию 3).
  2. Терапия статинами средней интенсивности также снижает основные сосудистые события и смертность от ИБС у пациентов с атеросклеротическими ССЗ (S4.1-13, S4.1- 40). В РКИ, большинство из которых включали терапию статинами средней интенсивности, наблюдалось значительное снижение основных сосудистых событий даже среди лиц старше 75 лет. Таким образом, верхний возрастной порог для терапии статинами средней интенсивности у пациентов с атеросклеротическими ССЗ не выявлен.
  3. В исследовании FOURIER (дальнейшее исследование сердечно-сосудистых исходов с ингибированием PCSK9 у лиц с повышенным риском) оценивали ингибитор PCSK9 эволокумаб у пациентов с атеросклеротическими ССЗ, которые соответствовали по крайней мере одному основному или двум второстепенным критериям (S4.1-17). Набор был ограничен пациентами с содержанием ХС ЛПНП ≥70 мг/дл (≥1,8 ммоль/л) (или ХС не-ЛПВП ≥100 мг/дл (≥2,6 ммоль/л)) на максимально переносимой терапии статинами ± эзетимиб. При медиане наблюдения 2,2 года эволокумаб значительно снижал комбинированные атеросклеротические ССЗ (15 % относительного снижения риска; 1,5 % абсолютного снижения риска) без побочных нейрокогнитивных эффектов (S4.1-16, S4.1-17). В исследовании ODYSSEY OUTCOMES (ODYSSEY Outcomes: оценка сердечнососудистых исходов после острого коронарного синдрома во время лечения алирокумабом) тестировался алирокумаб у пациентов с ОКС на максимально переносимой терапии статинами эзетимиб в течение медианы 2,8 года, наблюдалось 15 % относительного снижения риска (1,6 % абсолютного снижения риска) в сложных событиях атеросклеротических ССЗ (S4.1-18). Результаты исследований FOURIER и ODYSSEY подтверждают класс рекомендаций IIa для ингибиторов PCSK9 (признавая их эффективность при условии ограниченного опыта долгосрочной переносимости дорогостоящих моноклональных антител, что также нецелесообразно, поскольку требует повторного парентерального введения). Вследствие статистически значимых результатов в данных двух больших РКИ, показывающих снижение событий атеросклеротических ССЗ у пациентов с очень высоким риском и содержанием ХС ЛПНП ≥70 мг/дл (≥1,8 ммоль/л) несмотря на максимально переносимую терапию его снижения, настоящее руководство гарантирует уровень доказательности A. Существуют два альтернативных пути для начала назначения ингибиторов PCSK9: (а) у пациентов, получающих максимально переносимый статин ± эзетимиб; и (б) у пациентов, получающих только максимально переносимый статин. Стратегия (а) статин ± эзетимиб перед ингибитором PCSK9 оценена классом рекомендаций I по причинам, приведенным в рекомендации 3. Стратегия (б), исключающая эзетимиб, подвергнет больше пациентов неудобству терапии антителами и снизит общую экономическую эффективность. Если у пациентов развивается два последовательных уровня LDL-C <25 мг/дл при использовании ингибитора PCSK9, следует использовать клиническое суждение, чтобы определить, является ли оправданным снижение интенсивности липидного режима, так как долгосрочная безопасность таких низких уровней LDL-C остается неизвестной. Если у пациентов развиваются два последовательных уровня ХС ЛПНП <25 мг/дл при использовании ингибитора PCSK9, следует использовать клиническое суждение, чтобы определить, оправдана ли деинтенсификация гиполипидемического режима, так как долгосрочная безопасность такого низкого содержания ХС ЛПНП неизвестна.
  4. В исследовании IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) (S4.1-15) добавление эзетимиба к терапии статинами средней интенсивности среди пациентов с ОКС и уровнем ХС ЛПНП ≥50 мг/дл (≥1,3 ммоль/л) привело к значительному снижению риска атеросклеротических ССЗ (7 % относительного снижения риска; 2 % абсолютного снижения риска) при медиане наблюдения 6 лет. Оценка риска TIMI (тромболизис при ИМ) для вторичной профилактики (TRS 2oP) является целочисленным инструментом стратификации риска для пациентов с атеросклеротическими ССЗ. TRS 2oP включает 9 легко доступных клинических признаков высокого риска и была первоначально разработана на популяции пациентов с ИМ в течение 2 недель до 1 года рандомизации на антагонист рецептора тромбина (S4.1-44) и далее подтверждена в IMPROVE-IT (S4.1-14). Большее количество этих признаков высокого риска связано с более высоким риском повторных событий атеросклеротических ССЗ. У пациентов после ОКС с ≥3 признаками высокого риска добавление эзетимиба ассоциировалось со значительным снижением риска (19 % относительного снижения риска; 6,3 % абсолютного снижения риска; число больных, которых необходимо лечить, – 16); у пациентов с 2 признаками высокого риска наблюдался некоторый положительный эффект, тогда как у больных с 0 или 1 дополнительным признаком положительного эффекта не было (S4.1-14). Поэтому целесообразно назначать эзетимиб пациентам с атеросклеротическими ССЗ, которые находятся на максимально переносимой терапии статинами и относятся к группе очень высокого риска. Для настоящего руководства определение очень высокого риска объединено с TRS 2oP и критериями набора 2 испытаний с ингибиторами PCSK9 (см. табл. 4).
  5. Экономическая эффективность использования ингибиторов PCSK9 для вторичной профилактики атеросклеротических ССЗ оценена в семи опубликованных имитационных моделях, как подробно описано в разделе 7 (и в электронных данных 44 и 45). Приведенные коэффициенты добавочной рентабельности варьируются от $141 700 до $450 000 на добавленную стоимость (QALY), причем все модели, кроме 1, сообщают о «низкой стоимости» (>150 000 на добавленную стоимость). Все модели совпадают в том, что значение, обеспечиваемое ингибиторами PCSK9, будет значительно улучшено за счет снижения цен на 70–85 % с середины 2018 г. по прейскуранту США примерно $14 000 в год.
  6. При сравнении высоко- и среднеинтенсивной статинотерапии у пациентов >75 лет с атеросклеротическими ССЗ (S4.1-3) не выявлено гетерогенности эффекта среди возрастных групп >75, от >65 до ≤75 и ≤65 лет. Однако анализы РКИ, в которых сравнивали терапию статинами (в основном умеренной интенсивности) с плацебо среди пациентов >75 лет с атеросклеротическими ССЗ, показали статистически значимое снижение основных сосудистых событий (S4.1-3). Поскольку пожилые люди могут иметь более высокий риск нежелательных явлений (например, нарушения функции печени), более низкую восприимчивость к статинам и более высокие показатели прекращения высокоинтенсивной терапии (S4.1-45), для них могут быть более предпочтительными статины средней интенсивности. Тем не менее решение о начале терапии статинами средней или высокой интенсивности у пациентов >75 лет с атеросклеротическими ССЗ должно основываться на ожидаемом положительном эффекте по сравнению с сопутствующими заболеваниями (S4.1-23— S4.1-31).
  7. Данная рекомендация основана на наблюдении, что возраст, указанный в клинических испытаниях статинотерапии у пациентов с атеросклеротическими ССЗ, представляет собой возраст пациента на момент начала исследования. Поэтому целесообразно рассмотреть возможность продолжения высокоинтенсивной терапии у пациентов старше 75 лет с атеросклеротическими ССЗ, если они хорошо переносят статины и имеют низкий риск сопутствующих заболеваний (S4.1-23, S4.1-26, S4.1-31). РКИ (S4.1-32, S4.1-33, S4.1-35, S4.1-36) не показали отрицательного влияния терапии статинами на когнитивные функции.
  8. Хотя терапия статинами средней интенсивности уменьшает число событий атеросклеротических ССЗ, она менее эффективна, чем терапия высокой интенсивности (S4.1-3), что, по-видимому, связано с различиями в ХС ЛПНП-понижающей эффективности. Следовательно, если эзетимиб добавить к терапии умеренной интенсивности, чтобы компенсировать разницу в способности к снижению ХС ЛПНП между статинами умеренной и высокой интенсивности, такая комбинация потенциально могла бы привести к снижению уровня риска атеросклеротических ССЗ, аналогичному тому, что достигается только при высокоинтенсивной терапии. Эта гипотеза подтверждается выводом о том, что эзетимиб усиливает снижение риска в сочетании с терапией умеренной интенсивности у пациентов после ОКС (S4.1-15). Таким образом, может быть целесообразным добавление эзетимиба к терапии умеренной интенсивности у пациентов с атеросклеротическими ССЗ, для которых высокоинтенсивная терапия показана, но не может быть использована при условии, что их уровень ХС ЛПНП остается ≥70 мг/дл (≥1,8 ммоль/л) на терапии умеренной интенсивности. То же самое рассуждение справедливо для любого пациента, у которого уровень ХС ЛПНП остается ≥70 мг/дл (≥1,8 ммоль/л) на максимально переносимой терапии статинами.
  9. В исследовании CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) (S4.1- 38) (пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка <40 %) и исследовании GISSI HF (влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и розувастатина на смертность-заболеваемость пациентов с симптоматической хронической сердечной недостаточностью) (S4.1-39) (пациенты с ишемической и неишемической сердечной недостаточностью, 9,8 % – с фракцией выброса левого желудочка >40 %) оценивали эффективность и безопасность введения 10 мг розувастатина ежедневно по сравнению с плацебо. Ни одно из этих испытаний не принесло значимого результата. Розувастатин снижал риск всех госпитализаций, госпитализаций по сердечно-сосудистой причине и госпитализаций с ухудшением симптомов сердечной недостаточности в исследовании CORONA. Последующий анализ, учитывающий повторные госпитализации в связи с сердечной недостаточностью, показал значительное сокращение госпитализаций по причине сердечной недостаточности (S4.1-46). Апостериорный анализ данных исследования CORONA показал, что пациенты, рандомизированные на розувастатин с менее выраженной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (самый низкий тертиль NT-proBNP), имели значительное снижение первичного исхода в отличие от больных с более тяжелой степенью сердечной недостаточности (S4.1-47)). Исследования CORONA и GISSI отличались высокими показателями общей и сердечно- сосудистой смертности, при этом ИМ встречался в небольшом меньшинстве. Последующий анализ на уровне пациента (S4.1-37), который объединил данные обоих исследований и учел конкурирующие причины смерти, показал значительное снижение риска развития ИМ с розувастатином у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью на 19 %, хотя абсолютное снижение риска было небольшим.
  10. Пациенты с клиническим атеросклеротическим ССЗ, которые оцениваются как группа очень высокого риска, включают тех, у кого в анамнезе было несколько крупных событий атеросклеротического ССЗ или одно крупное событие атеросклеротического ССЗ и несколько состояний высокого риска (табл. 4). У этих пациентов дополнительная польза от дальнейшего снижения содержания ХС ЛПНП, когда оно составляет ≥70 мг/дл (≥1,8 ммоль/л), или ХС не-ЛПВП ≥100 мг/дл (≥2,6 ммоль/л) эзетимибом и 2 ингибиторами PCSK9 (эволокумаб и алирокумаб) продемонстрирована в трех РКИ (S4.1- 15, S4.1-17, S4.1-18). Данное руководство дает настоятельную рекомендацию (COR I) лечащим врачам добавить эзетимиб к максимально переносимой терапии статинами в качестве первого шага в дальнейшем снижении ХС ЛПНП. Хотя эффект от первоначального приема эзетимиба с последующим назначением ингибитора PCSK9 специально не тестировался в РКИ, эзетемиб назначался в начале, наряду с терапией статинами, в обоих исследованиях ингибиторов PCSK9 (FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES), при этом не показав существенной эффективности (3 и 5 % соответственно). Стратегия приема эзетимиба перед ингибитором PCSK9 рекомендуется в силу его широкой доступности как универсального препарата, доказавшего свою безопасность и хорошую переносимость (S4.1-15). Этот подход поддерживается двумя модельными исследованиями на больших популяциях пациентов в группе очень высокого риска: добавление эзетимиба к терапии статинами снижало содержание ХС ЛПНП до <70 мг/дл (1,8 ммоль/л) у большинства пациентов; препаратом выбора для остальных больных является ингибитор PCSK9 (S4.1-42, S4.1-43). Эти два хорошо продуманных модельных исследования свидетельствуют в пользу стратегии назначения эзетимиба перед ингибитором PCSK9 и гарантируют уровень доказательности B-NR. ABI указывает на лодыжечно-плечевой индекс; ACS - острый коронарный синдром; ASCVD - атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание; CKD - хроническая болезнь почек; eGFR - расчетная скорость клубочковой фильтрации; HF - сердечная недостаточность; LDL - холестерин липопротеидов низкой плотности; и MI - инфаркт миокарда.
Таблица 4
Очень высокий риск будущих событий атеросклеротических ССЗ
*Очень высокий риск включает в себя наличие в анамнезе нескольких серьезных событий АССЗ или 1 серьезного события АССЗ и нескольких состояний высокого риска.
4.2. Выраженная гиперхолестеринемия (ХС ЛПНП ≥190 мг/дл [≥4,9 ммоль/л])

Рекомендации по первичной тяжелой гиперхолестеринемии (содержание ХС
ЛПНП ≥190 мг/дл [≥4,9 ммоль/л]).
Рекомендации

  1. У пациентов в возрасте от 20 до 75 лет с уровнем ХС ЛПНП 190 мг/дл или выше (≥4,9 ммоль/л) рекомендуется максимально переносимая терапия статинами (S4.2-1—S4.2-7)
  2. У пациентов в возрасте от 20 до 75 лет с уровнем ХС ЛПНП 190 мг/дл или выше (≥4,9 ммоль/л), которые достигают снижения содержания ХС ЛПНП менее чем на 50 % несмотря на максимально переносимую терапию статинами и/или имеют уровень ХС ЛПНП 100 мг/дл или выше (≥2,6 ммоль/л), терапия эзетимибом является целесообразной (S4.2-8—S4.2-10)
  3. У пациентов в возрасте от 20 до 75 лет с исходным уровнем ХС ЛПНП 190 мг/дл или выше (≥4,9 ммоль/л), которые достигают снижения содержания ХС ЛПНП менее чем на 50 % и у которых концентрация триглицеридов натощак составляет 300 мг/дл или менее (≤3,4 ммоль/л), может быть рассмотрено добавление секвестранта желчной кислоты (S4.2-11, S4.2-12)
  4. У пациентов в возрасте от 30 до 75 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и уровнем ХС ЛПНП 100 мг/дл или выше (≥2,6 ммоль/л) несмотря на максимально переносимую терапию статинами и эзетимибом может быть рассмотрено добавление ингибитора PCSK9 (S4.2-9, S4.2-13—S4.2-15)
  5.  У пациентов в возрасте от 40 до 75 лет с исходным уровнем ХС ЛПНП 220 мг/дл или выше (≥5,7 ммоль/л) и достигших на фоне лечения уровня ХС ЛПНП 130 мг/дл или выше (≥3,4 ммоль/л) несмотря на максимально переносимую терапию статинами и эзетимибом можно рассматривать добавление ингибитора PCSK9 (S4.2-13—S4.2-17)
  6. Среди пациентов с семейной гиперхолестеринемией без признаков клинического атеросклеротического ССЗ, принимающих максимально переносимые статины и эзетимиб, ингибиторы PCSK9 показывают неопределенное значение по американским прейскурантным ценам середины 2018 г.
Краткий обзор

Пациенты с тяжелой формой гиперхолестеринемии имеют высокий риск в течение всей жизни, и решение о приеме статинов у них не требует оценки риска развития атеросклеротического ССЗ. Такие пациенты получают чистый лечебный эффект снижения данного риска от вмешательств, которые увеличивают экспрессию рецепторов ЛПНП. Наиболее значимые данные получены из статиновых РКИ, продемонстрировавших большее уменьшение риска при терапии статинами, чем плацебо, и статинами высокой интенсивности, чем статинами средней интенсивности. Комбинация эзетимиба со статинами умеренной интенсивности ассоциирована с большим снижением ХС ЛПНП, чем монотерапия статинами, у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, и снижает риск атеросклеротических ССЗ больше, чем монотерапия статинами умеренной интенсивности у пациентов, которые имели недавнюю ОКС. У отдельных пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии, у которых ХС ЛПНП недостаточно контролируется лекарственной терапией, возможен аферез ЛПНП, что может стать основанием для направления к липидологу.
Вспомогательный текст по конкретным рекомендациям

