Меню
научный обзор
Митохондриальная медицина.
Часть 2
Ольга Борисова
15 декабря 2019
Обновление: 26 февраля 2020
15 декабря 2019
Обновление: 26 февраля 2020
Консервативные методики поддержания функции митохондрий (питание и спорт)
К консервативной поддержке функций митохондрий, относится, в первую очередь, физическая нагрузка, а также питание, прием витаминно-минеральных комплексов, различных растительных препаратов и их экстрактов. Основным принципом действия данной группы методов является так называемый митогормезис — «закаливание» митохондрий. Небольшие стрессовые воздействия стимулируют ответ митохондрий, что выражается в увеличении их динамики, процессов митофагии (саморазрушения) и биогенеза, что способствует удалению повреждённых митохондрий и образованию новых.
Основной «мессенджер» стрессовых воздействий, запускающий адаптацию — реактивные формы кислорода (РФК). Свободные радикалы становятся негативным фактором только в тех случаях, когда клетка не может адекватно реагировать на рост их концентрации. Поэтому использование антиоксидантов при спортивных нагрузках и применении любых препаратов, основанных на митогормезисе, снижает их эффективность.
Физическая активность до сих пор является наиболее оптимальным и доказанным способом улучшения митохондриальной функции. Регулярные тренировки в течение всего одного месяца увеличивают содержание митохондрий на 30–100%, а их объемную плотность — на 40%. Систематические регулярные тренировки в течение полугода индуцируют системный биогенез митохондрий (который состоит из циклов их деления и слияния, необходимых для контроля качества), предотвращают истощение митохондриальной ДНК, снижают количество мутаций, увеличивают окислительную емкость и улучшают морфологию митохондрий.
Биогенез митохондрий повышает такой параметр, как VOmax (максимальное поглощение кислорода митохондриями в течение минуты), оптимизирует процессы поглощения кислорода для окислительного фосфорилирования и окисления жирных кислот. Сокращение мышцы запускает как минимум четыре внутриклеточных сигнальных пути, которые контролируют работу митохондрий через рост внутриклеточного уровня кальция, падение соотношения АТФ/АМФ, рост соотношения НАД+/НАДН, увеличение образование РФК. Все эти пути через фермент-посредник АМРК (цАМФ-зависимая протеинкиназа) влияют на белок PGC1α — ключевой мастер-регулятор митохондриального биогенеза. РФК действует также через регулирующий клеточный цикл фактор р53.
Основной «мессенджер» стрессовых воздействий, запускающий адаптацию — реактивные формы кислорода (РФК). Свободные радикалы становятся негативным фактором только в тех случаях, когда клетка не может адекватно реагировать на рост их концентрации. Поэтому использование антиоксидантов при спортивных нагрузках и применении любых препаратов, основанных на митогормезисе, снижает их эффективность.
Физическая активность до сих пор является наиболее оптимальным и доказанным способом улучшения митохондриальной функции. Регулярные тренировки в течение всего одного месяца увеличивают содержание митохондрий на 30–100%, а их объемную плотность — на 40%. Систематические регулярные тренировки в течение полугода индуцируют системный биогенез митохондрий (который состоит из циклов их деления и слияния, необходимых для контроля качества), предотвращают истощение митохондриальной ДНК, снижают количество мутаций, увеличивают окислительную емкость и улучшают морфологию митохондрий.
Биогенез митохондрий повышает такой параметр, как VOmax (максимальное поглощение кислорода митохондриями в течение минуты), оптимизирует процессы поглощения кислорода для окислительного фосфорилирования и окисления жирных кислот. Сокращение мышцы запускает как минимум четыре внутриклеточных сигнальных пути, которые контролируют работу митохондрий через рост внутриклеточного уровня кальция, падение соотношения АТФ/АМФ, рост соотношения НАД+/НАДН, увеличение образование РФК. Все эти пути через фермент-посредник АМРК (цАМФ-зависимая протеинкиназа) влияют на белок PGC1α — ключевой мастер-регулятор митохондриального биогенеза. РФК действует также через регулирующий клеточный цикл фактор р53.
