Ферритин

Различные субклеточные локализации ферритина предполагают уникальную функцию для него в различных типах клеток. Например, ядерный ферритин, как было описано, связывается и защищает ДНК от повреждения, вызванного ультрафиолетом, а также повреждений, вызванных железом [1].

Присутствие ферритина в ядрах привело к серии исследований о роли ферритина в раковых клетках, которые показали, что нокдаун гена ферритина повышает чувствительность к радиации и химиотерапии в раковых клетках [2].

В митохондриях свободное железо может вызвать потенциально разрушительные последствия, и митохондриальный ферритин защищает органеллы от потенциального вреда железа [3].

Кроме этого, ферритин участвует в транспортировке железа, а также в острофазовой реакции воспаления, нейродегенеративных и онкологических процессах, что даёт возможность использовать изменения его концентраций в качестве биомаркера для ряда патологий.

Как двухвалентный металл, железо (Fe) может обмениваться электронами с различными акцепторными и донорными молекулами. Это свойство, вероятно, использовалось на ранних этапах эволюции, чтобы катализировать жизненно важные окислительно-восстановительные реакции в большинстве форм жизни.

В качестве эволюционного компромисса, когда железо обменивает электроны с супероксидом (O₂) или перекисью водорода (H₂O₂), в ходе реакций Хабера-Вейсса/Фентона, оно производит гидроксильные радикалы (HO^-) и другие разрушающие реакционные активные формы кислорода. Поэтому, внутриклеточное содержание Fe и окислительно-восстановительная активность должны строго регулироваться, чтобы избежать окислительного повреждения клеточных макромолекул и органелл [4].

Железо является важнейшим регулирующим фактором жизнедеятельности организма человека. Биологическая ценность железа определяется его многочисленными функциями и участием в ряде биохимических процессов, таких как энергетический обмен, дыхание, кроветворение, синтез ДНК и деление клеток, иммунобиологические и окислительно-восстановительные реакции, апоптоз и др. Железо обеспечивает синтез гемоглобина и транспорт кислорода с помощью гемоглобина эритроцитов из легких в органы и ткани, а также накопление кислорода в миоглобине. Железосодержащие и железозависимые ферментные системы, в состав которых входят ферменты аэробного метаболизма, окислительно-восстановительного гомеостаза, тканевого дыхания, содержатся во всех клетках организма человека и участвуют в производстве энергии.

Железо в организме влияет на нормальное функционирование многих тканей и клеток: кардиомиоцитов, гепатоцитов, нейронов коры головного мозга. Описано, что железо влияет на функционирование высшей нервной деятельности и эмоционально-личностной сферы человека [5].

В головном мозге железо участвует в генерации импульсов в нервных синапсах, в процессах миелинизации нервных волокон, оказывает влияние на функцию гипоталамуса [6]. Кроме этого, установлено, что от уровня железа зависит активность как левого полушария у правшей, так и затылочной доли обоих полушарий, и что дефицит железа приводит к нарушению памяти [7].

Также железосодержащие белки принимают участие в метаболизме коллагена, проколлаген-пролил-3-диоксигеназы. Установлено, что железо содержится в клетках иммунного ответа и, таким образом, участвует в поддержании иммунного гомеостаза организма. Железо необходимо для синтеза андрогенов, глюкокортикостероидов и йодсодержащих тиреоидных гормонов [8, 9].

В связи с ферритином далее мы более подробно рассмотрим 5-ый этап метаболизма железа, связанный с внутриклеточным его депонированием.

Ферритин представляет из себя белковый комплекс, состоящий из белковой «раковины» диаметром 12 нм, внутри которой располагается железосодержащее ядро диаметром 8 нм. Известно, что одна молекула ферритина может депонировать до 4500 атомов железа.

Белковая часть ферритина, апоферритин, состоит из 24 субъединиц, которые бывают 2 видов: легкая (L, молекулярной массой 19 кДа) и тяжелая (H, 21 кДа). Каждая из этих типов субъединиц играет свою роль в процессе включения железа в состав ядра.