  1. Пациенты с первичной тяжелой формой гиперхолестеринемии (уровень ХС ЛПНП ≥190 мг/дл [≥4,9 ммоль/л]) имеют высокий риск развития атеросклеротических ССЗ (S4.2-2, S4.2-4, S4.2-18) и преждевременных и рецидивирующих коронарных событий (S4.2-3). Рандомизированные, плацебо- контролируемые исследования терапии статинами, выполненные исключительно на испытуемых с содержанием ХС ЛПНП ≥190 мг/дл (≥4,9 ммоль/л), не велись. Вместе с тем плацебо-контролируемое первично-профилактическое исследование, проведенное среди мужчин со средним исходным уровнем ХС ЛПНП 192 ± 17 мг/дл (4,9 ± 0,4 ммоль/л), продемонстрировало снижение частоты ИМ и сердечно-сосудистой смерти у тех, кто получал правастатин по 40 мг ежедневно (S4.2-5). Эти наблюдения были дополнены в ходе апостериорного анализа среди 2560 исключительно первично-профилактируемых испытуемых в этом РКИ и в 20-летнем наблюдательном долгосрочном последующем исследовании (S4.2-19). Кроме того, ретроспективные когортные исследования показали, что терапия статинами снижает риск возникновения ИМ (S4.2-6), ИБС и смерти от всех причин (S4.2-1) у пациентов с фенотипически или генетически подтвержденной семейной гиперхолестеринемией. Поскольку показано, что статины средней или высокой интенсивности снижают риск атеросклеротических ССЗ как в первично-, так и во вторично-профилактических исследованиях, и поскольку статины высокой интенсивности обеспечивают большее снижение риска атеросклеротических ССЗ, чем статины средней интенсивности или плацебо (S4.2-7), пациентам с первичной тяжелой формой гиперхолестеринемии должна назначаться максимально переносимая терапия статинами.
  2. Большое плацебо-контролируемые РКИ исследовало влияние симвастатина 80 мг ежедневно, с эзетимибом 10 мг или без него ежедневно, на толщину комплекса «интима – медиа» сонных артерий и содержание липопротеинов плазмы в течение 2 лет. Среднее снижение концентрации ХС ЛПНП было больше в группе комбинированной терапии; различий по толщине комплекса «интима – медиа» сонных артерий не выявлено. Риск развития событий атеросклеротических ССЗ не исследовался (S4.2-10). Однако крупное плацебо-контролируемое РКИ по изучению исходов атеросклеротических ССЗ у пациентов после ОКС, проводимое в течение 7 лет, показало, что добавление эзетимиба 10 мг к симвастатину 40 мг ежедневно приводило к большему снижению риска атеросклеротических ССЗ, чем при монотерапии статинами (S4.2-8). Пациенты вторичной профилактики с определенными показателями риска атеросклеротических ССЗ демонстрируют большее снижение такого риска при терапии эзетимибом, чем пациенты без этих характеристик (S4.2-20). Лица с тяжелой формой гиперхолестеринемии, приверженные лечению статинами, достигают < 50 % снижения уровня ХС ЛПНП при максимально переносимой терапии статинами; при содержании ХС ЛПНП ≥100 мг/дл (≥2,6 ммоль/л) пациент, вероятно, получит дополнительное снижение риска атеросклеротических ССЗ от назначения эзетимиба вседствие еще большего снижения концентрации ХС ЛПНП (S4.2-9).
  3. При назначении секвестрантов желчных кислот пациентам с тяжелой формой гиперхолестеринемии, принимающим максимально переносимые статины с эзетимибом или без него, показана их эффективность в снижении уровня ХС ЛПНП (S4.2-11, S4.2-12). Однако клиническая полезность секвестрантов желчных кислот ограничена отсутствием данных об исходах атеросклеротических ССЗ при использовании в комбинации со статинами, а также проблемами дозировки дважды в день, высокой нагрузкой от таблеток, отсутствием хорошо переносимых генерических препаратов, лекарственными взаимодействиями и возможным повышением уровня триглицеридов. Тем не менее при крайне тяжелой форме гиперхолестеринемии может быть рассмотрено добавление секвестрантов к максимальной терапии снижения холестерина у пациентов, которым не подходит ингибитор PCSK9.
  4. Ингибиторы PCSK9 являются перспективными препаратами для лечения семейной гиперхолестеринемии (S4.2-9, S4.2-13—S4.2-15). Два плацебо- контролируемых РКИ по эффективности и безопасности ингибиторов PCSK9 среди пациентов 18 лет и старше с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, которые принимали стабильную, максимально переносимую терапию статинами, продемонстрировали благоприятные профили безопасности и дополнительное ≥50 % снижение содержания ХС ЛПНП (S4.2-10, S4.2-15). В настоящее время нет доступных результатов исследований ингибиторов PCSK9 у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии и атеросклеротическими ССЗ. У больных с уровнем ХС ЛПНП ≥190 мг/дл (≥4,9 ммоль/л) пожилой возраст ассоциирован с прогрессирующим увеличением риска атеросклеротических ССЗ (S4.2-4), и риск, связанный с возрастом, вероятно, существует и для лиц с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии вследствие постоянно повышенной концентрации ХС ЛПНП (S4.2-18). Долгосрочное проспективное когортное регистровое исследование 2404 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (подтвержденной молекулярно-генетически), принимающих современные статины со схемами лечения эзетимибом или без них, выявило возраст >30 лет, мужской пол, наличие атеросклеротических ССЗ в анамнезе, высокое кровяное давление, увеличение окружности талии, активное курение, содержание Lp(a) ≥50 мг/дл и ХС ЛПНП ≥100 мг/дл (≥2,6 ммоль/л) в качестве независимых предикторов развития атеросклеротических ССЗ в течение 5,5-летнего периода наблюдения (S4.2-14). Поскольку другие медицинские вмешательства, снижающие уровень ХС ЛПНП через повышение экспрессии рецепторов ЛПНП, уменьшают риск атеросклеротических ССЗ (S4.2-9), применение ингибиторов PCSK9 у выбранных пациентов с максимальным лечением гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии с устойчиво повышенным уровнем ХС ЛПНП может быть рассмотрено после обсуждения с пациентом чистой клинической пользы такой терапии по сравнению с ее стоимостью.
  5. Независимо от того, обнаружена ли у пациента с уровнем ХС ЛПНП ≥190 мг/дл (≥4,9 ммоль/л) генетическая мутация, связанная с семейной гиперхолестеринемией, пациенты с очень высоким содержанием ХС ЛПНП, скорее всего, получат наибольшую пользу от доказательной терапии его снижения. Следовательно, пациентам, у которых исходный уровень ХС ЛПНП ≥220 мг/дл (≥5,7 ммоль/л) и при лечении ≥130 мг/дл (≥3,4 ммоль/л), несмотря на максимально переносимую терапию статином и эзетимибом, может быть назначен ингибитор PCSK9. Перед этим необходимо обсудить с пациентом чистую клиническую пользу такой терапии по сравнению с затратами на нее.
  6. Экономическая эффективность ингибиторов PCSK9 для первичной профилактики среди пациентов с уровнем ХС ЛПНП >190 мг/дл (≥4,9 ммоль/л) или с семейной гиперхолестеринемией не была широко оценена, как и не установлена их клиническая эффективность в снижении событий атеросклеротических ССЗ. Две опубликованные модели экономической эффективности первичной профилактики (см. электронные данные 44 и 45 и раздел 7.) описывают различные результаты, причем в одной из них предлагается инкрементный коэффициент экономической эффективности $503 000 на добавленный QALY, а в другой – $75 000. Из-за отсутствия последовательных доказательств применение ингибиторов PCSK9 имеет неопределенное значение для первичной профилактики атеросклеротических ССЗ у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии.
4.3. Сахарный диабет у взрослых

Рекомендации для больных сахарным диабетом. Ссылки на исследования, приведенные в настоящих рекомендациях, размещены в онлайн приложениях 11 и 12.
Рекомендации

  1. У взрослых в возрасте от 40 до 75 лет с сахарным диабетом независимо от предполагаемого 10-летнего риска развития атеросклеротического ССЗ показана терапия статинами средней интенсивности (S4.3-1—S4.3-9).
  2. У взрослых в возрасте от 40 до 75 лет с сахарным диабетом и уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл (от 1,7 до 4,8 ммоль/л) целесообразно оценить 10-летний риск первого события атеросклеротического ССЗ с помощью объединенного группового уравнения по расовому и половому признаку для стратификации риска атеросклеротического ССЗ (S4.3-10, S4.3-11).
  3. У взрослых с сахарным диабетом, имеющих множественные факторы риска развития атеросклеротического ССЗ, целесообразно назначать высокоинтенсивную статинотерапию с целью снижения уровня ХС ЛПНП на 50 % и более (S4.3-12, S4.3-13)
  4. У взрослых старше 75 лет с сахарным диабетом, уже находящихся на статинотерапии, целесообразно ее продолжать (S4.3-5, S4.3-8, S4.3-13)
  5. У взрослых с сахарным диабетом и 10-летним риском развития атеросклеротического ССЗ от 20 % и выше может быть целесообразным добавление эзетимиба к максимально переносимой терапии статинами для снижения уровня ХС ЛПНП на 50 % и более (S4.3-14, S4.3-15)
  6. У взрослых старше 75 лет с сахарным диабетом может быть целесообразным начать статинотерапию после обсуждения с пациентом потенциальных преимуществ и рисков (S4.3-5, S4.3-8, S4.3-13)
  7. У взрослых в возрасте от 20 до 39 лет, больных сахарным диабетом продолжительный период времени (≥10 лет сахарного диабета 2 типа, ≥20 лет сахарного диабета 1 типа), с альбуминурией (≥30 мкг альбумина/мг креатинина), расчетной скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2, ретинопатией, нейропатией или ЛПИ <0,9, может быть целесообразным начать терапию статинами (S4.3-5, S4.3-6, S4.3-8, S4.3-16—S4.3-25)
Краткий обзор

Хотя большинство взрослых в возрасте от 40 до 75 лет с сахарным диабетом имеют промежуточный или высокий риск первого события атеросклеротического ССЗ (S4.3-5, S4.3-6, S4.3-8, S4.3-9), его оценка поможет уточнить оценки риска и принятие терапевтических решений. Поскольку первично-профилактические исследования показывают, что терапия статинами средней интенсивности в больших когортах больных сахарным диабетом дает значительный положительный эффект (S4.3-1—S4.3- 4, S4.3-7), подобное лечение показано таким пациентам. Учитывая повышенную заболеваемость и смертность, связанные с первым событием при сахарном диабете, и остаточный риск среди групп, получающих статины, а также доказательства положительного эффекта высокоинтенсивного лечения статинами в первичной профилактике среди мужчин >50 лет и женщин >60 лет (S4.3-13), можно утверждать, что высокоинтенсивная терапия статинами предпочтительна для максимального снижения риска у пациентов с сахарным диабетом по мере их старения или при наличии модификаторов риска. Взрослые (в возрасте от 20 до 39 лет) в основном подвержены низкому 10-летнему риску, хотя у лиц с длительным сахарным диабетом или сопутствующим состоянием более высокого риска может быть целесообразной терапия статинами средней интенсивности (табл. 5) (S4.3-17, S4.3-20, S4.3-21). Взрослые >75 лет с сахарным диабетом находятся в группе высокого риска (S4.3-5, S4.3-8), и данные клинических испытаний (S4.3-26) позволяют предположить, что они, вероятно, выиграют от продолжения или начала терапии статинами, хотя это может увеличить риск снижения продолжительности жизни и возникновения побочных эффектов.
Таблица 5
Специфические для сахарного диабета усилители риска, не зависящие от других факторов риска при сахарном диабете
*ABI указывает на лодыжечно-плечевой индекс; и eGFR, расчетная скорость клубочковой фильтрации.
Вспомогательный текст по конкретным рекомендациям

  1. Большинство взрослых в возрасте от 40 до 75 лет с сахарным диабетом находятся в группе среднего или высокого риска (по объединенным групповым уравнениям 10- летний риск ≥7,5 %) событий атеросклеротических ССЗ (S4.3-5, S4.3-6, S4.3-8, S4.3-9). Три из четырех двойных слепых первично-профилактических РКИ умеренной статинотерапии в больших когортах больных сахарным диабетом в данном возрастном диапазоне показали значительное снижение случаев атеросклеротических ССЗ (S4.3-1, S4.3-2, S4.3-4, S4.3-7). Метаанализ этих исследований показал, что терапия статинами средней интенсивности связана со снижением риска на 25 % (S4.3-3) – до величины, аналогичной уровню риска у людей без сахарного диабета, при отсутствии значимых различий в положительном эффекте для больных сахарным диабетом типов I и II. Поэтому, исходя из высокого уровня доказательности, для первичной профилактики у пациентов в возрасте от 40 до 75 лет с сахарным диабетом показана статинотерапия средней интенсивности.
  2. Хотя хорошо известно, что частота первого события атеросклеротического ССЗ у взрослых с сахарным диабетом значительно увеличивается по сравнению с лицами без него, спектр риска среди больных сахарным диабетом широк (S4.3-5, S4.3-6, S4.3-8, S4.3- 9) и варьирует в зависимости от возраста, длительности заболевания и наличия традиционных факторов риска и модификаторов риска, единых для общей популяции, а также специфичных для популяции с сахарным диабетом (см. табл. 5). Поскольку на решение о переходе от среднеинтенсивных статинов к высокоинтенсивным влияет уровень риска развития атеросклеротических ССЗ, его принятию у взрослых в возрасте от 40 до 75 лет с сахарным диабетом поможет оценка риска посредством объединенных групповых уравнений (S4.3-10, S4.3-11). Оценка риска развития атеросклеротических ССЗ, однако, не определяет, следует ли увеличивать интенсивность статинов. Скорее, она помогает начать анализ, который включает в себя клиническое суждение об общем риске для больного, о возможности получения положительного лечебного эффекта от высокоинтенсивного статина в сравнении с вероятными побочными эффектами или лекарственными взаимодействиями. Оценка также должна включать предпочтения и ценности пациента.
  3. Возникновение первого случая атеросклеротического ССЗ у пациентов в возрасте от 40 до 75 лет с сахарным диабетом связано с повышением заболеваемости и смертности по сравнению с лицами без сахарного диабета, что обусловливает особенно высокую важность первичной профилактики у пациентов в этом возрастном диапазоне. Исследования с использованием статинов средней интенсивности демонстрируют значительный положительный эффект у таких лиц при наличии, в то же время, высокого остаточного риска (например, у 8,5 % случались основные сердечнососудистые события через 3,8 года) (S4.3-3). Значительные общие данные указывают на то, что польза от терапии статинами связана как с общим риском, так и с интенсивностью лечения (S4.3- 12), при этом РКИ терапии высокоинтенсивными статинами в когортах пациентов только с сахарным диабетом не проводились. Исходя из этих соображений и того факта, что пациенты с сахарным диабетом имеют более высокую тенденцию к пожизненному риску, чем лица без него, высокоинтенсивная терапия статинами предпочтительна у пациентов с сахарным диабетом по мере их старения или развития модификаторов риска (см. табл. 5).
  4. Риск развития атеросклеротических ССЗ при сахарном диабете увеличивается постепенно с возрастом (S4.3-5, S4.3-6, S4.3-8). В долгосрочном когортном исследовании сахарного диабета II типа без атеросклеротических ССЗ частота возникновения ИМ в среднем составляла 25,6 на 1000 человеко-лет (S4.3-5) в возрасте >75 лет, в то время как в другой когорте лиц с сахарным диабетом I типа 10-летний риск смерти от ССЗ в возрасте >75 лет составлял 70 % у мужчин и 40 % у женщин (S4.3-8). Хотя нет никакой информации по контролируемым трайлам применения статинов у пациентов >75 лет, метаанализ исследований JUPITER и HOPE-3 продемонстрировал их преимущества в уменьшении атеросклеротических ССЗ среди пациентов >70 лет в сравнении с лицами моложе 70 лет (S4.3-26). Несмотря на то, что это исследование включало недостаточное количество больных сахарным диабетом, оно поддерживает продолжение терапии статинами средней или высокой интенсивности для первичной профилактики пациентов в возрасте >75 лет с сахарным диабетом, которые составляют 21 % населения в этой возрастной категории. Лечащий врач должен знать, что преимущество может быть компенсировано снижением продолжительности жизни или повышенной восприимчивостью к неблагоприятным явлениям у пациентов этой возрастной группы.
  5. Согласно анализу исследователей по лечению холестерина (S4.3-12), чем выше 10- летний риск развития атеросклеротических ССЗ, тем больше положительный эффект от увеличения выраженности снижения уровня ХС ЛПНП. Это подтверждается метаанализами, сравнивающими высоко- и низкоинтенсивную терапию статинами (S4.3- 12), а также положительный эффект статинов и нестатиновых препаратов (т. е. эзетимиба, секвестрантов желчных кислот, антагонистов PCSK9), которые активируют рецепторы ЛПНП (S4.3-27). Поэтому обсуждение рисков может быть проведено по преимуществам достижения ≥50 % понижения уровня ХС ЛПНП у взрослых с сахарным диабетом и риском развития атеросклеротических ССЗ ≥ 20 %. Добавление эзетимиба 10 мг/сут к терапии статинами средней интенсивности позволяет достичь такого же относительного снижения уровня ХС ЛПНП, как и при терапии статинами высокой интенсивности (S4.3-14); в этом РКИ у 27 % пациентов имелся сахарный диабет (S4.3- 28). Таким образом, эзетимиб, добавленный к статину умеренной интенсивности, может рассматриваться, если статин высокой интенсивности не переносим или не снижает содержание ХС ЛПНП, как ожидалось, на 50 % и более.
  6. Хотя риск развития атеросклеротических ССЗ высок у взрослых старше 75 лет с сахарным диабетом (S4.3-5, S4.3-6, S4.3-8), которые не получают терапию статинами (особенно у тех, кто имеет дополнительные факторы риска или модификаторы риска), положительный эффект от начала терапии статинами у этих пациентов может быть ограничен уменьшением продолжительности их жизни или повышенной восприимчивостью к побочным эффектам лечения. К их числу также относятся люди с недавно диагностированным сахарным диабетом, для которых влияние заболевания на риск развития атеросклеротических ССЗ известен недостаточно. Поэтому может быть целесообразным провести обсуждение между врачом и пациентом, в котором будут рассмотрены потенциальные преимущества и риски начала терапии статинами в этой возрастной группе.
  7. Существует ограниченная информация об атеросклеротических ССЗ среди лиц в возрасте от 20 до 39 лет с сахарным диабетом, и нет сведений о том, приносит ли пользу терапия статинами этим людям. Имеющиеся данные свидетельствуют, что частота атеросклеротических ССЗ, будучи низкой в возрасте <30 лет, увеличивается со временем (S4.3-6, S4.3-17, S4.3-20, S4.3-23) и может достигать уровней среднего риска к 30–39 годам, особенно у лиц с длительным сахарным диабетом II типа (S4.3-17), у которых может быть более выраженный субклинический коронарный атеросклероз, чем у лиц без диабета (S4.3-21) и у лиц с сахарным диабетом I типа продолжительностью более 20 лет (S4.3-23). На частоту атеросклеротических ССЗ также влияют артериальная гипертензия и диабетические микрососудистые осложнения, часто встречающиеся в этих возрастных группах (S4.3-18, S4.3-23). Таким образом, может быть целесообразным обсуждение вопроса о начале терапии статинами средней интенсивности с пациентами, страдающими сахарным диабетом II типа не менее 10 лет или сахарным диабетом I типа не менее 20 лет, и с пациентами с одним или более основными факторами риска ССЗ или осложнениями, такими как диабетическая ретинопатия (S4.3-19), нейропатия (S4.3-16), нефропатия (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2 или альбуминурия ≥30 мкг альбумина/мг креатинина) (S4.3-25), или с ЛПИ <0,9 (S4.3-22, S4.3-24) (см. табл. 5).
4.4. Первичная профилактика

Первичная профилактика атеросклеротических ССЗ в течение всей жизни требует внимания к профилактике или управлению факторами их риска начиная с раннего возраста (рис. 2). Одним из основных факторов риска атеросклеротических ССЗ является повышенный уровень холестерина в сыворотке крови, обычно определяемый клинически путем измерения содержания ХС ЛПНП.

Скрининг может проводиться с измерением липидов как натощак, так и после еды. У детей, подростков (в возрасте от 10 до 19 лет) и молодых людей (в возрасте от 20 до 39 лет) приоритетное внимание следует уделять оценке риска на протяжении всей жизни и содействию снижению риска, связанного с образом жизни. Медикаментозная терапия необходима только отдельным пациентам с умеренно высоким уровнем ХС ЛПНП (≥160 мг/дл [≥4,1 ммоль/л]) или пациентам с очень высоким уровнем ХС ЛПНП (190 мг/дл [4,9 ммоль/л]). Три основные категории повышенного риска – это пациенты с тяжелой формой гиперхолестеринемии (уровень ХС ЛПНП ≥190 мг/дл [≥4,9 ммоль/л]), взрослые с сахарным диабетом и взрослые в возрасте от 40 до 75 лет. Пациенты с выраженной гиперхолестеринемией и взрослые в возрасте от 40 до 75 лет с сахарным диабетом являются кандидатами на незамедлительную терапию статинами без дальнейшей оценки риска. Взрослые с сахарным диабетом должны начинать со статинов умеренной интенсивности, а при увеличении факторов риска могут быть показаны высокоинтенсивные статины. Среди других взрослых от 40 до 75 лет 10-летний риск атеросклеротических ССЗ должен определяться терапевтическими соображениями. Чем выше риск атеросклеротического ССЗ, тем больше вероятность того, что пациент получит пользу от доказательной терапии статинами. При обсуждении риска следует рассмотреть несколько «усилителей риска», которые могут быть использованы для начала лечения или интенсификации терапии статинами. Когда риск неопределен или если терапия статинами проблематична, для уточнения степени риска может быть полезным измерение индекса ККА, оценка которого предсказывает события атеросклеротических ССЗ дифференцированным образом и не зависит от других факторов риска, таких как возраст, пол и этническая принадлежность (S4.4-1). Индекс ККА, равный нулю, позволяет отнести пациента в группу более низкого риска и, зачастую, не начинать или отложить терапию статинами при отсутствии факторов более высокого риска. Для пациентов >75 лет показания РКИ к терапии статинами не являются достаточными, поэтому для принятия решения о продолжении или начале лечения статинами необходима клиническая оценка состояния риска в ходе обсуждения риска между врачом и пациентом (S4.4-2— S4.4-21).
4.4.1. Оценка рисков

4.4.1.1. Основной процесс оценки рисков

Детей и подростков необходимо проверять на наличие дислипидемий, как описано в разделе 4.4.4.3. Оценка риска у молодых людей в возрасте от 20 до 39 лет обсуждается в разделе 4.4.4.2. В группе молодых взрослых анализ факторов риска позволяет оценить пожизненный риск атеросклеротических ССЗ (см. калькуляторы рисков, представленные на веб-сайтах ACC и AHA (S4.4.1.1-1, S4.4.1-2)). Молодые люди с умеренной гиперхолестеринемией (содержание ХС ЛПНП 160–189 мг/дл [4,1–4,8 ммоль/л]) могут быть кандидатами на препараты, снижающие уровень холестерина. После 20 лет традиционные факторы риска должны оцениваться каждые 4–6 лет (S4.4.1.1-3, S4.4.1.1-4).