При этом как и длительные тренировки умеренной интенсивности, так и высокоинтенсивный интервальный тренинг (ВИИТ) и даже интервальный спринт (который считается типично анаэробной нагрузкой и занимает 10 мин в неделю) запускают сходные изменения маркеров биогенеза митохондрий: увеличение уровней PGC1α, а также митохондриальных ферментов цитратсинтазы и цитохром-с-оксидазы. Хотя, по всей видимости, только длительные тренировки приводят к увеличению количества митохондрий, а кратковременные интервальные,скорее,влияют на эффективность существующих, меняя их ультраструктуру и оптимизируя работу дыхательной цепи (Jesus R. Huertas, 2019).
По влиянию питания на работу митохондрий в интернете можно найти массу информации с той или иной степенью достоверности. Самое важное — обеспечить переключение энергетический субстратов с сжигания углеводов на сжигание жиров (это достигается, в первую очередь, за счет периода ночного голода не меньше 12 часов), а переедание и вызываемая им "перегрузка" субстратом однозначно нарушает работу митохондрий.
По влиянию питания на работу митохондрий в интернете можно найти массу информации с той или иной степенью достоверности. Самое важное — обеспечить переключение энергетический субстратов с сжигания углеводов на сжигание жиров (это достигается, в первую очередь, за счет периода ночного голода не меньше 12 часов), а переедание и вызываемая им "перегрузка" субстратом однозначно нарушает работу митохондрий.
Не слишком длительные периоды голода стимулируют динамику митохондрий, положительно влияя на системы контроля качества и работу дыхательной цепи. Более подробно о механизмах можно почитать в работах (1, 2, 3, 4).
Для нормальной работы дыхательной цепи необходимо адекватное (а не избыточное) поступление цинка, магния, витаминов группы В (В1, В2, В3,В6, В7, В12, В5, В9), витамина С, витамина Е.
Магний — важный макроэлемент, который необходим для поддержания гомеостаза митохондрий, а также для работы фермента теломеразы. Больше всего внутриклеточного магния находится внутри митохондрий в комплексе с АТФ. С возрастом его количество падает. При этом магний необходим для поддержания гомеостаза митохондрий, а также для работы фермента теломеразы. К функциям теломеразы, помимо удлинения концевых участков хромосом — теломер, относится, в том числе, поддержание митохондриальной функции (D. Maguire и др., 2018).
Для нормальной работы дыхательной цепи необходимо адекватное (а не избыточное) поступление цинка, магния, витаминов группы В (В1, В2, В3,В6, В7, В12, В5, В9), витамина С, витамина Е.
Магний — важный макроэлемент, который необходим для поддержания гомеостаза митохондрий, а также для работы фермента теломеразы. Больше всего внутриклеточного магния находится внутри митохондрий в комплексе с АТФ. С возрастом его количество падает. При этом магний необходим для поддержания гомеостаза митохондрий, а также для работы фермента теломеразы. К функциям теломеразы, помимо удлинения концевых участков хромосом — теломер, относится, в том числе, поддержание митохондриальной функции (D. Maguire и др., 2018).
На работу митохондрий также влияет ряд компонентов, которые часто используются в биологически активных добавках (БАД), таких, как, коэнзим Q, карнитин, нитраты, кофеин, альфа-липоевая кислота, таурин, мелатонин. Правда, эффективность далеко не всех из них доказана и зависит от возрастной группы, степени дисфункции митохондрий и др. Пищевые нитраты представляют особый интерес для спортсменов: они снижают кислородную стоимость внешнего дыхания, увеличивают эффективность работы дыхательной цепи (на одну молекулу кислорода производится больше АТФ). Возможный механизм этих процессов — снижение работы АТФ/АДФ транслоказы — транспортёра этих молекул на мембране митохондрий (J.R. Huertas и др., 2019).