У взрослых, не имеющих атеросклеротических ССЗ, традиционные факторы риска развития атеросклеротических ССЗ должны оцениваться каждые 4–6 лет (S4.4.1.1-3, S4.4.1.1-4). Взрослые от 40 до 75 лет являются потенциальными кандидатами на терапию статинами. Отбор пациентов для статинотерапии – многоступенчатый процесс. Первым шагом для определения индивидуального риска клинического атеросклеротического ССЗ является классификация пациентов на 4 категории риска, от высокого до низкого. Категории с самым высоким общим риском (вторичная профилактика и первичный уровень ХС ЛПНП ≥190 мг/дл [≥4,9 ммоль/л]) требуют оперативного лечения для снижения риска развития атеросклеротического ССЗ без использования расчета риска с помощью объединенных групповых уравнений, которые были введены в 2013 г. Взрослым в возрасте от 40 до 75 лет с сахарным диабетом требуется назначение статинов умеренной интенсивности без использования расчета риска по объединенным групповым уравнениям, которые, однако, целесообразно использовать для дальнейшей стратификации риска (раздел 4.3 по сахарному диабету). Четвертая категория включает в себя взрослых от 40 до 75 лет, чей 10-летний риск развития атеросклеротического ССЗ оценивается по объединенным групповым уравнениям. Это приводит к обсуждению риска между врачом и пациентом для рассмотрения плюсов и минусов терапии статинами; факторами, которые следует учитывать, являются оценка по объединенным групповым уравнениям, наличие или отсутствие других факторов, повышающих риск, потенциальный положительный эффект от усиления терапии образа жизни, вероятность побочных эффектов, связанных со статинами или лекарственными взаимодействиями, а также выбор пациента. Если состояние риска остается неопределенным после такого обсуждения, дополнительную информацию для принятия решения о назначении статинов может дать измерение индекса ККА.
Цвета соответствуют классу рекомендаций в таблице 2. apoB обозначает аполипопротеин В; ASCVD, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание; CAC, кальций коронарной артерии; вирус иммунодефицита человека; hsCRP, высокочувствительный С-реактивный белок; LDL-C, холестерин липопротеинов низкой плотности; и Lp(a), липопротеин (a).
4.4.1.2. Объединенные групповые уравнения

Для оценки 10-летнего риска предложено несколько алгоритмов (S4.4.1.2-1—S4.4.1.2-6). Полезным и наиболее репрезентативным алгоритмом для США является полученный из 5 проспективных исследований на базе сообщества, представляющих широкий спектр населения США (S.4.4.1.2-4, S.4.4.1.2-5), и подтвержденный в аналогичном естественно- научном исследовании (S4.4.1.2-7). Объединенные групповые уравнения оценивают риск тяжелых событий атеросклеротических ССЗ (ИМ и инсульт, как фатальные, так и нефатальные), оценки легко использовать в клинической практике. Факторы риска включают возраст, табакокурение, кровяное давление, ОХ в сыворотке, ХС ЛПВП, присутствие или отсутствие сахарного диабета. Расовые и половые особенности объединенных групповых уравнений лучше всего подтверждаются у чернокожих нелатиноамериканцев и у нелатиноамериканцев-европеоидов в возрасте от 40 до 75 лет (S4.4.1.2-1—S4.4.1,2-3, S4.4.1.2-7—S4.4.1.2-19). В других расовых/этнических группах уравнения изучаются менее широко. Поскольку объединенные уравнения являются популяционными, они могут переоценивать или недооценивать риск для отдельных лиц или подгрупп населения, поэтому их результаты при принятии решения о применении статиновой терапии необходимо рассматривать в контексте конкретных обстоятельств пациента. Используя объединенные групповые уравнения, рекомендации ACC/AHA 2013 г. (S4.4.1.2-5) определили 10-летний риск развития атеросклеротических ССЗ ≥7,5 % как поддержанный РКИ порог для преимущества терапии статинами. В этом руководстве 10-летний риск для атеросклеротических ССЗ классифицируется как низкий (<5 %), пограничный (от 5 до < 7,5 %), промежуточный (от 7,5 до <20 %) и высокий (≥20 %) риск. У взрослых в возрасте от 20 до 39 лет оценка 30-летнего или пожизненного риска первого события атеросклеротического ССЗ может быть использована для информирования об интенсивности первичной профилактики (S4.4.1.2-20, S4.4.1.2-21). Оценки объединенных групповых уравнений могут быть рассчитаны из двух онлайн- ссылок: ACC (S4.4.1.1-1) или AHA (S4.4.1.1-2).
4.4.1.3. Факторы, повышающие риск

Генерические статины средней интенсивности позволяют проводить эффективную и экономичную первичную профилактику у пациентов с 10-летним риском развития атеросклеротических ССЗ ≥7,5 % (S4.4.1.3-1). РКИ HOPE-3 (S4.4.1.3-3), выполненное после публикации рекомендаций ACC/AHA 2013 г. (S4.4.1.3-2), выявило дополнительные доказательства их правомерности. Объединенные групповые уравнения наиболее надежны для оценки 10-летнего риска у взрослых США в возрасте от 40 до 75 лет. Их эффективность может быть объяснена включением основных независимых факторов риска. Одно из ограничений объединенных групповых уравнений, применительно к отдельным лицам, заключается в том, что возраст считается фактором риска и доминирует при оценке риска с возрастом. Возраст – мощный фактор риска для населения, но необязательно отражает индивидуальный риск. Другой фактор, влияющий на риск, – базовые характеристики популяций (базовый риск), к которым относятся как генетические, так и приобретенные факторы риска, отличные от установленных основных факторов риска. Различия в исходном риске объясняются различиями в риске среди этнических групп. Абсолютные прогнозы риска зависят от базового риска населения (на примере населения США). Эти соображения необходимо учитывать при обсуждении между врачом и пациентом с промежуточным риском, чтобы не начинать или отложить терапию статинами, в зависимости от возраста, характера факторов риска, предпочтений и ценностей пациента.
Таблица 6
Факторы, повышающие риск, для обсуждения риска между лечащим врачом и пациентом
*Оптимально — 3 определения.
AIDS указывает на синдром приобретенного иммунодефицита; ABI, лодыжечно- плечевой индекс; apoB, аполипопротеин B; ASCVD, атеросклеротическое сердечно- сосудистое заболевание; eGFR, расчетная скорость клубочковой фильтрации; HDL-C, холестерин липопротеидов высокой плотности; HIV, вирус иммунодефицита человека; LDL-C, холестерин липопротеидов низкой плотности; Lp(a), липопротеин (а); и RA, ревматоидный артрит.

В целом объединенные групповые уравнения являются мощным инструментом для прогнозирования риска для населения, но они имеют ограничения, когда применяются к отдельным лицам. Одной из целей обсуждения риска с пациентом является индивидуализация статуса риска на основе объединенных групповых уравнений, а также других факторов, которые могут способствовать прогнозированию риска. К числу других относятся рассмотренные в данном руководстве факторы, повышающие риск, они перечислены в табл. 6, а доказательная база и сила их связи с атеросклеротическими ССЗ приведены в таблице S6. В общей популяции они могут предсказывать либо не предсказывать риск независимо от прогноза, но при беседе с пациентом могут быть полезны для выявления конкретных факторов, влияющих на риск. Наличие других факторов помогает подтвердить состояние повышенного риска и, тем самым, поддерживает решение о начале или усилении терапии статинами. Они полезны для выяснения того, какие атерогенные факторы присутствуют у конкретного пациента. А у некоторых больных определенные факторы, повышающие риск, несут больший риск на всю жизнь, чем обозначено 10-летним прогнозом риска в объединенных групповых уравнениях. Наконец, несколько факторов, повышающих риск, могут быть целью специфической терапии, выходящей за рамки объединенных групповых уравнений.

Потенциальную полезность обсуждения с пациентом факторов, повышающих риск, могут проиллюстрировать следующие замечания. Содержание ХС ЛПНП ≥160 мг/дл (≥4,1 ммоль/л), апо B ≥130 мг/дл (особенно в сочетании с устойчивым увеличением концентрации триглицеридов) и повышенный уровень Lp(a) означают высокий риск развития атеросклеротического ССЗ в течение всей жизни и благоприятствуют началу терапии статинами. Наличие в наследственном анамнезе атеросклеротического ССЗ, преждевременной менопаузы и южноазиатское происхождение, по-видимому, свидетельствуют о более высоком исходном риске и обосновывают возможность начала терапии статинами. Состояния, связанные с системным воспалением (хронические воспалительные заболевания, метаболический синдром, хроническая почечная недостаточность и повышение содержания высокочувствительного С-реактивного белка), по-видимому, предрасполагают к развитию атеротромботических событий, что обоснованно оправдывает терапию статинами у пациентов среднего риска.
4.4.1.4. Кальциноз коронарных артерий

За последние 5 лет достигнут значительный прогресс в анализе риска с помощью оценки индекса ККА, одной из ее целей является переквалификация риска у пациентов, которые потенциально выиграют от терапии статинами. Это особенно полезно, когда врач и пациент не уверены, стоит ли начинать прием статинов. Действительно, наиболее важным недавним наблюдением был вывод о том, что нулевой индекс ККА указывает на низкий риск развития атеросклеротического ССЗ в течение последующих 10 лет (S4.4.1.4-1—S4.4.1.4-8). Таким образом, измерение индекса ККА позволит лечащему врачу отменить терапию статинами у пациентов с нулевым показателем. Есть исключения: например, у постоянных курильщиков табака, пациентов с сахарным диабетом, лиц с отягощенным семейным анамнезом по атеросклеротическим ССЗ и, возможно, с хроническими воспалительными заболеваниями, такими как ВИЧ, 10- летний риск атеросклеротического ССЗ высок даже при нулевом индексе (S4.4.1.4-9— S4.4.1.4-12). Тем не менее у значительной части пациентов среднего и старшего возраста индекс ККА равен нулю, что может позволить отказаться от терапии статинами у тех пациентов среднего риска, которые в соответствии с объединенными групповыми уравнениями для получения терапии статинами имеют достаточно высокий риск (см. рис. 2). Большинство пациентов с индексом ККА ≥100 единиц Агатстона имеют 10- летний риск развития атеросклеротического ССЗ ≥7,5 % – общепринятый порог для начала терапии статинами (S4.4.1.4-13).

С увеличением возраста 10-летний риск, сопряженный с величиной индекса ККА от 1 до 99, повышается, обычно превышая порог 7,5 % в позднем среднем возрасте (S4.4.1.4-13). Когда индекс ККА равен нулю, некоторые исследователи предпочитают повторять измерение показателя через 5–10 лет (S4.4.1.4-14—S4.4.1.4-16). Определение индекса ККА не имеет смысла у пациентов, уже получавших статины. Статины ассоциированы с более медленным прогрессированием общего объема коронарного атеросклероза и уменьшением признаков наличия бляшки с высоким риском тромбоза, однако увеличивают индекс ККА (S4.4.1.4-17).

Проспективное РКИ оценки индекса ККА показало улучшение модификации факторов риска без необходимости дополнительного последующего медицинского тестирования или увеличения стоимости (S4.4.1.4-18). В исследовании MESA (многоэтническое исследование атеросклероза) для определения индекса ККА использована доза облучения от 0,74 до 1,27 мЗв, приблизительно равная дозе облучения от клинической маммограммы (S4.4.1.4-19). Сканирование ККА назначает лечащий врач, который полностью разбирается в плюсах и минусах диагностической радиологии.
4.4.2. Первичная профилактика у взрослых в возрасте от 40 до 75 лет с уровнем хС Лпнп от 70 до 189 мг/дл (от 1,7 до 4,8 ммоль/л)

Рекомендации по первичной профилактике для взрослых в возрасте от 40 до 75 лет с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл (от 1,7 до 4,8 ммоль/л). Ссылки на исследования, приведенные в настоящих рекомендациях, размещены в онлайн-приложении 16.
Рекомендации

  1. У взрослых с промежуточным риском статинотерапия снижает риск развития атеросклеротического ССЗ, и в контексте обсуждения риска, если принимается решение о терапии статинами, следует рекомендовать статины средней интенсивности (S4.4.2-1— S4.4.2-8)
  2. У пациентов среднего риска уровень ХС ЛПНП необходимо уменьшить на 30 % или более, а для оптимального снижения риска развития атеросклеротического ССЗ, особенно у пациентов высокого риска, – на 50 % или более (S4.4.2-1, S4.4.2-4— S4.4.2- 9)
  3. Для первичной профилактики клинического атеросклеротического ССЗ* у взрослых в возрасте от 40 до 75 лет без сахарного диабета и с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл (от 1,7 до 4,8 ммоль/л) 10-летний риск развития первого «тяжелого» атеросклеротического сердечно-сосудистого события (фатальный и нефатальный ИМ или инсульт) следует оценивать с использованием расовых и половых объединенных групповых уравнений, а взрослых следует классифицировать как имеющих низкий риск (<5 %), пограничный риск (от 5 до <7,5 %), промежуточный риск (от ≥7,5 до <20 %) и высокий риск (≥20 %) (S4.4.2-10, S4.4.2-11)
  4. Лечащие врачи и пациенты должны участвовать в обсуждении риска, которое учитывает факторы риска, приверженность здоровому образу жизни, возможные преимущества снижения риска атеросклеротических ССЗ, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия, а также предпочтения пациентов для индивидуального решения о лечении (S4.4.2-12—S4.4.2-14)
  5. У взрослых с промежуточным риском повышающие риск факторы способствуют началу лечения или интенсификации статинотерапии (S4.4.2-6, S4.4.2-15—S4.4.2-22)
  6. У взрослых с промежуточным или пограничным риском, если необходимость статинотерапии не очевидна, для принятия решения о воздерживании от нее, отсрочке или начале целесообразно использовать измерение индекса ККА (S4.4.2-15, S4.4.2-17, S4.4.2-23)
  7. У взрослых с промежуточным или пограничным риском, у которых с целью принятия решения о лечении измеряется индекс ККА, и *если индекс ККА равен нулю, целесообразно воздержаться от терапии статинами и вновь рассмотреть эту возможность через 5–10 лет (пока отсутствуют более явные факторы риска – сахарный диабет, семейный анамнез преждевременной ИБС, курение); *если индекс ККА составляет от 1 до 99, целесообразно начать терапию статинами для пациентов ≥55 лет; *если индекс ККА составляет 100 или выше или находится в 75-м процентиле или выше, целесообразно начать терапию статинами (S4.4.2-17, S4.4.2-23)
  8. У взрослых с промежуточным риском, которые получат пользу от более интенсивного снижения ХС ЛПНП и которым статины высокой интенсивности рекомендованы, но у которых они не применимы или не переносимы, может быть целесообразным добавить нестатиновый препарат (эзетимиб или секвестрант желчных кислот) к статину средней интенсивности (S4.4.2-9)
  9. У пациентов с пограничным риском при обсуждении риска наличие факторов, повышающих риск, может оправдать начало терапии статинами средней интенсивности (S4.4.2-17, S4.4.2-24)
*Определение клинического АССЗ включает острый коронарный синдром (ОКС), пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, стабильной или нестабильной стенокардией или реваскуляризацией коронарных или других артерий, инсультом, транзиторной ишемической атакой (ТИА) или заболеванием периферических артерий (PAD), включая аневризму аорты, все атеросклеротического происхождения.
Краткий обзор

Краткий обзор Взрослых в возрасте от 40 до 75 лет в целях первичной профилактики можно разделить на лиц с пограничным (10-летний риск атеросклеротического ССЗ от 5 до <7,5 %), промежуточным (от 7,5 до <20 %) и высоким (20 %) риском. Для пациентов с промежуточным риском при обсуждении вариантов лечения следует учитывать терапию статинами средней и высокой интенсивности. Дополнительные рекомендации в пользу применения статинов у пациентов с промежуточным риском включают другие независимые условия риска и, у некоторых, повышающие риск факторы, связанные с большим риском развития атеросклеротических ССЗ (см. табл. 6). Хотя вариабельность относительного снижения содержания ХС ЛПНП при использовании статинов высокой интенсивности высока, его эффективность пропорциональна величине полученного уменьшения концентрации ХС ЛПНП (S4.4.2-18). Систематические обзоры показывают, что лица с более высоким базовым риском развития атеросклеротических ССЗ получают большую абсолютную пользу от большего относительного снижения содержания ХС ЛПНП с доказательной терапией (S4.4.2-1, S4.4.2-7). Соответственно, при статинотерапии уровень ХС ЛПНП должен быть уменьшен на 30 % и более, оптимально – на 50 % и более. Когда есть неопределенность, принять решение позволяет рассмотрение факторов, повышающих риск (включая наследственный анамнез преждевременного атеросклеротического ССЗ и оценку ККА), категориальных факторов риска и выбранных биомаркеров. Измерение индекса ККА особенно полезно у пожилых людей для повышения специфичности (S4.4.2-15). Нулевой индекс ККА способствует пересмотру риска развития атеросклеротических ССЗ в сторону понижения и отбору людей, у которых положительный эффект от начала приема статинов будет незначительным (S4.4.2-20).
Вспомогательный текст по конкретным рекомендациям

  1. В предыдущих рекомендациях мы советовали статины средней или высокой интенсивности в качестве первой линии ХС ЛПНП – понижающей терапии при первичной профилактике атеросклеротических ССЗ после обсуждения вариантов лечения с учетом риска. Это было основано на трех крупномасштабных первично- профилактических РКИ, продемонстрировавших, что среднеинтенсивная (S4.4.2-5, S4.4.2-25) и высокоинтенсивная (S4.4.2-6) терапия статинами связана со снижением риска развития атеросклеротических ССЗ, что перевешивает наблюдаемые риски. Крупномасштабное РКИ в расово/этнически разнообразной популяции, выполненное после публикации рекомендаций ACC/AHA 2013 г., подтвердило пользу от среднеинтенсивной терапии статинами по сравнению с плацебо у пациентов с промежуточным риском. В это РКИ были включены мужчины ≥55 лет и женщины ≥65 лет с как минимум одним фактором сердечно-сосудистого риска. В группе плацебо 10-летний риск развития «жесткого» атеросклеротического ССЗ составил 8,7 %, а рискрасширенного исхода атеросклеротического ССЗ, включившего коронарную реваскуляризацию, – 10 % (S4.4.2-8). Через 5,6 года у лиц, которым назначали розувастатин в дозе 10 мг/сут, наблюдалось значительное абсолютное снижение риска в обеих первичных конечных точках с приемлемым показателем безопасности. Для сравнения, после медианы наблюдения в 1,9 года пациенты, которым назначили высокоинтенсивную дозу розувастатина в РКИ JUPITER, достигли большего снижения уровня ХС ЛПНП и исходов атеросклеротических ССЗ. Этот метаанализ подтверждает увеличение чистого положительного эффекта доказательной терапии снижения содержания ХС ЛПНП в группе риска при достижении значительного уменьшения уровня ХС ЛПНП (S4.4.2-1, S4.4.2-9).
  2. У лиц в возрасте от 40 до 75 лет 10-летнюю оценку риска развития атеросклеротических ССЗ следует начинать с его обсуждения между врачом и пациентом (S4.4.2-13, S4.4.2-26). Необходимая информация включает возраст, пол и расу/этническую принадлежность; наличие сахарного диабета или табакокурения и леченой гипертонии; а также текущий уровень артериального давления и уровни ОХ и ХС ЛПВП натощак или после еды. Объединенные групповые уравнения включают инсульт (как исход) и коэффициенты, зависящие от расы. Это определяет, что, например, афро-американка подвержена гораздо более высокому уровню риска, чем белокожая с аналогичными факторами риска. Объединенные групповые уравнения были признаны в высококвалифицированном естественно-научном исследовании, опубликованном вскоре после того, как были представлены рекомендации по холестерину ACC/AHA 2013 г. (S4.4.2-11). Эти уравнения могут недооценивать риск у лиц южноазиатского происхождения и других групп высокого риска, при этом переоценивая его в отдельных группах более низкого риска (S4.4.2-10). В отличие от других оценок риска, объединенные групповые уравнения используют только фатальный и нефатальный инсульт и ИБС в качестве конечных точек. Другие оценки риска, которые включают реваскуляризацию и дополнительные сердечно-сосудистые исходы, обеспечивают оценки риска, которые не могут быть напрямую сопоставлены с теми, которые даны с использованием объединенных групповых уравнений. Наконец, возможность ошибок в оценке риска развития атеросклеротических ССЗ на обоих концах кривой риска (низкий риск и высокий риск), как отмечено для отдельных лиц, может быть рассмотрена при обсуждении риска между врачом и пациентом (см. табл. 6).
  3. У лиц в возрасте от 40 до 75 лет 10-летнюю оценку риска развития атеросклеротических ССЗ следует начинать с его обсуждения между врачом и пациентом (S4.4.2-13, S4.4.2-26). Необходимая информация включает возраст, пол и расу/этническую принадлежность; наличие сахарного диабета или табакокурения и леченой гипертонии; а также текущий уровень артериального давления и уровни ОХ и ХС ЛПВП натощак или после еды. Объединенные групповые уравнения включают инсульт (как исход) и коэффициенты, зависящие от расы. Это определяет, что, например, афро-американка подвержена гораздо более высокому уровню риска, чем белокожая с аналогичными факторами риска. Объединенные групповые уравнения были признаны в высококвалифицированном естественно-научном исследовании, опубликованном вскоре после того, как были представлены рекомендации по холестерину ACC/AHA 2013 г. (S4.4.2-11). Эти уравнения могут недооценивать риск у лиц южноазиатского происхождения и других групп высокого риска, при этом переоценивая его в отдельных группах более низкого риска (S4.4.2-10). В отличие от других оценок риска, объединенные групповые уравнения используют только фатальный и нефатальный инсульт и ИБС в качестве конечных точек. Другие оценки риска, которые включают реваскуляризацию и дополнительные сердечно-сосудистые исходы, обеспечивают оценки риска, которые не могут быть напрямую сопоставлены с теми, которые даны с использованием объединенных групповых уравнений. Наконец, возможность ошибок в оценке риска развития атеросклеротических ССЗ на обоих концах кривой риска (низкий риск и высокий риск), как отмечено для отдельных лиц, может быть рассмотрена при обсуждении риска между врачом и пациентом (см. табл. 6)
  4. У пациентов с промежуточным риском развития атеросклеротического ССЗ от 7,5 до ≥20 % знание факторов, повышающих риск, полезно для понимания особенностей, которые увеличивают его как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе (см. табл. 6). Как и в руководстве ACC/ AHA 2013 г., оценка развития атеросклеротических ССЗ не означает, что будет прописано лечение статином; она лишь инициирует процесс принятия решения, который включает в себя рассмотрение факторов, повышающих риск. Например, в одном из РКИ (S4.4.2-45-9) были выявлены женщины ≥60 лет с преждевременными атеросклеротическими ССЗ в семейном анамнезе и повышенным содержанием высокочувствительного С-реактивного белка, но без атеросклеротических ССЗ, прошедшие высокоинтенсивную терапию статинами. Те, у кого первичный уровень ХС ЛПНП ≥160 мг/дл (4,1 ммоль/л), имеют повышенный пожизненный риск развития атеросклеротического ССЗ и получают пользу от терапии статинами (S4.4.2-21, S4.4.2-22, S4.4.2-25, S4.4.2-29, S4.4.2-30). Повышенный риск развития атеросклеротического ССЗ (S4.4.2-2) наблюдается при метаболическом синдроме (S4.4.2-20), воспалительных заболеваниях, включая псориаз (S4.4.2-31) и ревматоидный артрит, а также при ВИЧ при лечении ингибиторами протеазы (S4.4.2-32). У женщин осложненная преэклампсией или преждевременной менопаузой беременность в анамнезе (возраст <40 лет) также повышает риск развития атеросклеротического ССЗ (см. раздел 4.5.3.). ЛПИ <0,9 позволяет переквалифицировать риск в соответствии с рекомендациями оценки рисков 2013 г. (S4.4.2-33). Наличие факторов, повышающих риск, может повлиять на порог начала или увеличения интенсивности приема статинов (см. разделы 4.4.2, 4.4.4, и 4.5). Наконец, у отдельных лиц измерение биомаркеров может помочь идентифицировать повышенный риск развития событий атеросклеротического ССЗ. Повышенное содержание Lp(a), особенно у лиц с семейным анамнезом преждевременного атеросклеротического ССЗ, может увеличивать риск его развития (S4.4.2-16). Однако никакие имеющиеся доказательства РКИ не свидетельствуют о том, что целью терапии должен быть уровень Lp(a). Умеренная исходная концентрация триглицеридов, ХС не- ЛПВП (ОХ минус ХС ЛПВП) и апо B могут улучшить процесс отбора лиц с увеличенным риском развития атеросклеротических ССЗ (S4.4.2-22).
  5. Данные показывают, что нулевой индекс ККА может «снизить риск» у лиц, которые в противном случае могли бы претендовать на назначение статинов на основе своего 10- летнего риска развития атеросклеротического ССЗ. Отбор пациентов, могущих получить больший положительный эффект от терапии статинами, как показано в РКИ по первичной профилактике различных групп населения (S4.4.2-6, S4.4.2-8), и тех, для кого польза будет минимальной, улучшит специфичность (S4.4.2-34). Например, нулевой индекс ККА в анализе объединенных популяционных исследований в США точно разграничивал низкие и высокие риски ИБС у пожилых людей (S4.4.2- 19, S4.4.2-27). Исследование BioImage среди пожилых людей (S4.4.2-15) и исследование MESA (S4.4.2- 17) выявили усовершенствованный способ обнаружения лиц, которые вряд ли получат положительный эффект от статинов, если индекс ККА равен нулю. Примеры отобранных кандидатов для оценки индекса ККА, для которых она была бы информативой, приведены в табл. 8. Лечащие врачи не должны снижать риск у пациентов, имеющих семейный анамнез, отягощенный сахарным диабетом или атеросклеротическим ССЗ, у заядлых курильщиков, а также у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, чей нулевой индекс ККА не исключает риска некальцифицированной бляшки (S4.4.2-35).
  6. Перед лечащими врачами может возникнуть проблема снижения риска развития атеросклеротических ССЗ у пациентов с более высоким риском первичной профилактики, которые либо не желают принимать статины, либо не могут переносить рекомендованную интенсивность статинотерапии. У них может быть целесообразно использовать ХС ЛПНП-снижающие препараты, которые доказали свою безопасность и эффективность в РКИ, либо в качестве монотерапии, либо в сочетании со статинами (S4.4.2-9). В качестве такой замены можно применять ингибиторы абсорбции холестерина. В РКИ у взрослых ≥40 лет с развитой хронической болезнью почек и без известной ИБС добавление эзетимиба к статину средней интенсивности снижало содержание ХС ЛПНП на 43 мг/дл (1,1 ммоль/л) за 1 год (S4.4.2-54). Через 4,9 года (медиана) приема эзетимиба и симвастатина 40 мг в день количество основных атеросклеротических событий уменьшилось на 17 % по сравнению с плацебо (S4.4.2-2). Еще одним вариантом замены являются несистемные секвестранты желчных кислот. Используемые в качестве монотерапии, они снижали исходы ИБС в большом первично- профилактическом исследовании (S4.4.2-55). Секвестранты желчных кислот могут связывать другие препараты, поэтому последние следует принимать за 1 час до приема секвестрантов и не менее чем через 3–4 часа после. Добавление псиллиума (шелуха семян подорожника блошного) позволит минимизировать запоры и уменьшить дозу секвестрантов желчных кислот (S4.4.2-56). Эти методы лечения следует рассматривать в контексте обсуждения рисков, в котором рассматривается потенциальный положительный эффект, наряду с вопросами переносимости и безопасности.
  7. Показан положительный эффект от терапии статинами у пациентов с более низким риском (S4.4.2-24). Рассмотрение вопроса о расширении числа факторов у отдельных молодых людей в более низком диапазоне риска улучшит способность выявлять молодых пациентов, у которых развивается ИМ в возрасте до 50 лет (S4.4.2-58, S4.4.2- 59). При этом проблема среди пациентов в более низкой категории риска атеросклеротических ССЗ заключается в необходимости включить только тех из них, кто получил бы положительный эффект от назначения статинов, без неоправданного включения слишком большого количества пациентов. Эта группа риска значительно выигрывает от обсуждения риска между врачом и пациентом. Чтобы прийти к общему решению по риску, лечащему врачу необходимо оценить приоритеты пациента в области здравоохранения, понимание больным риска атеросклеротических ССЗ и предшествующий опыт его снижения, а также использовать передовую практику для представления риска в цифрах (S4.4.2-27). Наличие факторов, повышающих риск, дает полезную информацию о краткосрочном риске атеросклеротического ССЗ, при котором показано начать терапию статинами (см. табл. 6) (S4.4.2-58). Хотя в отдельных случаях может быть полезно измерение индекса ККА, в группе низкого риска оно информативно в меньшей степени, чем в группе с более высоким уровнем риска атеросклеротических ССЗ, и не рекомендуется на регулярной основе (S4.4.2-17).
  8. В настоящем руководстве вновь подчеркивается важность обсуждения риска между врачом и пациентом (S4.4.2-12—S4.4.2-14, S4.4.2-27, S4.4.2-28). У лиц с 10-летним риском развития атеросклеротических ССЗ ≥7,5 % рекомендуется, чтобы обсуждение происходило до того, как будет выписан рецепт на статины (S4.4.2-26). Эта откровенная дискуссия, как рекомендовано в руководстве ACC/AHA по холестерину 2013 г. (S4.4.2-26), должна затронуть вопрос о том, были ли рассмотрены факторы риска развития атеросклеротических ССЗ, оценить, придерживался ли пациент оптимального образа жизни, и рассмотреть предположительный позитивный эффект от статинов в сравнении с возможностью побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Затем, на основе индивидуальных особенностей и с учетом осознанного предпочтения пациента, совместно может быть принято решение о возможности терапии статинами (табл. 7). Лечащие врачи должны указать, что по мере увеличения риска развития атеросклеротических ССЗ также увеличивается и положительный эффект от доказательной ХС ЛПНП-понижающей терапии. Они, возможно, пожелают ознакомиться с разделами настоящего руководства, посвященными лекарствам и безопасности, чтобы получить информацию, важную для взвешенного обсуждения. Необходимо отметить, что для лиц с промежуточным риском, особенно в возрасте >55 лет, повышающие риск факторы или ККА могут использоваться для уточнения риска, если решение о риске является неоднозначным (S4.4.2-16). Повышающие риск факторы, такие как семейный анамнез преждевременного развития атеросклеротических ССЗ или уровень ХС ЛПНП от 160 до 189 мг/дл (4,1–4,8 ммоль/л), определяют лиц, у которых риск развития атеросклеротических ССЗ может указывать на риск развития генетически обусловленной гиперхолестеринемии и, следовательно, которые могут получить положительный эффект от статинов средней и высокой интенсивности (S4.4.2-21) (см. табл. 6).
  9. Измерение индекса ККА может помочь большому количеству взрослых с промежуточным риском (прогнозируемый 10-летний риск от 7,5 % до <20 %) (S4.4.2-15, S4.4.2-17, S4.4.2-36— S4.4.2-49). У таких взрослых с промежуточным риском и с индексом ККА ≥100 единиц Агатстона или ≥75-го процентиля частота событий атеросклеротических ССЗ может свидетельствовать в пользу эффективности терапии статинами (S4.4.2-17, S4.4.2-23). У лиц с нулевым индексом ККА 10-летняя частота событий, по-видимому, меньше, что предполагает ограниченную эффективность у них терапии статинами, за исключением пациентов с сахарным диабетом, постоянным курением и семейным анамнезом или преждевременным атеросклеротическим ССЗ. Табакокурение остается значимым фактором риска даже при индексе ККА, равном нулю (S4.4.2-50, S4.4.2-51). При бессимптомном сахарном диабете нулевой индекс ККА ассоциируется с благоприятным 5-летним прогнозом, но через 5 лет у таких пациентов риск смертности значительно возрастает даже при наличии исходного нулевого индекса ККА (S4.4.2-52). У пациентов с семейным анамнезом атеросклеротического ССЗ нулевой индекс ККА может давать меньший краткосрочный эффект от терапии статинами, но, учитывая высокий пожизненный риск, долгосрочный эффект нельзя сбрасывать со счетов (S4.4.2-53). То же самое относится к нулевому индексу ККА и высокому 10-летнему риску (например, ≥20 %) (S4.4.2-34). Для лиц с индексом ККА от 1 до 99 единиц Агатстона 10-летняя частота событий атеросклеротических ССЗ составляет 3,8, 6,5 и 8,3 % для возрастных групп от 45 до 54 лет, от 55 до 64 лет и от 65 до 74 лет (S4.4.2-23), свидетельствуя о том, что индекс ККА в этом диапазоне указывает на необходимость начала терапии статинами только у взрослых >55 лет, и об умеренной необходимости переквалификации риска. Поэтому с пациентом с индексом ККА от 1 до 99 целесообразно обсудить риски повторно. Если эти больные остаются без лечения, повторное измерение индекса ККА через 5–10 лет может иметь определенное значение для оценки его прогрессирования, но данные ограничены (S4.4.2-12, S4.4.2-13). Систематический обзор и метаанализ показывают, что определение индекса ККА достаточно информативно (S4.4.2-38). Отобранные примеры кандидатов на получение оценки ККА, которым может быть полезно знать, что их оценка ККА равна нулю, перечислены в таблице 8. Существует повышенная вероятность того, что терапия образа жизни и медикаментозная терапия будут начаты или продолжены при значительных, хотя и скромных, изменениях уровней факторов риска и прогнозируемых уровней риска.
Таблица 7
Чек-лист для совместного принятия лечащим врачом и пациентом решения о начале терапии
*ASCVD Risk Predictor Plus (калькулятор риска развития атеросклеротических ССЗ плюс) доступен по ссылке: http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/#!/calculate/estimate/ и http://static.heart.org/riskcalc/app/index.html#!/baselinerisk .
Дата последнего обращения 1 сентября 2018 года.
† Информация по Mayo Clinic Statin Decision Aid доступна по ссылке: https://statindecisionaid.mayoclinic.org .
‡ Информация по CardioSmart health доступна по ссылке: https://www.cardiosmart.org/About 
§ Информация по AHA Life’s Simple 7 доступна по ссылке: https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-lifestyle/my-life-check–lifes-simple-7 
^ Информация по NLA Patient Tear Sheets доступна по ссылке: https://www.lipid.org/practicetools/tools/tearsheets 
¶ Информация по PCNA Heart Healthy Toolbox доступна по ссылке: http://pcna.net/clinical-tools/tools-forhealthcare-providers/heart-healthy-toolbox
Таблица 8
Избранные примеры пациентов, которым показано определение индекса ККА и которым может помочь, если он равен нулю
Предостережения: если пациент находится в группе промежуточного риска, решение о
риске является неоднозначным и индекс ККА измерен, то целесообразно отказаться от
статинотерапии в случае отсутствия факторов более высокого риска (табакокурение,
семейный анамнез преждевременного атеросклеротического ССЗ или сахарный диабет)
и вновь измерить индекс ККА через 5–10 лет. Кроме того, если показано определение
индекса ККА, его следует выполнять с помощью современных аппаратов,
обеспечивающих наименьшее излучение.
4.4.3. Мониторинг в ответ на хС Лпнп-снижающую терапию

Рекомендации по мониторингу. Ссылки на исследования, на которые опираются настоящие рекомендации, размещены в онлайн-приложении 17.

Рекомендации

  1. Приверженность к изменениям в образе жизни и эффекты препарата, снижающего уровень ХС ЛПНП, следует оценивать путем измерения содержания липидов натощак и оценки соответствующих показателей безопасности через 4–12 недель после начала приема статинов или корректировки дозы, а также каждые 3–12 месяцев после этого на основе необходимости оценки приверженности или безопасности (S4.4.3-1–S4.4.3-3)
  2. Достижение цели снижения содержания ХС ЛПНП в ответ на изменения образа жизни или предписанную интенсивность терапии статинами описывается удельным ответом. Клиническая эффективность контролируется путем измерения снижения уровня ХС ЛПНП в процентах от исходного. Исходный уровень ХС ЛПНП может быть оценен с помощью измерений перед лечением, повторного просмотра диаграммы или измерения после короткого перерыва лекарственной терапии. Некоторые клиницисты неохотно прерывают терапию, хотя риск невелик. Без установления базового уровня будет трудно оценить ответ на терапию. Хорошая приверженность к различным диетам, снижающим уровень ЛПНП, уменьшит содержание ХС ЛПНП на 10–15 % и более (S4.4.3-3). Можно ожидать, что статины средней интенсивности снизят уровень ХС ЛПНП еще на 30–49 %, а статины высокой интенсивности – на 50 % и более (табл. 3, раздел 3.2). Добавление эзетимиба или секвестрантов желчных кислот к терапии статинами обычно обеспечивает дополнительное уменьшение концентрации ХС ЛПНП на 15–25 %. Гораздо большее снижение происходит при добавлении ингибитора PCSK9 к статину плюс эзетимиб. В клинической практике изменение образа жизни и терапия статинами обычно назначаются вместе. Максимальное относительное изменение произойдет через 4–12 недель после начала терапии статинами или комбинированной терапии. В это время можно оценить эффективность препарата или начальную приверженность к терапии. Периодические повторные измерения позволят подтвердить приверженность к терапии. Поскольку рекомендуемая интенсивность медикаментозной терапии будет варьироваться у подростков, молодых людей, взрослых в возрасте от 40 до 75 лет, лиц с тяжелой гиперхолестеринемией и лиц, получающих терапию для вторичной профилактики, рекомендуемые уровни ХС ЛПНП также будут варьироваться.
4.4.4. Первичная профилактика в других возрастных группах

4.4.4.1. Пациенты старшего возраста

Дополнительные рекомендации для взрослых старше 75 лет включены в раздел 4.1. (Вторичная профилактика атеросклеротических ССЗ) и раздел 4.3 (Сахарный диабет у взрослых). Ссылки на исследования, на которые опираются настоящие рекомендации, размещены в онлайн приложениях 18 и 19.