Жирные кислоты очень важны для работы митохондрий в качестве строительного материала их мембран. При этом количество не переходит в качество, и диета с высоким содержанием жиров существенно снижала содержание линолеата кардиолипина (основной компонент внутренней мембраны митохондрий) в сердцах крыс. Большое количество пальмитиновой жирной кислоты, потенциально может приводить к нарушению конкуренции энергетических субстратов, так как для нее в митохондриях есть свой транспортер. Олеиновая кислота входит в состав кардиолипина (G. Paradies и др., 2019). Стеариновая ЖК (содержится в какао-бобах) стимулирует динамику митохондрий, что в небольших количествах может иметь положительное воздействие (Senyilmaz-Tiebe и др., 2018).
Питание влияет на митохондрии не только как энергетический субстрат, но может оказывать свое воздействие через микрофлору кишечника.
Жирные кислоты очень важны для работы митохондрий в качестве строительного материала их мембран. При этом количество не переходит в качество, и диета с высоким содержанием жиров существенно снижала содержание линолеата кардиолипина (основной компонент внутренней мембраны митохондрий) в сердцах крыс. Большое количество пальмитиновой жирной кислоты, потенциально может приводить к нарушению конкуренции энергетических субстратов, так как для нее в митохондриях есть свой транспортер. Олеиновая кислота входит в состав кардиолипина (G. Paradies и др., 2019). Стеариновая ЖК (содержится в какао-бобах) стимулирует динамику митохондрий, что в небольших количествах может иметь положительное воздействие (Senyilmaz-Tiebe и др., 2018).
Питание влияет на митохондрии не только как энергетический субстрат, но может оказывать свое воздействие через микрофлору кишечника.
Некоторые препараты, влияющие на митохондриальную функцию
Значительная часть препаратов, потенциальных геропротекторов, оказывает воздействие на митохондрии. Основные сигнальные пути их влияния — ингибирование mTOR, стимулирование PGC1a через АМРК, легкое разобщение дыхательной цепи. Препараты, действующие в качестве антиоксидантов, мы рассмотрим отдельно.
Препарат AICAR (5-аминоимидазол--4-карбоксамид рибофуранозид)
— потенциальный миметик (препарат, "маскирующий" действие естественно находящегося в организме вещества), имитирующий отсутствие физической активности, запрещен Всемирным Антидопинговым Агентством (WADA) как допинг. Будучи введенным в организм млекопитающего, быстро фосфорилируется и превращается в АИКАР-фосфат, который является природным аналогом (агонистом) аденозинмонофосфата (АМФ) — продукта расщепления АТФ. Одновременно является биохимической основой для запасания новой порции энергии в форме АТФ. Накопление АИКАР в организме, как и в случае накопления АМФ, сигнализирует о недостатке АТФ или, проще говоря, дефиците энергии.
Сигнал АИКАР-фосфата или АМФ о снижении энергетического запаса вклетке (низком содержании АТФ) воспринимается ферментом АМФ-активируемой протеинкиназой (АМФК) как наступление дефицита энергии: блокируются процессы, связанные с потреблением АТФ, и стимулируются катаболические процессы, направленные на синтез АТФ. То есть АИКАР мимикрирует действие АМФ на АМФК и стимулирует их биогенез, а также увеличивает продукцию оксида азота.
Сигнал АИКАР-фосфата или АМФ о снижении энергетического запаса вклетке (низком содержании АТФ) воспринимается ферментом АМФ-активируемой протеинкиназой (АМФК) как наступление дефицита энергии: блокируются процессы, связанные с потреблением АТФ, и стимулируются катаболические процессы, направленные на синтез АТФ. То есть АИКАР мимикрирует действие АМФ на АМФК и стимулирует их биогенез, а также увеличивает продукцию оксида азота.
Аспирин
В небольших дозах приводит к разобщению дыхательной цепи, что снижает образование ROS, но, в то же время, может приводить к апоптозу. Является миметиком CR (Pietrocola, 2018), по гормезисному принципу индуцирует биогенез (Pratibha Kamble, 2013) и стимулирует бета-окисление (Radha Uppala, 2017).