Рекомендации

  1. У взрослых в возрасте 75 лет и старше с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл (от 1,7 до 4,8 ммоль/л) может быть целесообразно назначение статинов средней интенсивности (S4.4.4.1-1–S4.4.4.1-8)
  2. У взрослых в возрасте 75 лет и старше может быть целесообразно прекратить терапию статинами, если ее потенциальные преимущества ограничены вследствие функционального расстройства (физического или когнитивного), полиморбидностью, слабостью или снижением продолжительности жизни (S4.4.4.1-9)
  3. У взрослых в возрасте от 76 до 80 лет с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл (от 1,7 до 4,8 ммоль/л) может быть целесообразно измерить индекс ККА, чтобы избежать терапии статинами у лиц с его нулевым значением (S4.4.4.1-10, S4.4.4.1-11)
Краткое содержание

Быстро растущей популяции пожилых людей свойственно нарастание факторов риска и субклинических заболеваний. Ряд данных РКИ (S4.4.4.1-1–S4.4.4.1-4) и метаанализов на их основе (S4.4.4.1-5) свидетельствует в пользу первичной профилактики с помощью статинов у пожилых людей в возрасте до 79 лет, но есть и другие мнения (S4.4.4.1-12). Кроме того, сведения для групп более пожилых людей (≥80 лет) по-прежнему редки (S4.4.4.1-6–S4.4.4.1-8). По мере старения взрослые становятся более восприимчивыми к связанным со статинами рискам (S4.4.4.1-13– S4.4.4.1-15), в том числе к возникающим в результате изменения фармакокинетики и фармакодинамики, а также к влиянию на здоровье побочных эффектов, таких как полиморбидность, одновременное назначение нескольких лекарственных средств, слабость, когнитивные расстройства. У некоторых пациентов совокупный риск, связанный со статинами, может превышать их вероятный положительный эффект. Ограниченная продолжительность жизни может также сократить минимальное время, необходимое для получения вероятных преимуществ статинов, особенно от 4 до 5 лет, связанных с преимуществами статинов в снижении риска инсульта (S4.4.4.1-15). Когда совокупные риски перевешивают возможность получения положительного эффекта у пожилых людей, целесообразно не принимать статины или даже вовсе их не назначать (S4.4.4.1-9, S4.4.4.1-16– S4.4.4.1-18). Совместный процесс принятия решения врачом и пациентом, способствующий индивидуализации самого решения, оправдан при условии регулярных пересмотров с течением времени. Измерение индекса ККА (S4.4.4.1-10, S4.4.4.1-11) позволяет направить терапию статинами на тех пациентов, у кого ожидается больший положительный эффект от лечения: при его значении, равном нулю, у пожилых людей вероятность получения положительного эффекта от терапии статинами не перевешивает риски.
Вспомогательный текст

  1. В РКИ, включавшем 5084 мужчины и женщины в возрасте от 70 до 82 лет, не выявлено преимуществ правастатина 40 мг/сут по сравнению с плацебо в подгруппе первичной профилактики (S4.4.4.1-12). В другом РКИ правастатин 40 мг в день не дал положительного эффекта по сравнению с обычным лечением у пожилых людей (S4.4.4.1-19), но возникли существенные опасения как по поводу приверженности к назначению правастатина, так и по поводу снижения терапии статинами у тех, кому было назначено обычное лечение (S4.4.4.1-1, S4.4.4.1-2, S4.4.4.1-4). Недавний метаанализ (S4.4.4.1-3), объединяющий данные исследований JUPITER и HOPE-3 в группе ≥70 лет, показал статистически значимое (на 26 %) снижение риска для нефатального ИМ, нефатального инсульта или смерти от сердечно-сосудистых причин. В проспективном когортном исследовании (S4.4.4.1-5), в котором сравнивались принимавшие и не принимавшие статины здоровые пожилые пациенты (70 лет и старше), показано достоверное уменьшение риска смерти, но незначительное снижение количества сердечно-сосудистых событий в группе принимавших статины. Другие недавние метаанализы (S4.4.4.1-6–S4.4.4.1-8) поддерживают первичную профилактику для взрослых ≥70 лет. Таким образом, обсуждение клиницистом и пациентом соотношения рисков и пользы остается особенно важным вследствие непоследовательной поддержки и небольшого количества данных для лиц старше 80 лет. Даже небольшое увеличение гериатрических специфических побочных эффектов статинов может компенсировать любое благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему (S4.4.4.1-20). Статины могут быть показаны, если после беседы врач с пациентом придут к мнению, что потенциальная польза перевешивает риски неблагоприятных эффектов, взаимодействия между лекарственными средствами и затраты.
  2. В противовес обоснованию применения статинов в первичной профилактике у пожилых людей можно привести убедительные доводы в пользу прекращения терапии ввиду сложности ее ведения из-за возрастных изменений. Обычные риски, связанные со статинами, могут усиливаться с возрастом (например, миалгии) (S4.4.4.1-9), также могут возникать дополнительные специфические риски, связанные с возрастными особенностями (например, полиморбидность, одновременное назначение нескольких лекарственных средств, саркопения, падения, слабость, снижение когнитивных функций) (S4.4.4.1-15), что может снизить эффективность терапии статинами. Совокупные риски увеличиваются с возрастом и могут перевесить значимость потенциальной пользы. Прекращение приема статинов становится альтернативой, которая должна быть рассмотрена как вариант (S4.4.4.1-18). Соответствующие исследования прогрессируют, особенно в области паллиативной помощи. Одно рандомизированное исследование (S4.4.4.1-9) и несколько нерандомизированных исследований (хотя и относительно низкого качества) показывают целесообразность и полезность прекращения приема статинов у пожилых людей при существенном осложнении ведения терапии (S4.4.4.1-16, S4.4.4.1-17). Тем не менее эти исследования также показывают, что решения о прекращении приема статинов не являются интуитивно понятными, так как многие более слабые или более сложные пациенты могут предпочесть остаться на статинах именно потому, что они подвергаются наибольшему сердечно-сосудистому риску (S4.4.4.1-16). Таким образом, решения о терапии статинами должны быть индивидуализированы и приняты на основе совместного обсуждения врачом и пациентом. Кроме того, учитывая предсказуемые колебания динамики состояния здоровья, такие совместные решения должны регулярно пересматриваться.
  3. Многочисленные исследования указывают на полезность измерения индекса ККА для выявления отсутствия атеросклеротической патофизиологии у пожилых людей (S4.4.4.1-10, S4.4.4.1-11), кроме того, при снижении затрат отдаленные последствия использования низкодозной компьютерной томографии для скрининга индекса ККА гораздо менее важны для пожилых пациентов. Если индекс ККА равен нулю, пациент может быть отнесен к группе более низкого риска, чтобы избежать терапии статинами (S4.4.4.1-11). Исследование BioImage также показало, что сканирование каротидной бляшки, в отличие от регистрации нулевого индекс ККА, не позволило переквалифицировать испытуемых в группу более низкого риска, но все же улучшило специфику назначения статинов (S4.4.4.1-11). Ограничение терапии статинами у пациентов с индексом ККА больше нуля в сочетании с мнением клинициста и предпочтениями пациентов может дать ценные сведения, с которыми уже возможно общее принятие решения.
4.4.4.2. Молодые люди (от 20 до 39 лет)

Большая часть случаев атеросклероза возникает в молодом возрасте (S4.4.4.2-1), его прогрессирование клинически проявляется как атеросклеротическое ССЗ в среднем возрасте или в более поздние годы. Таким образом, профилактику атеросклеротических ССЗ оптимально начинать в раннем возрасте. У детей или подростков атеросклероз может начать проявляться гиперхолестеринемией; в этом возрастном диапазоне может быть показано более агрессивное снижение уровня холестерина. Развитие атеросклероза у молодых людей чаще всего носит многофакторный характер и наиболее быстро развивается у лиц с множественными факторами риска (например, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет и ожирение) (S4.4.4.2-2).

Как описано в настоящем руководстве (см. раздел 4.2), семейная гиперхолестеринемия часто остается не обнаруженной. Молодым людям с первичным повышением уровня ХС ЛПНП ≥190 мг/дл, имеющим долгосрочные осложнения атеросклеротических ССЗ (S4.4.4.2-3), рекомендуется терапия статинами. У взрослых с гиперхолестеринемией каскадный скрининг часто выявляет других членов семьи с повышенным уровнем ХС ЛПНП (раздел 4.2).

Однако даже умеренная гиперхолестеринемия может ускорить развитие атеросклероза (S4.4.4.2-4). Вторичные причины повышенного уровня холестерина – гипотиреоз (ТТГ), обструктивные заболевания печени (печеночные пробы), заболевания почек и нефроз (анализ креатинина и мочи), а также пищевой и медикаментозный анамнез – должны быть устранены надлежащим образом (S4.4.4.2-5). Повышение уровня ХС ЛПНП, сохраняющееся после исключения вторичных причин, свидетельствует о генетических формах гиперхолестеринемии. Показано, что молодые люди до 55 лет с длительной гиперлипидемией имеют значительно повышенный риск развития ишемической болезни сердца (S4.4.4.2-6). Интенсивное изменение образа жизни может способствовать снижению гиперлипидемии и связанной с ней нагрузки факторов риска атеросклеротических ССЗ.

Меньшую группу, но с более высоким риском, составляют молодые люди с постоянной умеренной гиперхолестеринемией (ХС ЛПНП 160–189 мг/дл), особенно когда присутствуют факторы, повышающие риск, такие как наследственный анамнез преждевременного развития атеросклеротического ССЗ. Поскольку существует повышенная вероятность наследственной семейной гиперхолестеринемии при содержании ХС ЛПНП в этом диапазоне, клиническая оценка предполагает, что молодые люди в этой группе высокого риска выиграют от длительной терапии статинами (S4.4.4.2-7) (см. раздел 4.2). Действительно, было показано, что люди с более высоким уровнем ХС ЛПНП могут получить столько же или больше пользы от снижения уровня холестерина, как и люди с более низким уровнем ХС ЛПНП, но в группе более высокого риска (S4.4.4.2-8, S4.4.4.2-9).

У молодых людей без фенотипически тяжелой гиперхолестеринемии оценка риска должна начинаться с оценки пожизненного риска (S4.4.4.2-10). Начиная с 21 года для оценки пожизненного риска могут использоваться объединенные групповые уравнения (см. раздел 4.4.2.). Эта информация может служить основой для направленного на улучшение образа жизни обсуждения рисков, включая табакокурение, малоподвижный образ жизни и/или плохое питание, в группах высокого риска (S4.4.4.2-11, S4.4.4.2-12). При выявлении молодых людей с гиперхолестеринемией или множественными факторами риска показано изменение образа жизни. На сегодняшний день длительные РКИ с применением препаратов, снижающих уровень холестерина, в возрастных группах от 20 до 39 лет не проводились. Тем не менее было предложено проведение первично профилактических РКИ у молодых людей с низким и умеренным краткосрочным риском, но с высоким пожизненным риском (S4.4.4.2-13).

Одним из подходов выявления молодых людей, которым может помочь назначение статинов или комбинации препаратов, служит диагностирование выраженного коронарного атеросклероза с оценкой индекса ККА (S4.4.4.2-14). Однако ввиду отсутствия данных РКИ мы не можем дать рекомендации в настоящее время.
4.4.4.3. Дети и подростки

Рекомендации для детей и подростков
Ссылки на исследования, подтверждающие рекомендации, кратко изложены в
дополнениях к онлайн-данным с 18 по 21.

Рекомендации

  1. У детей и подростков с дислипидемией, связанной с ожирением, рекомендуется обращать больше внимания на изменение образа жизни, включающее умеренное ограничение калорийности пищи и регулярную аэробную физическую активность (S4.4.4.3-1– S4.4.4.3-4)
  2. Детям и подросткам с дислипидемией рекомендуется консультация по вопросам образа жизни для снижения уровня ХС ЛПНП (S4.4.4.3-1–S.4.4.4.3-3, S4.4.4.3-5–S4.4.4.3-
  3. Целесообразно начать терапию статинами у детей и подростков 10 лет и старше с постоянным уровнем ХС ЛПНП 190 мг/дл или выше (≥4,9 ммоль/л) или 160 мг/дл или выше (4,1 ммоль/л) с клинической картиной, соответствующей семейной гиперхолестеринемии (см. раздел 4.2), если нет адекватной реакции после 3–6 месяцев изменения образа жизни (S4.4.4.3-13–S4.4.4.3-16)
  4. У детей и подростков с наследственным анамнезом раннего ССЗ* или значительной гиперхолестеринемии целесообразно измерять профиль липопротеинов натощак или не натощак уже в возрасте 2 лет для выявления семейной гиперхолестеринемии или редких форм гиперхолестеринемии (S4.4.4.3-17–S4.4.4.3-21)
  5. У детей и подростков, у которых обнаружена умеренная или тяжелая гиперхолестеринемия, целесообразно проводить обратный каскадный скрининг членов семьи, включающий тестирование на холестерин биологических родственников первой, второй и, по возможности, третьей степени, для выявления семейных форм гиперхолестеринемии (S4.4.4.3-22–S4.4.4.3-24)
  6. У детей и подростков с ожирением или другими метаболическими факторами риска целесообразно измерять липидный профиль натощак для выявления липидных нарушений как компонентов метаболического синдрома (S4.4.4.3-25–S4.4.4.3-27)
  7. У детей и подростков, не имеющих сердечно-сосудистых факторов риска или наследственного анамнеза раннего ССЗ, может быть целесообразным измерять липидный профиль натощак или холестерин не-ЛПВП не натощак один раз в возрасте от 9 до 11 лет и повторно в возрасте от 17 до 21 года для выявления умеренных и тяжелых нарушений липидного обмена (S4.4.4.3-19, S4.4.4.3-21, S4.4.4.3-27–S4.4.4.3-29)
*Наследственный анамнез раннего ССЗ обозначается здесь как ИМ, документированная стенокардия или выявленный с помощью ангиографии атеросклероз у родителей, братьев и сестер, бабушек и дедушек, тетей или дядей (<55 лет для мужчин, <65 лет для женщин). Уровень ОХ ≥240 мг/дл (≥6,2 ммоль/л), уровень ХС ЛПНП ≥190 мг/дл (≥4,9 ммоль/л), уровень холестерина не-ЛПВП ≥220 мг/дл (≥5,7 ммоль/л) или известная первичная гиперхолестеринемия.
Краткое содержание

Аномальное содержание липидов относительно часто встречается у детей и подростков, затрагивая примерно одного из пяти пациентов (S4.4.4.3-25). Подтвержденные липидные нарушения встречаются реже, но часто возникают при наличии ожирения, сопровождаются сердечно-сосудистыми факторами риска и способствуют повышению показателей сердечнососудистой и метаболической заболеваемости и смертности. Тяжелая гиперхолестеринемия (уровень ЛПНП ≥190 мг/дл (≥4,9 ммоль/л)) поражает ~1 из 250 детей и подростков. Тестирование на липидные нарушения может выявить как тяжелую гиперхолестеринемию, так и мультифакториальную дислипидемию, связанную с образом жизни. Измерение содержания липидов не натощак эффективно для первичной проверки, целесообразен скрининг-тест концентрации холестерина не- ЛПВП. Не существует доказательств преимущества скрининга липидов в детском возрасте для изменения событий ССЗ или связанного с ними долгосрочного вреда, однако значительно аномальные уровни липидов прослеживаются от детского до взрослого возраста. Кроме того, субклинический атеросклероз, диагностированный по утолщению комплекса «интима – медиа» сонных артерий, является аномальным у детей с семейной гиперхолестеринемией. Убедительные доказательства показывают, что изменение образа жизни способствует улучшению баланса липидов в детском возрасте без неблагоприятных последствий для развития; однако эффект изменения образа жизни невелик, и приверженность правильному образу жизни может ослабевать с течением времени. Статины и нестатины снижают содержание ОХ и ХС ЛПНП с минимальными побочными эффектами у детей и подростков с тяжелой гиперхолестеринемией. Имеются незначительные данные о фармакологическом лечении мультифакториальной дислипидемии, связанной с образом жизни.
Вспомогательный текст

  1. У детей и подростков с липидными аномалиями и ожирением изменение образа жизни должно сочетаться с обычной терапией детского ожирения и включать умеренное ограничение калорийности пищи и достаточную физическую активность (например, 30– 60 минут умеренной или энергичной активности в день). Поощряется использование любых источников для обучения и просвещения по вопросам питания.
  2. Мероприятия по изменению образа жизни в детском и подростковом возрасте показывают краткосрочную и долгосрочную результативность для коррекции дислипидемии и субклинического атеросклероза в РКИ (S4.4.4.3-5–S4.4.4.3-8) и обсервационных исследованиях детей и подростков с липидными нарушениями (S4.4.4.3-3, S4.4.4.3-9). Отрицательного влияния на рост и развитие не обнаружено (S4.4.4.3-6). Эффект этих мероприятий на уровень липидов и субклинический атеросклероз невелик; сообщений о частоте развития ССЗ нет. Мероприятия по изменению образа жизни приносят, вероятно, не поддающуюся измерению пользу для здоровья в виде улучшения исходов хронических заболеваний (например, ожирение, сахарный диабет и рак). Эта польза подтверждает рекомендацию лечить детей и подростков с липидными расстройствами с помощью мероприятий по изменению образа жизни, как правило, используя семейный подход и способствуя здоровому питанию, большой физической активности, избеганию табакокурения, поддержанию здорового веса, нормального артериального давления и нормальной гликемии.
  3. Тестирование липидов в детском возрасте позволяет выявить тяжелый фенотип гиперхолестеринемии (S4.4.4.3-35). Тяжелая наследственная гиперхолестеринемия может быть выявлена у детей и подростков с уровнем ХС ЛПНП ≥190 мг/дл (≥4,9 ммоль/л). Кроме того, дети и подростки с уровнем ХС ЛПНП ≥160 мг/дл (≥4,1 ммоль/л) и семейным анамнезом раннего атеросклероза или аналогично повышенным уровнем холестерина у одного родителя, вероятно, имеют наследственную гиперхолестеринемию и соответствующие генетические нарушения, связанные с ускоренным атеросклеротическим ССЗ (S4.4.4.3-17– S4.4.4.3-21). Данные по субклиническому атеросклерозу указывают на расхождение между пораженными болезнью и незатронутыми детьми и взрослыми, начинающееся с возраста 10 лет (S4.4.4.3-28), что подтверждает необходимость скрининга в этом возрасте, хотя эта тема все еще считается спорной (S4.4.4.3-36). Скрининг рекомендуется начинать в возрасте двух лет, если в семейном анамнезе имеются признаки раннего ССЗ или значительной первичной гиперхолестеринемии. В случае выявления у ребенка тяжелой гиперхолестеринемии следует проводить расширенный скрининг членов семьи (например, обратный каскадный скрининг), согласно исследованиям за пределами Соединенных Штатов, демонстрирующим эффективность этого подхода (S4.4.4.3-37). Скрининг тяжелой гиперхолестеринемии на основе семейного анамнеза включает расширенную группу членов семьи (например, бабушки и дедушки, тети и дяди) в дополнение к родителям, братьям и сестрам, поскольку у братьев и сестер ССЗ или значительные нарушения обмена холестерина были маловероятны (S4.4.4.3-38).
  4. Одним из преимуществ измерения содержания липидов у детей и подростков является выявление генетических нарушений липидного обмена, которые могут присутствовать у других членов семьи. Независимо от возраста, в котором выявляются аномалии, обратный каскадный скрининг в семьях является высокоэффективным для выявления членов семьи с риском развития ССЗ (S4.4.4.3-22–S4.4.4.3-24).
  5. Наблюдательные исследования детей и подростков показывают, что ожирение и другие факторы риска, связанные с образом жизни и метаболическим синдромом, включая нарушения липидного профиля (S4.4.4.3-25, S4.4.4.3-26), а также субклинический атеросклероз в молодом возрасте (S4.4.4.3-38, S4.4.4.3-39), встречаются с более высокой частотой, чем у худых и здоровых детей и подростков. Лонгитудинальные когортные данные показывают умеренное прослеживание факторов сердечно-сосудистого риска от детства до зрелого возраста в общей детской популяции (S4.4.4.3-40), что свидетельствует о некоторой персистенции основной патофизиологии и потенциальной пользе выявления липидных нарушений в детском возрасте.
  6. Выборочный скрининг нарушений липидного обмена на основе семейного анамнеза (Рекомендация 1) или факторов, связанных с образом жизни (Рекомендация 2), выявляет лишь часть нарушений липидного обмена в детском возрасте (S4.4.4.3-19, S4.4.4.3-21, S4.4.4.3-26) (табл. 9). Таким образом, в соответствии с интегрированными рекомендациями по сердечно-сосудистому здоровью и снижению риска у детей и подростков национальной группы экспертов Института сердца, легких и крови 2011 г. (S4.4.4.3-41) в последних педиатрических рекомендациях рекомендуется универсальный педиатрический скрининг липидов (S4.4.4.3-42), в частности, уделяется особое внимание возрасту от 9 до 11 лет, а затем возрасту от 17 до 21 года, поскольку уровни ОХ и ХС ЛПНП снижаются от 10 до 20 % в период полового созревания. Однако долгосрочные преимущества и недостатки универсального скрининга не были проверены в РКИ. Наблюдательные исследования показывают, что универсальный скрининг может выявить тяжелые нарушения липидного обмена (S4.4.4.3-18, S4.4.4.3-19), а при скудных данных он связан с изменениями в поведении членов семьи. Показатели липидов натощак аналогичны показателям липидов на полный желудок, и анализ содержания холестерина не-ЛПВП натощак является разумным подходом к скринингу населения в детском возрасте. Хотя исследования по этой теме продолжаются, универсальный скрининг может быть целесообразным, учитывая существенные преимущества выявления тяжелой гиперхолестеринемии (см. раздел 4.2 «Тяжелая гиперхолестеринемия»), включая наследственную гиперхолестеринемию и возможные преимущества консультирования по вопросам образа жизни при мультифакториальных дислипидемиях (S4.4.4.3-3, S4.4.4.3-5–S4.4.4.3-9, S4.4.4.3-25, S4.4.4.3-26, S4.4.4.3-38–S4.4.4.3-40).
  7. Статины и нестатины снижают уровень ОХ и ХС ЛПНП у детей и подростков с наследственной гиперхолестеринемией (S4.4.4.3-30), а также компенсируют другие состояния здоровья, которые ставят их в группу повышенного риска развития ССЗ (S4.4.4.3-31, S4.4.4.3-32). Данные этих РКИ демонстрируют низкую частоту краткосрочных и среднесрочных нежелательных явлений (нарушения функции печени, активности креатинкиназы, миопатия) при применении статинов у детей и подростков с наследственной гиперхолестеринемией (S4.4.4.3-30). Ограниченные данные показывают пользу от приема статинов при субклиническом атеросклерозе при наследственной гиперхолестеринемии. Вкупе с повышенным риском развития ССЗ при нелеченой тяжелой гиперхолестеринемии они подтверждают целесообразность применения статинов у детей и подростков в возрасте ≥10 лет с наследственной гиперхолестеринемией (S4.4.4.3-33, S4.4.4.3-34) и при отсутствии результативности изменения образа жизни в течение 3–6 месяцев. Назначение статинов может рассматриваться в возрасте 8 лет при наличии в семейном анамнезе существенно повышенного уровня ХС ЛПНП или повышенного уровня Lp(а) при информированном совместном принятии решений и консультаций с пациентом и его семьей. Интенсивность лечения должна быть оправдана тяжестью гиперхолестеринемии, при этом необходимо учитывать предпочтения пациента/семьи. Немногочисленные данные по применению эзетимиба у детей с тяжелой гиперхолестеринемией свидетельствуют о приемлемом снижении уровня ХС ЛПНП без существенных побочных эффектов (S4.4.4.3-13). Несистемные секвестранты желчных кислот могут быть полезны для снижения концентрации ХС ЛПНП, но могут возникать проблемы с их переносимостью (S4.4.4.3-13–S4.4.4.3-16).
Таблица 9
Нормальные и аномальные показатели липидов в детском возрасте *†
* Значения для уровня липидов плазмы и липопротеинов получены от экспертной группы NCEP по уровням холестерина у детей. Значения уровня холестерина не-ЛПВП из исследования сердца BOGALUSA эквивалентны отрезным точкам для ХС ЛПНП экспертов-педиатров NCEP.