Метформин
Данные по влиянию этого препарат на митохондрии довольно противоречивы. С одной стороны, он стимулирует АМФК, что должно усиливать биогенез митохондрий, с другой стороны, он снижает активность митохондриального комплекса дыхательной цепи I I и АТФ-синтазы, что разобщает дыхательную цепь и приводит к истощению цитохром-С-оксиредуктазы (коэнзима Q, CoQ). Также препарат может снижать физические показатели и аэробную ёмкость (Soukas, 2019). В то же время не исключено положительное воздействие легкого разобщения дыхательной цепи у людей старшей возрастной группы.
Полифенолы (ресвератрол, кверцетин)
Обладают общим механизмом действия за счёт стимуляции биогенеза через активацию сигнального пути SIRT1/PGC1α. Показано, что ресвератрол улучшал работу сердечно-сосудистой системы и метаболизм скелетных мышц у лиц с ожирением, а вот у спортсменов понижал показатели адаптации к физическим нагрузкам (предположительно, за счет антиоксидантного воздействия). Кверцетин не оказывал положительного влияния ни на спортсменов, ни на лиц, ведущих сидячий образ жизни (J.R. Huertas и др., 2019).
Кардиолипин как таргет терапевтического воздействия
В процессах нормальной работы митохондрий внутренняя мембрана играет ключевую роль. Именно на ней расположены комплексы электрон-транспортной цепи. Мембраны важны для процессов нормальной динамики митохондрий и митофагии. Кардиолипин — это фосфолипид, который в норме находится только во внутренней мембране митохондрий и там же синтезируется. Состоит из 4 ацильных цепочек, которые удерживаются глицерином и двумя фосфатными головками. жирнокислотный состав кардиолипина неодинаков в различных тканях.
Основой является линолевая кислота (16:2), но в мозге кардиолипин имеет более разнообразный состав жирных кислот. Кардиолипин имеет уникальную коническую форму, которая собирается в недвуслойные структуры (как обычные фосфолипиды) и способствует образованию крист. Дефицит кардиолипина приводит к нарушению структуры крист и снижению синтеза АТФ. Он также оптимизирует работу АТФ-синтазы. Кардиолипин необходим для оптимальной активности дыхательных комплексов, сборки из них суперкомплексов. Если связь между комплексами нарушается (например, они расположены на неоптимальном расстоянии друг от друга), это усиливает процессы образования свободных радикалов и снижает образование АТФ.
Кардиолипин чувствителен к окислению, так как имеет в составе ненасыщенные жирные кислоты. При этом нарушается структура суперкомплексов дыхательной цепи. Кроме окисления с возрастом происходит изменение жирнокислотного состава кардиолипина, снижается содержание линолевой кислоты, она замещается арахидоновой и докозагексаеновой, что влияет на текучесть мембран. Сходные изменения происходят и при метаболическом синдроме (G. Paradies, 2019). Кардиолипин также важен для поддержания нормальных процессов динамики митохондрий, процессов митофагии и апоптоза (X.-X. Li, 2015) (рис. 1).
Основой является линолевая кислота (16:2), но в мозге кардиолипин имеет более разнообразный состав жирных кислот. Кардиолипин имеет уникальную коническую форму, которая собирается в недвуслойные структуры (как обычные фосфолипиды) и способствует образованию крист. Дефицит кардиолипина приводит к нарушению структуры крист и снижению синтеза АТФ. Он также оптимизирует работу АТФ-синтазы. Кардиолипин необходим для оптимальной активности дыхательных комплексов, сборки из них суперкомплексов. Если связь между комплексами нарушается (например, они расположены на неоптимальном расстоянии друг от друга), это усиливает процессы образования свободных радикалов и снижает образование АТФ.
Кардиолипин чувствителен к окислению, так как имеет в составе ненасыщенные жирные кислоты. При этом нарушается структура суперкомплексов дыхательной цепи. Кроме окисления с возрастом происходит изменение жирнокислотного состава кардиолипина, снижается содержание линолевой кислоты, она замещается арахидоновой и докозагексаеновой, что влияет на текучесть мембран. Сходные изменения происходят и при метаболическом синдроме (G. Paradies, 2019). Кардиолипин также важен для поддержания нормальных процессов динамики митохондрий, процессов митофагии и апоптоза (X.-X. Li, 2015) (рис. 1).
Рисунок 1
Биологические функции кардиолипина
Биологические функции кардиолипина
Неудивительно, что существенная роль кардиолипина в митохондриальных процессах и подверженность возрастным изменениям делают его интересным объектом митохондриальной медицины. Тут возможны самые разные подходы. Интерес представляют метаболические предшественники кардиолипина - фосфолипиды. Одним из них является фосфатидилглицерол. В исследовании in vitro фосфатидилглицерол встраивался в мембраны митохондрий, улучшая их функцию и снижая продукцию провоспалительных цитокинов. In vivo все намного сложнее,прежде всего из-за биодоступности для целого живого организма этих веществ.
Существует подход так называемой мембранной липидозаместительной терапии, которая заключается в приеме глицерофосфолипидов вместе с фруктоолигосахаридами, такими как инулин (для защиты глицерофосфолипидов), и антиоксидантами (Wei-Wei Chen и др, 2018). Также с кардиолипином одновременно могут использоваться нанодиски (N. Ikon и др, 2018).
Существует подход так называемой мембранной липидозаместительной терапии, которая заключается в приеме глицерофосфолипидов вместе с фруктоолигосахаридами, такими как инулин (для защиты глицерофосфолипидов), и антиоксидантами (Wei-Wei Chen и др, 2018). Также с кардиолипином одновременно могут использоваться нанодиски (N. Ikon и др, 2018).
Помимо этого, есть коммерческий фармацевтический препарат, SS31 (эламипретид). Это пептид, селективной целью которого является кардиолипин. Он улучшает эффективность сопряжения и снижает образование РФК. Эламипретид поглощается клетками при помощи пассивной диффузии, проникает даже в деполяризованные митохондрии и избирательно взаимодействует с кардиолипином. In vitro показано, что он снижает образование РФК, увеличивает поглощение кислорода, снижает пероксидацию кардиолипина и разобщение дыхательной цепи. У мышей эламипретид улучшал выносливость, реконструировал структуру митохондриальных крист в клетках канальцах почек при метаболическом синдроме, в эндотелии при ишемии, а также в сетчатке глаза. Возможно, способствует сохранению соотношение кардиолипина (18:2), теоретически может восстанавливать динамику митохондрий и, вероятно, митофагию (A.V. Birk и др., 2013, S. Cho и др., 2007, F.-Y. Lee и др., 2018).
Исследований по этому препарату уже очень много, и на грызунах он показал многообещающие результаты. Например, старые мыши бегали почти как молодые после 8-ми дней терапии эламипретидом, а положительные изменения начались уже через один час после введения, что свидетельствует о том, что улучшение митохондриальной функции наступило не в результате митофагии, а за счет протекции кардиолипина и улучшении функционирования электронно-транспортной цепи митохондрий. Также он улучшал когнитивные функции у старых мышей, при этом положительно влияя на эндотелий сосудов головного мозга (S. Tarantini и др, 2018). У здоровых пожилых людей уже после однократного введения препарат улучшал показатели мышц, что сопоставимо с шестью месяцами тренировок без препарата.
Эламипретид проходит клинические испытания, которые находятся на 1–3 фазе. Испытания на митохондриальных миопатиях находятся в 3 фазе. Недавно компания Stealth BioTherapeutics подписали соглашение с Alexion Pharmaceuticals (специализация которой — редкие заболевания) для совместной разработки и коммерциализации эламипретида (SS-31).
Эламипретид проходит клинические испытания, которые находятся на 1–3 фазе. Испытания на митохондриальных миопатиях находятся в 3 фазе. Недавно компания Stealth BioTherapeutics подписали соглашение с Alexion Pharmaceuticals (специализация которой — редкие заболевания) для совместной разработки и коммерциализации эламипретида (SS-31).
Часть 1
Митохондриальная медицина. Часть 1
Митохондрии и их роль в процессах старения. Понятие митохондриальной медицины.
Часть 3
Митохондриальная медицина. Часть 3
Митохондриальная терапия. Инновационные методики поддержания функции митохондрий: микробиом, антиоксиданты, генное редактирование.
Присоединяйтесь к обсуждению