† Отрезные точки высокого и пограничного уровня представляют собой приблизительно 95-й и 75-й процентили соответственно, низкие отрезные точки для ХС ЛПВП – приблизительно 10-й процентиль.
4.5. Другие группы риска

4.5.1. Этническая принадлежность

Рекомендация для других групп населения, подверженных риску.
Ссылки на исследования, подтверждающие рекомендацию, кратко изложены в онлайн-дополнениях к данным с 24 по 30.

Рекомендации

  1. Для принятия клинических решений по взрослым разных рас/национальностей врачам целесообразно рассмотреть расовые/ этнические особенности, которые могут влиять на риск развития ССЗ (S4.5.1-1), чтобы скорректировать выбор статина или интенсивность лечения (S4.5.1-1–S4.5.1-4)
Краткий обзор

Расовые/этнические факторы могут влиять на оценку риска развития ССЗ (S4.5.1– S4.5.1- 4), интенсивность лечения (S4.5.1-1–S4.5.1-4) или даже на прием антилипидных препаратов (S4.5.1-5, S4.5.1-6). В качестве важных примеров можно привести повышенный риск развития ССЗ у южноазиатов, повышенную чувствительность к статинам у восточных азиатов и повышенную распространенность артериальной гипертензии у афроамериканцев. Отсутствие специфичности термина «латиноамериканец» является важным аспектом в управлении риском развития ССЗ у латиноамериканцев в Соединенных Штатах. Расовая/ этническая принадлежность и страна происхождения наряду с социально-экономическим статусом и уровнем культуры должны обсуждаться и могут объяснить факторы риска развития ССЗ более точно, нежели общий термин «латиноамериканец» (S4.5.1-6–S4.5.1-11). Кроме того, высокие показатели факторов риска развития атеросклеротических ССЗ по сравнению с латиноамериканциами наблюдаются у коренных американцев/уроженцев Аляски. Во многих отношениях увеличение метаболических факторов риска и склонность к сахарному диабету напоминают профили риска у латиноамериканцев (S4.5.1-12). В табл. 10 приведены эти и другие расовые/этнические аспекты, которые могут быть полезны в клиническом лечении.
Таблица 10
Расовые/этнические проблемы в оценке риска, принятии решений о рисках и лечении риска развития ССЗ
*Термин «азиаты» характеризует разнообразную часть населения мира. Выходцы из Бангладеша, Индии, Непала, Пакистана и Шри-Ланки составляют большую часть южноазиатской группы (S4.5.1-26). Лица из Японии, Кореи и Китая составляют большую часть восточноазиатской группы.

†Термин «латиноамериканцы» в США характеризует разнообразную группу населения. Она включает в себя белые, черные и коренные американские расы. Их происхождение берет начало из Европы, в том числе среди них есть люди из Карибского бассейна, Мексики, Центральной и Южной Америки. MESA-многоэтническое исследование атеросклероза.
4.5.2. Гипертриглицеридемия

Рекомендации по лечению гипертриглицеридемии
Ссылки на исследования, подтверждающие рекомендации, обобщены в онлайн-дополнениях к данным 31 и 32.

Рекомендации

  1. У взрослых в возрасте 20 лет и старше с умеренной гипертриглицеридемией (уровень триглицеридов натощак или на полный желудок от 175 до 499 мг/дл [2,0 до 5,6 ммоль/л]), исследователям следует рассматривать и корректировать факторы образа жизни (ожирение и метаболический синдром), вторичные факторы (сахарный диабет, хроническая болезнь печени или почек и/или нефротический синдром, гипотиреоз), а также не прописывать препараты, повышающие уровень триглицеридов (S4.5.2-1)
  2. У взрослых в возрасте от 40 до 75 лет с умеренной или тяжелой формой гипертриглицеридемии и риском развития атеросклеротических ССЗ 7,5 % и выше будет разумно заново оценить риск развития атеросклеротических ССЗ после рассмотрения образа жизни и вторичных факторов и рассматривать стабильно повышенный уровень триглицеридов в качестве фактора, благоприятствующего началу или интенсификации терапии статинами (см. раздел 4.4.2) (S4.5.2-2–S4.5.2-6)
  3. У взрослых от 40 до 75 лет с тяжелой гипертриглицеридемией (уровень триглицеридов натощак 500 мг/дл [5,6 ммоль/л]) и риском развития атеросклеротических ССЗ 7,5 % или более целесообразно устранить обратимые причины высокого содержания триглицеридов и начать лечение статинами (S4.5.2-3–S4.5.2-5, S4.5.2-7, S4.5.2-8)
  4. У взрослых с тяжелой гипертриглицеридемией (уровень триглицеридов натощак 500 мг/дл [5,7 ммоль/л] и более и, особенно, если уровень триглицеридов натощак 1,000 мг/дл (11,3 ммоль/л), разумно рассмотреть и устранить ее причины, а если содержание триглицеридов стабильно высокое или растет, то для дальнейшего его снижения необходимо назначить диету с низким содержанием жиров, избегать потребления рафинированных углеводов и алкоголя, потребления омега-3 жирных кислот и, при необходимости для профилактики острого панкреатита, терапия фибратами (S4.5.2-7, S4.5.2-9).
Краткий обзор

Различают две категории гипертриглицеридемии – умеренная (уровень триглицеридов натощак или на полный желудок 175–499 мг/дл [2,0–5,6 ммоль/л]) и тяжелая (уровень триглицеридов натощак ≥500 мг/дл [≥5,6 ммоль/л]). В первом случае избыточные триглицериды перерабатываются в ЛПОНП, в последнем большинство пациентов имеют повышенный уровень ЛПОНП и хиломикронов. Считается, что ЛПОНП атерогенны наряду с ЛПНП. Существует множество причин повышения содержания ЛПОНП, снижение которого сводит к минимуму риск развития атеросклеротических ССЗ. При тяжелой гипертриглицеридемии увеличение уровня ЛПОНП повышает риск развития атеросклеротических ССЗ, а рост концентрации хиломикронов опасен развитием острого панкреатита. Избыток обоих липопротеинов корректируется терапевтически.
Вспомогательный текст

  1. Пациентам с умеренной гипертриглицеридемией целесообразно (по возможности) снизить как содержание атерогенных ЛПОНП, так и связанные с ними факторы риска нефармакологическими средствами. Лучше всего этого можно достичь путем выявления и лечения основных причин повышенной концентрации триглицеридов (например, изменения образа жизни, устранения вторичных расстройств и исключения препаратов, повышающих уровень триглицеридов) (S4.5.2-1). К препаратам, повышающим уровень триглицеридов, относятся пероральные эстрогены, тамоксифен, ралоксифен, ретиноиды, иммунодепрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус), бета-блокаторы, интерферон, атипичные антипсихотические препараты, ингибиторы протеазы, тиазидные диуретики, глюкокортикоиды, росиглитазон, секвестранты желчных кислот, L-аспарагиназа и циклофосфамид.
  2. Большинство пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией имеют множественные факторы риска развития атеросклеротических ССЗ и находятся в зоне повышенной опасности развития атеросклеротической болезни (S4.5.2-3–S4.5.2-5, S4.5.2-9). Эти риски обусловлены атерогенными ЛПОНП, а также такими факторами, как ожирение, метаболический синдром и гипергликемия. Хотя хиломикронемия сама по себе может не быть атерогенной, у большинства пациентов она ассоциируется с другими атерогенными факторами (S4.5.2-10– S4.5.2-13). По этой причине целесообразно назначить терапию статинами. Обратите внимание, что одни только статины не могут предотвратить повышение уровня триглицеридов на фоне вторичных причин (см. Рекомендацию 1), вызывающих острый гипертриглицеридемический панкреатит. Кроме того, у беременных с выраженной гипертриглицеридемией статины не входят в схему лечения, поскольку в настоящее время они не рекомендуются при беременности (см. раздел 5. «Безопасность статинов и побочные эффекты, связанные со статинами»).
  3. Эпидемиологические исследования показывают, что у пациентов с умеренной гипертриглицеридемией обычно повышен риск развития атеросклеротических ССЗ (S4.5.2-2–S4.5.2-4). На когортах первично рекрутированных по признаку гипертриглицеридемии выполнено несколько исследований с применением препаратов, снижающих уровень триглицеридов. Терапия статинами снижает уровень ЛПОНП аналогично фибратам (S4.5.2-5), а испытания статинов включают пациентов с гипертриглицеридемией. На самом деле, имеется предпосылка для указания на то, что избыток ЛПОНП увеличивает риск развития атеросклеротических ССЗ, а терапия статинами приносит пользу (S4.5.2-6). Следовательно, если у взрослого пациента с умеренной гипертриглицеридемией плохо контролируются основные факторы риска развития атеросклеротических ССЗ и 10-летний риск атеросклеротических ССЗ превышает 7,5 % по шкале объединенных групповых уравнений, разумно приступить к терапии статинами либо ее интенсификации (см. раздел 4.4.2. «Первичная профилактика у взрослых в возрасте от 40 до 75 лет»).
  4. У большинства пациентов с содержанием триглицеридов ≥500 мг/дл (≥5,6 ммоль/л) наблюдается повышение уровня ЛПОНП и хиломикронов. Содержание хиломикронов возрастает при уровне триглицеридов, превышающем 500 мг/дл (5,6 ммоль/л), при этом хиломикронемия может вызвать острый панкреатит. Чем больше концентрация триглицеридов, тем выше риск (S4.5.2-7). Пациенты с содержанием триглицеридов в диапазоне от 500 до 999 мг/дл (от 5,6 до 11,2 ммоль/л) подвержены риску нераспознанного значительного увеличения уровня триглицеридов, что приводит к панкреатиту. Большинство случаев тяжелой гипертриглицеридемии имеют генетическую составляющую, но могут вмешаться и вторичные факторы (S4.5.2-9, S4.5.2-14). Для предотвращения острого панкреатита необходимо снижать уровень триглицеридов всякий раз, когда он превышает 500 мг/дл (5,6 ммоль/л). Это снижение может быть достигнуто путем выявления и устранения основных факторов, как описано в Рекомендации 1, с использованием диеты с крайне низким содержанием жира (S4.5.2- 9) и добавлением фибратов или омега-3-содержащих жирных кислот для пациентов с постоянной тяжелой гипертриглицеридемией (S4.5.2-15). Это самые надежные фармакологические методы лечения, позволяющие снизить уровень триглицеридов до более безопасного. Если пациенту, получающему статины, необходим фибрат, безопаснее использовать фенофибрат, чем гемфиброзил, по причине наиболее низкого риска тяжелой миопатии (S4.5.2-16). Тяжелую или опасную для жизни форму гипертриглицеридемии во время беременности лучше всего лечить, консультируясь с липидологом (S4.5.2-17).
4.5.3. Проблемы, непосредственно касающиеся женщин

Рекомендации по вопросам, касающимся конкретно женщин Ссылки на исследования, подтверждающие рекомендации, кратко изложены в дополнениях к онлайн-данным с 33 по 35.

Рекомендации

  1. Исследователям следует учитывать характерные для женщин факторы, такие как преждевременная менопауза (возраст <40 лет) и связанные с беременностью расстройства в анамнезе (гипертония, преэклампсия, гестационный сахарный диабет, младенцы малого гестационного возраста, преждевременные роды), при обсуждении вмешательства в образ жизни и потенциальной пользы терапии статинами (S4.5.3-1– S4.5.3-6)
  2. Женщинам детородного возраста, получающим лечение статинами и ведущим половую жизнь, следует рекомендовать использовать надежную форму контрацепции (S4.5.3-7–S4.5.3-12)
  3. Женщины детородного возраста с гиперхолестеринемией, планирующие забеременеть, должны прекратить прием статинов за 1–2 месяца до наступления беременности или, если они забеременели во время приема статинов, прекратить прием статинов сразу же после обнаружения беременности (S4.5.3-7–S4.5.3-12)
Краткий обзор

Хотя атеросклероз обычно возникает у женщин позже, чем у мужчин, ССЗ у них также является основной причиной смерти. Статины значимо уменьшают количество событий атеросклеротических ССЗ как у женщин, так и у мужчин с атеросклеротическими ССЗ. Метаанализ 2015 г., проведенный CTT Collaboration, не выявил гетерогенности по полу в отношении риска развития крупных сосудистых событий при терапии статинами у участников с сосудистыми заболеваниями в анамнезе (S4.5.3-13). Истории некоторых связанных с беременностью состояний и преждевременной менопаузы (возраст <40 лет) были связаны с повышенным риском развития атеросклеротических ССЗ. Однако современная передовая практика подчеркивает, что статины не следует принимать во время беременности. Таким образом, женщины детородного возраста, которые находятся на статинотерапии и ведут половую жизнь, должны использовать надежную форму контрацепции, чтобы избежать беременности. При планировании беременности рекомендуется прекратить терапию статинами за 1–2 месяца до наступления беременности. При незапланированной беременности прием статинов следует прекратить немедленно после обнаружения беременности. Содержание как холестерина, так и триглицеридов повышается при беременности, и женщинам с генетически обусловленными дислипидемиями необходимо рассмотреть возможность консультации с врачом-липидологом перед началом беременности.
Вспомогательный текст

  1. Было показано, что несколько состояний, характерных для женщин (например, гипертонические расстройства во время беременности, преэклампсия, гестационный сахарный диабет, рождение недоношенного ребенка или ребенка с низкой массой тела при рождении [S4.5.3- 2–S4.5.3-4], преждевременная менопауза [возраст <40 лет] [S4.5.3-5, S4.5.3-6, S4.5.3-14]) повышают риск развития атеросклеротических ССЗ. Настоящее руководство включает преэклампсию и преждевременную менопаузу (возраст <40 лет)в число факторов риска, требующих начала терапии статинами, поскольку они, по-видимому, повышают риск развития атеросклеротических ССЗ в той же степени, что и другие факторы риска. С другой стороны, механизм или причина преждевременных родов часто неизвестны, поэтому трудно регулярно включать это состояние в качестве фактора, повышающего риск терапии статинами. Кроме того, если гестационный сахарный диабет предрасполагает женщину к метаболическому синдрому или сахарному диабету, они определяются как факторы, повышающие риск, или основные факторы риска развития атеросклеротических ССЗ. После беременности и на протяжении всей жизни каждой женщины необходимо получить подробный анамнез ее беременности, а также выявить факторы риска и факторы, повышающие риск. Вмешательства должны включать в себя консультирование по активному образу жизни для снижения риска развития атеросклеротических ССЗ и (при необходимости) терапию статинами, если оценка риска развития атеросклеротических ССЗ указывает на то, что потенциальная польза от терапии статинами больше потенциальной вероятности побочных эффектов. Решения должны приниматься в контексте обсуждения рисков и должны учитывать осознанные предпочтения пациента.
  2. В настоящее время все статины противопоказаны беременным женщинам главным образом в результате серии случаев воздействия статинов в первом триместре, как отмечается в отчете FDA 2004 года, в котором зарегистрировано 20 случаев пороков развития, включая 5 тяжелых дефектов центральной нервной системы и 5 односторонних пороков конечностей (S4.5.3-7). Во всех случаях неблагоприятных исходов родов используемый статин был липофильным. У 14 детей, подвергшихся воздействию правастатина (гидрофильного), порок развития не был выявлен. Начиная с этой серии случаев когортные исследования воздействия статинов во время беременности не показали увеличения тератогенного риска (S4.5.3-8–S4.5.3-10), и фактически безопасность правастатина не изучалась для профилактики преэклампсии у беременных группы высокого риска (S4.5.3-15). В метаанализе 6 исследований беременных женщин, принимавших статины, не было отмечено повышенного риска врожденных дефектов по сравнению с контрольными группами. Однако у женщин, получавших статины, был повышен риск выкидыша по сравнению с контрольной группой (S4.5.3-11). Кроме того, в недавнем ретроспективном когортном исследовании, в котором в качестве независимой переменной использовался анализ времени до события, было увеличено скорректированное отношение риска спонтанной потери беременности в группе, подвергшейся воздействию статинов (S4.5.3-12). Увеличение числа выкидышей может быть связано с искажающими результаты факторами, такими как пожилой возраст, факторы риска развития ССЗ и другие лекарства.
  3. Разумным подходом является прекращение приема статинов за 1–2 месяца до наступления беременности. При незапланированной беременности терапию статинами следует немедленно прекратить и не возобновлять ее до завершения беременности и кормления грудью. Во время беременности повышается уровень холестерина, причем процент повышения холестерина у обычных женщин и у женщин, больных гетерозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии, совпадает. Женщины, больные наследственной гиперхолестеринемией, по-видимому, не имеют более высокого риска преждевременных родов или рождения детей с низким весом или врожденными пороками развития, чем женщины, не страдающие наследственной гиперхолестеринемией, но нельзя исключить скрытое влияние субъективных факторов (S4.5.3-16). Женщинам, страдающим гомозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии, наблюдение за которыми выходит за рамки настоящего руководства, необходима консультация опытного специалиста по липидам. Кроме того, уровень триглицеридов постепенно повышается с каждым триместром беременности, и у женщин с содержанием триглицеридов ≥500 мг/дл (5,6 ммоль/л) в начале беременности может развиться тяжелая гипертриглицеридемия в течение третьего триместра беременности, что может привести к панкреатиту (S4.5.3-17). Консультирование пациентов по образу жизни (включая диету и физическую активность), оптимальное лечение таких заболеваний, как сахарный диабет и гипотиреоз, а также выбор лекарств, которые с меньшей вероятностью повышают уровень триглицеридов, может снизить их содержание до начала беременности. Лечение тяжелой гипертриглицеридемии во время беременности также выходит за рамки настоящего руководства и требует консультации опытного специалиста по липидам.
4.5.4. Взрослые с ХБП

Рекомендации для взрослых с ХБП Ссылки на исследования, подтверждающие рекомендации, обобщены в онлайн-дополнениях к данным с 36 по 38

Рекомендации

  1. У взрослых в возрасте от 40 до 75 лет с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл (от 1,7 до 4,8 ммоль/л), у которых 10-летний риск развития атеросклеротических ССЗ составляет 7,5 % или выше, ХБП, не леченная диализом или трансплантацией почки, является фактором, повышающим риск, и назначение статинов средней интенсивности или статинов средней интенсивности в сочетании с эзетимибом может быть полезным (S4.5.4-1, S4.5.4-2)
  2. У взрослых с прогрессирующим заболеванием почек, требующим лечения диализом, которые в настоящее время находятся на ЛПНП-понижающей терапии статином, может быть разумным продолжать прием статина (S4.5.4-2)
  3. Взрослым с прогрессирующей болезнью почек, которым требуется лечение диализом, не рекомендуется назначать статины (S4.5.4-3, S4.5.4-4)
Краткий обзор

ХБП является фактором, повышающим риск развития атеросклеротических ССЗ. Когда речь идет о пациентах со средним риском заболевания, то наличие ХБП способствует началу терапии статинами. Для взрослых с прогрессирующим заболеванием почек, нуждающихся в лечении диализом, которые в настоящее время находятся на фармакологической терапии с понижением уровня ЛПНП статином, может быть целесообразным продолжение приема статина (S4.5.4-2). Взрослым с ХБП, требующей диализного лечения, не рекомендуется назначать статины на основании двух крупномасштабных РКИ (S4.5.4-3, S4.5.4-4).
Вспомогательный текст

  1. Как снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (<60 мл/мин/1,73 м2 не при диализе), так и наличие альбуминурии (соотношение содержания альбумина и креатинина ≥30 мкг/мг) связаны с повышенным риском развития атеросклеротических ССЗ, поэтому у пациентов со средним риском ХБП считается фактором, повышающим риск заболевания. Согласно некоторым исследованиям (S4.5.4-5), риск сердечно- сосудистых заболеваний у лиц со сниженной расчетной скоростью клубочковой фильтрации может быть таким же высоким, как и у пациентов с сахарным диабетом и отсутствием ХБП, дополнительное наличие альбуминурии увеличивает его еще больше. Риск возрастает с повышением степени нарушения расчетной скорости клубочковой фильтрации, причем наблюдаемый порог риска начинается с 75 мл/мин/1,73 м2, тогда как риск, связанный с альбуминурией, является линейным (S4.5.4-6). Пробы показывают абсолютную пользу от применения статина, и это преимущество стабильно на всех этапах повышения расчетной скорости клубочковой фильтрации. Однако уменьшение относительного риска при снижении содержания ХС ЛПНП может быть менее выраженным при более тяжелой форме ХБП. Альбуминурия также связана с риском ХБП. Однако одно исследование, проведенное в целях первичной профилактики у пациентов с альбуминурией и нормальной расчетной скоростью клубочковой фильтрации, имело слишком мало событий, чтобы послужить основой для обоснованных рекомендаций (S4.5.4-7).
  2. В соответствии с настоящим Руководством для пациентов с ХБП, которые в настоящее время принимают статин, может быть целесообразным продолжение его приема. В подтверждение этого, в исследовании SHARP (исследование защиты сердца и почек) (симвастатин плюс эзетимиб против плацебо) >30% пациентов были переведены на диализ (S4.5.4-2), и после взвешивания данных при анализе снижения в подгруппах уровня ХС ЛПНП установлено, что относительное влияние на основные атеросклеротические осложнения было одинаковым у пациентов на диализе и у тех, кто не находился на диализе.
  3. Хотя пациенты, находящиеся на диализе, имеют самый высокий абсолютный риск развития осложнений (и, следовательно, потенциал для более высокого риска), доля у них летальных исходов, предположительно связанных с атеросклеротическими осложнениями, меньше (S4.5.4-3, S4.5.4-4). Отсутствие преимуществ при РКИ с введением статинов для пациентов, находящихся на диализе, ставит вопрос о конкурирующих рисках. К сожалению, нет достаточных данных, чтобы оценить различия потенциальной пользы терапии статинами у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе и на гемодиализе.
4.5.5. Взрослые с хроническими воспалительными заболеваниями и ВИЧ

Рекомендации для взрослых с хроническими воспалительными заболеваниями и ВИЧ Ссылки на исследования, подтверждающие рекомендации, кратко изложены в дополнении 39 к онлайн-данным.

Рекомендации

  1. 10-летний риск развития атеросклеротических ССЗ 7,5 % или выше, хронические воспалительные заболевания и ВИЧ у взрослых от 40 до 75 лет с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл (1,7 до 4,8 ммоль/л) являются факторами, повышающими риск, и при обсуждении риска отдается предпочтение статинотерапии умеренной или высокой интенсивности (S4.5.5-1–S4.5.5-12)
  2. У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями или ВИЧ липидный профиль натощак и оценка факторов риска ССЗ могут быть полезны а) в качестве руководства к преимуществам терапии статинами и б) для мониторинга или корректировки гиполипидемической лекарственной терапии до и через 4–12 недель после начала противовоспалительной или антиретровирусной терапии (S4.5.5-12–S4.5.5-20)
  3. Взрослым с ревматоидным артритом, проходящим оценку риска развития атеросклеротических ССЗ с измерением липидного профиля, может быть целесообразно повторно определить содержание липидов и оценить другие основные факторы риска развития атеросклеротических ССЗ через 2–4 месяца после того, как воспалительное заболевание пациента было взято под контроль (S4.5.5-21–S4.5.5-23)
Краткий обзор

Хронические воспалительные заболевания и ВИЧ являются факторами, повышающими риск. Врачи должны в первую очередь сосредоточиться на оказании помощи пациентам с этими диагнозами, чтобы оптимизировать их привычки и образ жизни. Через 3–6 месяцев после улучшения образа жизни, включая прекращение табакокурения, оценка 10-летнего риска развития атеросклеротического ССЗ у пациента должна быть пересмотрена. Если оценка риска ССЗ у пациента составляет ≥5 % в течение 10 лет, то целесообразно начать статиновую терапию средней интенсивности. Если пациент или врач по-прежнему не уверены в необходимости статиновой терапии или если у пациента в прошлом были побочные эффекты от приема статинов, то для улучшения оценки риска можно использовать измерение индекса ККА. Отсутствие кальциноза коронарных артерий у некурящего мужчины ≥40 лет или некурящей женщины ≥45 лет указывает на то, что пациент, вероятно, имеет очень низкий риск развития ССЗ в течение последующего десятилетия. Такие пациенты могут затем сосредоточиться на изменении привычек образа жизни и отложить решение о применении статинов примерно на 5 лет. При индексе же ККА ≥75-го процентиля для возраста и пола пациента или ≥100 единиц Агатстона необходимо начинать статиновую терапию и существенно изменить образ жизни.
Вспомогательный текст

  1. Воспаление способствует развитию атеросклероза и является ключевой особенностью многих хронических ревматологических воспалительных заболеваний суставов, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и псориаз (S4.5.5-1). Воспаление опосредует прогрессирование атеросклероза, а также эрозию и разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки (S4.5.5-2). Среди лиц с артритом риск развития инфаркта миокарда оценивался примерно так же, как и у взрослого человека с сахарным диабетом или у человека на 10 лет старше и без ревматоидного артрита (S4.5.5-3). Большой метаанализ показал, что у лиц с ревматоидным артритом примерно на 50 % повышен риск смерти от ССЗ (S4.5.5-4). Больные системной красной волчанкой и распространенным псориазом также имеют повышенный риск ССЗ (S4.5.5-5–S4.5.5-7). ВИЧ связан с повышенным риском развития ССЗ, даже если вирусемия контролировалась антиретровирусной терапией (S4.5.5-8). Длительное применение антиретровирусной терапии связано с увеличением риска развития инфаркта миокарда, и вероятность инфаркта возрастает у пациентов с ВИЧ (S4.5.5-9). Традиционные факторы риска развития ССЗ, длительное применение антиретровирусной терапии, пролонгированная активация иммунной системы и воспаление опосредуют прогрессирование и развитие атеросклероза (S4.5.5-9, S4.5.5-10). Носители ВИЧ часто инфицированы и вирусом гепатита С, что дополнительно увеличивает риск развития ССЗ (S4.5.5-11, S4.5.5-12).
  2. Точность оценки риска ССЗ не была достаточно подтверждена для взрослых с хроническими воспалительными заболеваниями или ВИЧ. Оценка традиционных факторов риска часто приводила к недооценке фактического риска и возможности недовыполнения лекарственной терапии (S4.5.5-13, S4.5.5-14). Традиционные факторы риска должны оцениваться на ранних стадиях заболевания, а затем анализироваться вновь. Курильщиков среди ВИЧинфицированных взрослых, как правило, в 2–3 раза больше, чем среди населения в целом (S4.5.5-15, S4.5.5-16). Многочисленные исследования продемонстрировали недооценку риска ССЗ у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями или ВИЧ (S4.5.5-15, S4.5.5-16). Антиретровирусная терапия может отрицательно влиять на уровень липидов, гликемический контроль и функцию эндотелия (S4.5.5-17–S4.5.5-19) и быть связанной с неблагоприятными изменениями в строении тела (липодистрофия), однако использование новых препаратов может уменьшить метаболические нарушения антиретровирусной терапии. Аналогичным образом применение преднизолона при хронических воспалительных заболеваниях может ухудшить гликемический контроль и дислипидемию (S4.5.5-20). Наиболее распространенным фенотипом липидной аномалии у лиц с ВИЧ является повышенный уровень триглицеридов и низкий уровень ХС ЛПВП. У ВИЧ-инфицированных взрослых содержание триглицеридов следует измерять преимущественно натощак.
  3. У больных ревматоидным артритом, не получающих лечения или имеющих высокую активность заболевания, как правило, снижен уровень общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП (S4.5.5-21). Это, вероятно, частично связано с усилением воспаления и может привести к функциональным проатерогенным изменениям, таким как снижение способности ХС ЛПВП к реверсивному транспорту холестерина (S4.5.5-22). Лечение противовоспалительными препаратами, такими как ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) или метотрексат, ассоциируется с повышением и нормализацией уровня липидов и снижением соотношения уровня общего холестерина к ХС ЛПВП (S4.5.5-23). Таким образом, для получения более точного прогноза необходимо повторять оценку риска развития сердечно-сосудистого заболевания при стабильной и низкой активности заболевания с нормализацией уровня липидов; более низкие уровни липидов, измеренные при высокой активности заболевания, могут привести к существенной недооценке риска ССЗ у больных ревматоидным артритом.
5. БЕЗОПАСНОСТЬ СТАТИНОВ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ СО СТАТИНАМИ
Рекомендации по безопасности статинов и связанным со статинами побочным эффектам

Ссылки на исследования, подтверждающие рекомендации, кратко изложены в онлайн-дополнениях к данным 40 и 41.

Рекомендации

  1. Перед началом терапии статинами врачу рекомендуется обсудить риски с пациентом, чтобы оценить чистую клиническую пользу, сравнив потенциал снижения риска развития атеросклеротического ССЗ и возможность развития побочных эффектов, связанных со статинами, взаимодействий между статинами и лекарственными средствами, а также безопасность, подчеркивая при этом, что побочные эффекты могут быть успешно устранены (S5-1–S5-7)
  2. Помимо оценки нестатиновых причин и предрасполагающих факторов у пациентов со статин-ассоциированными мышечными симптомами (САМС) рекомендуется тщательно оценить последние (S5-3–S5-7)
  3. У пациентов с показаниями к статинотерапии перед началом лечения рекомендуется выявить потенциальные предрасполагающие факторы для развития связанных со статинами побочных эффектов, включая впервые выявленный сахарный диабет и САМС (S5-3–S5-7)
  4. У пациентов с нетяжелыми статин-ассоциированными побочными эффектами рекомендуется провести повторную оценку риска и повторно назначить статин для достижения максимального снижения уровня ХС ЛПНП, изменив схему назначения, вид статина или назначив его в комбинации с нестатиновой терапией (S5-3–S5-8)
  5. У пациентов с повышенным риском развития сахарного диабета или впервые выявленным сахарным диабетом рекомендуется продолжать терапию статинами с дополнительным акцентом на соблюдение режима, чистую клиническую пользу и основные принципы регулярной физической активности средней интенсивности, поддержания здорового режима питания и умеренной потери веса (S5-8–S5-12)
  6. Рекомендуется измерить уровень креатинкиназы у тех из пациентов, получающих статины, у кого наблюдаются тяжелые САМС, объективная мышечная слабость, а также рекомендуется измерить содержание печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), общего билирубина и щелочной фосфатазы (печеночную панель) при наличии симптомов гепатотоксичности (S5-13–S5-15)
  7. У пациентов в группе повышенного риска развития атеросклеротических ССЗ с хроническим стабильным заболеванием печени (включая неалкогольную жировую болезнь печени) при наличии соответствующих показаний целесообразно применение статинов после получения исходных измерений и определения графика мониторинга и проверок безопасности (S5-16–S5-18)
  8. У пациентов в группе повышенного риска развития атеросклеротических ССЗ с тяжелыми САМС или САМС, рецидивирующими несмотря на пересмотр статиновой терапии, целесообразно использовать доказанную РКИ нестатиновую терапию, которая, вероятно, обеспечит чистую клиническую пользу (S5-5, S5-6, S5-19)
  9. Коэнзим Q10 не рекомендуется для регулярного применения у пациентов, получающих статины, или для лечения САМС (S5-20, S5-21)
  10. Регулярные измерения уровня креатинкиназы и трансаминазы у пациентов, получающих статины, бесполезны (S5-13–S5-15)
Краткий обзор

Терапия статинами обычно хорошо переносится и безопасна (S5-1, S5-14, S5-22–S5-24). Однако, как и в случае применения других классов медикаментов, могут наблюдаться побочные эффекты. Вместо определения непереносимости статинов в настоящем Руководстве характеризуются побочные эффекты, связанные со статинами, так как большинство пациентов способны переносить повторную терапию статинами при приеме альтернативного статина или при изменении режима приема лекарства, например при снижении дозы или в сочетании с приемом нестатинов. Несмотря на то что в клинических испытаниях побочные эффекты, связанные со статинами, встречаются довольно редко, их оценка и идентификация часто затруднены (S5-25, S5-26). Самыми распространенными симптомами являются САМС, обычно это миалгия, которая наблюдается у 5–20 % пациентов (S5-11–S5-14). САМС часто возникают при несоблюдении режима лечения и могут привести к ухудшению состояния пациента при атеросклеротических ССЗ (S5-27–S5-29). Статины незначительно увеличивают риск возникновения сахарного диабета у пациентов с предрасположенностью к возникновению отрицательных симптомов (S5-8–S5-11), но это не должно быть причиной для прекращения лечения (табл. 11). Настоящее руководство рекомендует комплексный подход к определению симптомов, связанных с приемом статинов. Терапевт должен пересмотреть план лечения, обсудить его и предложить пациенту повторную терапию при незначительных побочных эффектах. Регулярное общение с пациентами является неотъемлемой частью лечения, так же как и постоянная проверка строгого соблюдения режима лечения, оценка воздействия препарата, выявление новых связанных со статинами симптомов и подтверждение пользы лечения (S5-2).
Вспомогательный текст

  1. В большинстве случаев САМС проявляются субъективной миалгией (боль, ломота) при отсутствии других данных (S5-13, S5-25, S5-30). Миалгия в большинстве случаев вызвана лечением статинами, если она двусторонняя, задействует проксимальные мышцы, возникает в течение недель или месяцев после начала приема статинов и проходит после его прекращения (S5-13, S5-14). Рекомендуется провести тщательную оценку симптомов в дополнение к оценке не связанных с приемом статинов причин, оценке предрасполагающих факторов и медицинскому обследованию пациента. Объективная мышечная слабость и связанное с этим значительное увеличение уровня креатинкиназы (миозит) встречаются довольно редко (S5-1, S5- 22, S5-30), но при их возникновении следует немедленно прекратить прием статинов и провести оценку обратимых нарушений. Рабдомиолиз (активность креатинкиназы более чем в 10 раз больше верхней границы нормы с признаками повреждения почек) встречается чрезвычайно редко и обычно возникает у пациентов с несколькими предрасполагающими сопутствующими заболеваниями и при приеме сопутствующих препаратов высокого риска (S5-1, S5-22, S5-30). В таком случае требуется немедленное оказание медицинской помощи.
  2. Перед началом липидоснижающей терапии статином необходимо провести тщательную оценку существующих скелетно-мышечных симптомов (и изучить всю предоставленную документацию, имеющую отношение к ним), поскольку данные симптомы довольно часто встречаются среди взрослого населения на момент включения в исследование (S5-3–S5-6). До начала лечения необходимо определить факторы, провоцирующие возникновение САМС, в том числе демографические данные, наличие сопутствующих заболеваний и прием лекарственных средств, которые могут оказывать негативное влияние на метаболизм статина (S5-3, S5-13, S5-14) (табл. 11). Своевременное выявление пациентов с потенциально высоким риском возникновения побочных эффектов, связанных с приемом статинов, позволит принимать взвешенные клинические решения, сделает терапию более эффективной и безопасной.
  3. В некоторых современных рандомизированных кросс-секционных исследованиях пациентов с САМС (S5-3–S5-7) применяется метод прерывания приема статинов до полного прекращения симптомов, затем применение препарата возобновляют, уменьшив дозу, либо используют другой статин, либо изменяют режим приема препарата, при этом постоянно контролируя возможность возобновления симптомов. При использовании метода повторной оценки, повторного обсуждения (чистая клиническая польза) и возобновления приема препарата большинство пациентов будут получать эффективное лечение одним или несколькими статинами (S5-29, S5-31). Что касается пациентов с повышенным риском развития атеросклеротических ССЗ, их необходимо лечить, применяя максимально допустимую рекомендуемую дозу статина. Больные, у которых вследствие приема статина возникает рабдомиолиз, должны прекратить прием препарата на неопределенный срок, но для этого необходимы веские основания (S5-32). Лечащие врачи должны учитывать, что при приеме статина может возникать аутоиммунная миопатия (мышечная слабость, постоянное выраженное повышение содержания креатинкиназы, появление антител к ГМГ-КоА-редуктазе, некротизирующая миопатия, которые не прекращаются и после отмены статинотерапии). При наличии указанных симптомов необходимо прекратить прием статина и начать дополнительную терапию, направленную на аутоиммунные процессы (S5-32). Пациентам, у которых в результате приема статина началась аутоиммунная миопатия, может помочь консультация специалиста по нервно-мышечным расстройствам.
  4. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что статины незначительно увеличивают риск возникновения ассоциированного со статинами впервые выявленного сахарного диабета у лиц с имеющимися предрасполагающими факторами развития сахарного диабета, симптомами метаболического синдрома и получающих высокоинтенсивную статинотерапию (S5-8–S5-11). Конкретные механизмы, приводящие к статин- ассоциированному сахарному диабету, остаются неясными, хотя маловероятно, что статины напрямую вызывают сахарный диабет. Правильнее будет сказать, что небольшое число лиц с предрасположенностью к сахарному диабету перешагивают порог на пути к первичному выявлению сахарного диабета после начала статиновой терапии. Важно, чтобы пациенты были проинформированы о потенциальном риске возникновения впервые выявленного сахарного диабета до начала терапии статинами. Поскольку преимущества терапии статинами перевешивают риск возникновения впервые выявленного сахарного диабета, то такая возможность не должна быть противопоказанием к терапии статинами или показанием к прекращению их приема (S5-8, S5-14, S5-33). Пациентов с высоким риском развития как атеросклеротических ССЗ, так и впервые выявленного сахарного диабета следует консультировать согласно профилактическому подходу Американской диабетической ассоциации. Он поощряет регулярные умеренные физические нагрузки, здоровое питание и умеренное снижениевеса (в соответствии с основными принципами Программы профилактики диабета) (S5-12).
  5. Пациентам, у которых возникают побочные эффекты, связанные со статинами, рекомендуется измерение уровня креатинкиназы в случае развития САМС и объективной мышечной слабости. Исходя из базовых показателей печеночных трансаминаз, FDA рекомендует измерение уровня трансаминазы (аспартатаминотрансферазы [сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы] и аланинаминотрансферазы [сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы]) при наличии признаков или симптомов, указывающих на гепатотоксичность (S5-13–S5-15).
  6. Бессимптомное повышение уровня трансаминаз (в 3 раза больше верхней границы нормы) – это редкий побочный эффект, связанный с приемом статинов, который часто можно устранить с помощью уменьшения дозы или назначения альтернативных статинов (S5-1, S5-22). Тяжелая гепатотоксичность, обусловленная приемом статинов, встречается редко, и на частоту ее возникновения не влияет постоянный контроль уровня трансаминаз (S5-34). В случае значительного повышения содержания трансаминаз оправдана тщательная оценка его этиологии, не связанной со статинами. Важно отметить, что статины не противопоказаны пациентам с повышенным риском развития атеросклеротических ССЗ и хроническим заболеванием печени (например, неалкогольной жировой болезнью печени), а некоторые данные свидетельствуют о потенциальной пользе (S5-16–S5-18).
  7. Тяжелые побочные эффекты, связанные с приемом статинов, возникают редко, и рецидивы САМС также не являются частым явлением при использовании тщательно разработанной стратегии переоценки и контроля, которая заключается в повторном осмотре, обсуждении и повторном назначении лечения. В случае с пациентами с повышенным риском развития атеросклеротических ССЗ, у которых возникают тяжелые побочные эффекты, связанные с приемом статинов, или рецидив САМС, следует рассмотреть возможность назначения нестатиновой терапии при наличии суммарного клинического эффекта (S5-5, S5-6, S5-19).
  8. Постановка клинического диагноза САМС по-прежнему остается трудной, учитывая, что большинство симптомов является субъективными, а однозначные диагностические показатели отсутствуют (S5-13). Было предложено множество возможных механизмов возникновения САМС, в том числе снижение уровня убихинона (коэнзима Q10). Однако имеющиеся доказательства не свидетельствуют в пользу постоянного назначения коэнзима Q10 пациентам, которые проходят лечение статинами, или для лечения САМС (S5-20, S5-21).
  9. Большинство случаев САМС – это субъективная миалгия при отсутствии других данных (S5-3, S5-13, S5-14, S5-23, S5-30), и бессимптомное повышение трансаминазы (в 3 раза больше верхней границы нормы) – это нечастый побочный эффект, связанный с приемом статинов (S5-1, S5-22, S5-24). Таким образом, уровни креатинкиназы и трансаминазы не следует измерять на регулярной основе, учитывая маловероятное влияние на клинический результат и неустановленную эффективность затрат (S5-15).
  10. Перед началом лечения статинами врач должен обсудить с пациентом все риски, преимущества лечения, возможность возникновения побочных эффектов, связанных со статинами, а также выслушать жалобы пациента на проблемы со здоровьем и предпочтения (S5-2). Такой диалог является основой успешного долгосрочного лечения, основанного на принятии обоснованных решений. Дальнейшие встречи должны быть направлены на проверку строгого соблюдения режима лечения, оценку воздействия препарата и подтверждение пользы от его приема. Появляющиеся симптомы, связанные со статинами, должны быть тщательно проверены, и, поскольку большинство из них можно контролировать (S5-3–S5-7), необходимо направить лечение на профилактику атеросклеротических ССЗ.
6. ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Рекомендации по осуществлению
Ссылки на исследования, подтверждающие рекомендации, кратко изложены в дополнениях к онлайн-данным с 42 по 46.

Рекомендации

  1. Мероприятия, направленные на соблюдение назначенной терапии, рекомендуются для ведения взрослых с повышенным уровнем холестерина и включают в себя телефонные и календарные напоминания, интегрированные междисциплинарные образовательные мероприятия и медикаментозные вмешательства, такие как упрощение режима приема лекарств до одной дозы в день (S6-1–S6-4)
  2. Врачи, система здравоохранения и план медицинского страхования должны выявлять пациентов, которые не получают соответствующую данному руководству терапию, и способствовать ее началу, используя разнонаправленные стратегии для упрощения практического применения данных рекомендаций (S6-5, S6-6)
  3. Прежде чем назначать терапию, следует провести обсуждение с пациентом, принять совместное решение и учесть потенциальную пользу от снижения риска развития атеросклеротического ССЗ, побочные
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ

Публикация методических рекомендаций не является гарантией их выполнения. Предоставление медицинских услуг – это сложный процесс, и на пути к практическому применению методических рекомендаций могут возникать препятствия на уровне пациента, лечащего врача, системы здравоохранения и плана медицинского страхования, что приводит к недочетам в лечении. Для преодоления таких препятствий и обеспечения более полноценного выполнения методических рекомендаций требуется более скоординированная работа с использованием разноплановых стратегий, направленных на пациента, лечащего врача, систему здравоохранения и план медицинского страхования (таблица S7). Главным участником в процессе успешного выполнения методических рекомендаций выступает пациент, а его диалог с лечащим врачом играет важную роль для успешного начала и продолжения лечения с учетом методических рекомендаций (см. табл. 7). В рамках диалога пациенту рекомендуется повторить услышанное, задавать вопросы, излагать жизненные ценности и предпочтения, высказывать возможность и желание придерживаться другого образа жизни и медикаментозного лечения. Именно на данном этапе могут возникать наличные расходы. Лечащим врачам следует использовать различные виды мер воздействия для лучшего соблюдения предписанного режима терапии, в том числе задавать более конкретные вопросы о соблюдении указаний, стремиться к приему препаратов один раз в сутки, использовать автоматические напоминания, участвовать в многопрофильных образовательных мероприятиях и применять фармацевтические меры.
Вспомогательный текст

  1. При лечении пациентов с повышенным уровнем холестерина рекомендуется применять меры воздействия, направленные на улучшение соблюдения предписанного режима терапии. Согласно Кокрановской базе данных систематических обзоров усиление мер контроля за пациентом улучшает соблюдение режима лечения как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе, а также приводит к значительному снижению уровня ХС ЛПНП. К таким мерам воздействия относятся напоминания по телефону и в календаре, комплексные многопрофильные образовательные мероприятия, упрощение схемы приема лекарственного препарата до одного раза в сутки и фармацевтические меры (S6-1–S6-4). Врачи могут ознакомиться с таблицей S7 в веб-дополнении «Стратегии по улучшению выполнения методических рекомендаций путем определения мер с учетом условий и специфики целевой аудитории для лучшего соблюдения режима приема гиполипидемических средств».
  2. Пациенты, участвующие в принятии совместного решения с врачом, могут добиться лучшего клинического результата, иметь лучший опыт обращения к услугам здравоохранения и понести меньшие затраты (S6-7, S6-8). В процессе обсуждения рисков с врачом с последующим принятием совместного решения пациент вносит свою лепту в решения об изменениях образа жизни, медикаментозном лечении и целях терапии. Врач должен объяснить пациенту риск развития клинического атеросклеротического ССЗ, а также то, каким образом рекомендации по лечению снижают этот риск. Пациент должен озвучить свои ценности, настрой, возможности, беспокойства и личные цели касаемо изменения образа жизни и приема препаратов, включая отношение к стоимости лечения (S6-22). Врач может использовать опросник в качестве инструмента, на основании которого принимается совместное решение (таблица S8 в веб-дополнении). Врач должен использовать методики и техники поддержки принятия совместного решения (S6-7, S6-22–S6-26). Механизмы, помогающие принимать решения, позволяют пациенту стать осведомленнее, яснее осознавать риски и более четко понимать важность этих механизмов (S6-8, S6-27). Списки уточняющих вопросов могут повысить уровень информированности пациента, если включить туда вопросы о задаче или цели лечения, риске при получении и неполучении лечения, а также о том, как следует принимать препарат, потенциальных побочных эффектах и как себя вести в случаях их возникновения, когда следует уведомить врача, а также о наблюдении и последующих мероприятиях. Мотивирующая беседа (S6-28) и обучение принятию решений также могут повысить уровень информированности и удовлетворения нужд пациента.
  3. Лечащие врачи не соблюдают методические рекомендации по многим причинам (S6- 9), а руководство по снижению уровня холестерина не является оптимальным (S6-10–S6-13). Меры воздействия, направленные на лечащего врача, могут улучшить выполнение методических рекомендаций. Информационно-просветительская работа или научные разъяснения, как правило, способствуют улучшению качества и результатов медицинской помощи, снижению издержек и повышению экономической эффективности (S6-5). Аудиторские проверки отдельной клинической картины и обратной связи, как правило, эффективны для улучшения качества и результатов медицинской помощи (S6-5). Напоминания и отдельная оплата по результатам, как правило, эффективны с точки зрения снижения издержек (S6-5). Даже в случае назначения лечения и терапии с учетом методических рекомендаций пациенты могут не соблюдать назначенный режим лечения или не получать его по ряду причин (S6-14). Больные, изначально получавшие статинотерапию, могут перестать соблюдать указания в долгосрочной перспективе (S6-15, S6-16). Пациенты, соблюдающие предписанный режим лечения, страдающие или не страдающие от атеросклеротической сердечно-сосудистой патологии, улучшают результаты и сокращают издержки (S6-15, S6-17–S6-20). Требования по ограничению доступа к отдельным препаратам и получению предварительного одобрения связаны с задержками лечения и несоблюдением предписанного режима терапии (S6-21). Меры воздействия, направленные на пациента, способны улучшить соблюдение предписанного режима лечения и медицинские результаты. Необходимы стратегии по выполнению методических рекомендаций, которые будут направлены на пациента, лечащего врача, систему здравоохранения и план медицинского страхования. Следует предварительно проанализировать препятствия к выполнению методических рекомендаций и разработать стратегии по их выполнению с учетом условий и специфики целевой аудитории. Для эффективного выполнения методических рекомендаций может потребоваться целый ряд стратегий (S6-5, S6-6).
Таблица 12
Предлагаемая интеграция уровня ценности в клинические рекомендации руководства*
*Суммы в долларах, используемые в этой таблице, основаны на данных по ВВП США за 2012 год и были получены на основе пороговых значений экономической эффективности, выбранных ВОЗ (S7.1-9). Воспроизведено по материалам Anderson et al. (S7.1-1).

ВВП указывает на валовой внутренний продукт; ICER - коэффициент увеличения затрат
и эффективности; QALY - годы жизни с поправкой на качество; и WHO-CHOICE,
Всемирная организация здравоохранения, выбирающая мероприятия, которые являются
экономически эффективными.
7. ВОПРОСЫ СТОИМОСТИ И РАСХОДОВ
7.1. Вопросы экономической стоимости: ингибиторы PCSK9

Подготовленное ACC/AHA клиническое руководство признает важность учета экономической стоимости в создании рекомендаций в соответствии с принципами, установленными экспертной группой (S7.1-1). Ингибиторы PCSK9 дополнительно уменьшают содержание ХС ЛПНП в сочетании с другими ХС ЛПНП-снижающими препаратами, они снизили число комбинированных сердечно-сосудистых событий в двух РКИ пациентов высокого риска и вторичной профилактики с клиническими атеросклеротическими ССЗ (S7.1-2). Эффективность стоимости и экономическая стоимость ингибиторов PCSK9 были установлены посредством использования симулирующих моделей; опубликованные модели основаны на различных наборах допущений. Сравнение с терапией статинами в целях вторичной профилактики показывает, что ингибиторы PCSK9 увеличивают эффективность стоимости (S7.1-3) на $141700– 450000 на полученный показатель QALY, по прайс-листам середины 2018 г. Ни одна из опубликованных моделей не показывает «хорошего качества» (<$50,000 на полученный показатель QALY) (табл. 12), и практически все указывают на «низкое качество» (≥$150,000 в годах жизни с учетом ее качества). Во всех моделях прогнозируется повышение смертности, если предположить, что уровень смертности будет снижаться либо параллельно, либо при снижении содержания ХС ЛПНП (S7.1-4), либо при параллельном снижении относительного риска нефатальных событий атеросклеротических ССЗ. Все модели предсказывают более высокую стоимость из расчета пожизненного использования ингибиторов PCSK9, потому что стоимость будет превышать любую экономию от предотвращения сердечно-сосудистых событий. Чтобы быть эффективной по стоимости в соответствии с конвенционными стандартами, стоимость ингибиторов PCSK9 должна быть снижена на 70–85 % в США (S7.1-3). При любой заданной цене экономическая польза ингибиторов PCSK9 будет увеличена посредством ограничения их назначения пациентам с высокой степенью риска событий атеросклеротических ССЗ, согласно настоящим рекомендациям. Обратная зависимость между улучшением выживаемости и коэффициентом дополнительной рентабельности (рис. 3) свидетельствует, что экономическая стоимость ингибиторов PCSK9 будет повышена путем отбора пациентов с более высоким риском. Одна имитирующая модель предполагает, что ограничение использования терапии ингибиторами PCSK9 среди пациентов с базовым уровнем ХС ЛПНП 119 мг/дл (≥3 ммоль/л), в отличие от уровня ≥70 мг/дл (≥1,8 ммоль/л), увеличит эффективность до $150,000 на полученный показатель QALY, вместо $268,000 (S7.1-5). Другое исследование отражает похожее увеличение экономической стоимости (S7.1-6). Таким образом, увеличение пороговых значений ХС ЛПНП на максимальной статинотерапии для начала приема ингибитора PCSK9 должно увеличить эффективность его стоимости (см. рис. 3). Только две экономические модели специально исследовали значимость ингибиторов PCSK9 для первичной профилактики у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Одна модель (S7.1-7) показала низкую степень пользы ($503,000 на полученный показатель QALY), тогда как вторая (S7.1-8) – среднюю (коэффициент дополнительной рентабельности $75900 на полученный показатель QALY). Таким образом, роль терапии ингибиторами PCSK9 при семейной гиперхолестеринемией неясна.
Описание: Концептуальная взаимосвязь между клинической эффективностью терапии ингибиторами PCSK9, измеряемой в добавленных QALY по сравнению с терапией статинами, на горизонтальной оси, и их клинической стоимостью, измеряемой в долларах за добавленный QALY, на вертикальной оси. Верхняя кривая указывает на взаимосвязь при полной прейскурантной цене терапии ингибиторами PCSK9 в США (14 000 долларов США в год), средняя кривая указывает на взаимосвязь, если цена была снижена на 50% (т.е. до 7 000 долларов США в год), а нижняя кривая указывает на взаимосвязь, если цена была снижена на 75% (т.е. до 3500 долларов в год). Воспроизведено по Hlatky et al (S7.1-3). CV указывает на сердечно-сосудистую систему; а QALY - годы жизни с поправкой на качество.
8.ОГРАНИЧЕНИЯ И ПРОБЕЛЫ В ЗНАНИЯХ
8.1. Рандомизированные контролируемые исследования
8.2. Оценка риска
8.2.1. Продолжение уточнения объединенных групповых уравнений
8.2.2. Улучшение оценки пожизненного риска
8.2.3. Обсуждение риска между клиницистом и пациентом
8.2.4. Мониторинг и корректировка лечения
8.2.5. Прогностическая значимость индекса ККА
8.1. Рандомизированные контролируемые исследования

Подготовленные ACC/AHA руководства большой частью основаны на выводах РКИ. Большое число терапевтических мероприятий, направленных на снижение содержания холестерина, помогло в составлении Руководства по холестерину. Они установили, что большее снижение ХС ЛПНП сопровождается значительным уменьшением атеросклеротических ССЗ. Убедительные РКИ существуют и для первичной, и для вторичной профилактики. Большая часть данных РКИ была получена при терапии статинами. Тем не менее необходимы дополнительные данные, чтобы определить всю полноту пользы от нестатиновых препаратов. Несколько важных вопросов должны быть решены с помощью дополнительных РКИ.

  1. Существует ли при вторичной профилактике наиболее низкий предел достижения уровня ХС ЛПНП, за пределами которого полученная дополнительная польза не стоит ни рисков, ни стоимости дополнительной терапии?
  2. При вторичной профилактике, каковы показания для добавления ингибиторов PCSK9 к максимальной статиновой терапии?
  3. Являются ли ингибиторы PCSK9 эффективной и безопасной заменой статинов высокой интенсивности у пациентов с атеросклеротическими ССЗ, которые имеют побочные эффекты, связанные со статинами?
  4. При первичной профилактике у взрослых в возрасте от 45 до 75 лет (ХС ЛПНП <90 мг/дл [<2,3 ммоль/л]) с сахарным диабетом или без него, каково постепенное снижение риска, вызываемого статинами высокой интенсивности по сравнению со статинами умеренной интенсивности?
  5. При первичной профилактике у взрослых в возрасте от 45 до 75 лет (ХС ЛПНП <190 мг/дл [<4,9 ммоль/л]) с сахарным диабетом или без него, каково постепенное снижение риска, вызываемое статинами умеренной интенсивности плюс эзетимиб по сравнению с только статинами умеренной интенсивности?
  6. Насколько эффективна и безопасна терапия статинами у пожилых пациентов (>75 лет)? Если да, то какова чистая польза от терапии статинами в этой возрастной группе?
  7. Какова эффективность и чистая польза ингибиторов PCSK9 у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией в качестве дополнительного лечения при максимальной терапии статинами?
  8. Какова эффективность терапии статинами средней и высокой интенсивности у пациентов с повышающими риск факторами (например, хроническим воспалительным заболеванием, ХБП, метаболическим синдромом)?
8.2. Оценка риска

При первичной профилактике правильный выбор пациентов для холестерин-снижающей терапии очень зависит от оценки риска. Предыдущее руководство ввело алгоритмы оценки риска (например, подсчет риска Фламингема или объединенные групповые уравнения). Хотя эти уравнения полезны, они могут переоценивать или недооценивать риск для отдельных пациентов. По этой причине в рекомендациях ACC/AHA 2013 года (S8.2-1) было введено обсуждение риска между врачом и пациентом для облегчения принятия клинических решений относительно соответствующей терапии. В настоящем руководстве внимание к обсуждению риска между врачом и пациентом увеличено, оно стало неотъемлемой частью клинического решения. Кроме того, в случаях, когда существует неопределенность, в качестве третьего шага при принятии решения о лечении предложено измерение индекса ККА. Каждый из этих шагов может быть улучшен в последующих рекомендациях
8.2.1. Продолжение уточнения объединенных групповых уравнений

Поскольку базовый риск для населения в США может постоянно снижаться, необходимо проводить эпидемиологическое исследование для оценки и переоценки популяционного риска. Примером является развитие QRISK в Великобритании, которое постоянно расширяет свои возможности.
8.2.2. Улучшение оценки пожизненного риска

Настоящие рекомендации включают алгоритм оценки риска атеросклеротических ССЗ в течение жизни для людей в возрасте от 20 до 59 лет, но он основан на недостаточной базе данных. Наряду с алгоритмом оценки краткосрочного риска атеросклеротических ССЗ (например, 10 лет) более надежный алгоритм оценки риска в течение жизни будет способствовать обсуждению риска между врачом и пациентом при принятии решения о лечении.
8.2.3. Обсуждение риска между клиницистом и пациентом

Необходимо постоянно изучать, как врач может наилучшим образом взаимодействовать с пациентом для принятия обоснованного решения, принимая во внимание несколько факторов. Это особенно важно, потому что холестерин-снижающая терапия предназначена для пожизненной терапии.
8.2.5. Прогностическая значимость индекса ККА

Настоящее руководство использует имеющиеся данные для прогнозирования риска, связанного с кальцинозом коронарных артерий. Эти данные должны быть дополнены результатами новых и продолжающихся исследований для принятия решений о лечении. Особая неопределенность существует относительно прогностической ценности промежуточных значений индекса ККА. Кроме того, прогностическая значимость нулевого индекса ККА должна быть дополнительно подтверждена в последующих исследованиях. Для пациентов с нулевой величиной индекса ККА в настоящее время неясно, когда следует проводить его повторные измерения, чтобы заново оценить риск, и стоит ли вообще это делать.
Обсуждение в Telegram чате