Поскольку Fe2+ токсично для клетки, оно окисляется до Fe3+, что обеспечивается ферментными комплексами, располагающимися на Н-субъединицах. Функция L-субъединиц включает в себя гидратацию и транспорт ионов железа к ядру [13].

Разный набор субъединиц (их соотношение) в молекулах ферритина определяет существование нескольких изоформ этого белка в разных тканях. Известно, что ферритины, в которых больше H-субъединиц, быстрее накапливают и освобождают железо, а ферритины, насыщенные L-субъединицами, напротив, медленнее высвобождают железо. Поэтому не случайно, что ферритины, богатые L-субъединицами (до 90% всех субъединиц), содержатся в селезенке и печени, которым отведена основная роль в хранении железа в организме. В то же время, в тканях с высокой активностью окисления железа (сердце и головной мозг) содержится больше ферритинов, насыщенных Н-субъединицами. Наибольшее же количество ферритина содержится в костном мозге, селезенке и печени, органах, которые принимают наиболее активное участие в обмене железа [14].

Внутриклеточное содержание железа регулируется относительной скоростью клеточного импорта через транспортер двухвалентного металла 1 (DMT1) и рецептор трансферрина 1 (TFR1) по сравнению с экспортом, осуществляемым семейством растворенных носителей 40 (SLC40A1; ферропортин).

Внутриклеточная окислительно-восстановительная активность железа контролируется ферритином. Когда внутриклеточное содержание железа низкое, Fe-чувствительный элемент-связывающий белок 2 (IRP2) репрессирует синтез ферритина, а внутриклеточное накопление железа, напротив, способствует деградации IRP2 и позволяет осуществлять трансляцию мРНК субъединиц ферритина. Деградация ферритина с высвобождением из него железа осуществляется двумя путями: лизосомным и протеосомным [15].

Кроме функции депонирования не так давно было открыто участие ферритина в транспортировке железа по организму. В частности, исследования предоставили доказательства поглощения ферритина в головной мозг и регуляцию его переноса через гематоэнцефалический барьер. В этих экспериментах радиоактивный изотоп ⁵⁹Fe, загруженный в ферритин, использовался для отслеживания транспорта железа непосредственно через гематоэнцефалический барьер мозг [16]. Это было также подтверждено данными масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ICP-MS) при доставке железа с помощью H-ферритина [17].

Todorich B. и соавторы продемонстрировали важность опосредованной ферритином доставки железа в мозг, показав, что ферритин может заменить основной транспортёр железа, трансферрин, в качестве обязательного источника железа для олигодендроцитов [18].

Дополнительные доказательства продемонстрировали связывание и эндоцитоз ферритина в ряде различных типов клеток, включая гепатоциты, ретикулоциты, лимфоидные клетки и предшественники эритроида [19]. Во всех этих типах клеток связывание и эндоцитоз ферритина приводил к повышению уровня внутриклеточного железа.

Способность ферритина доставлять значительно большее количество железа по сравнению с трансферрином, по мнению исследователей, свидетельствует о существовании более эффективной системы доставки железа, необходимой особенно в периоды высокого спроса на железо, такого как развитие нервной системы и быстрый рост [20].

Семейство ферритинов состоит из трех подсемейств:

1. Т.н. канонический ферритин, состоящий из 24 субъединиц (FTN); кроме человеческого организма, присутствует у бактерий, растений и животных.
2. Гемсодержащий бактериоферритин (BFR), также состоящий из 24 субъединиц; характерны исключительно для прокариот
3. Более мелкие 12-субъединичные ДНК-связывающие белки (DPS); характерны исключительно для прокариот [21].

Гены ферритина были также обнаружены в некоторых вирусах, вероятно, получивших и в результате горизонтального переноса от хозяина. Грибы отличаются от других эукариот тем, что содержат очень мало генов ферритина, возможно, потому что они могут использовать вакуоли в качестве альтернативных систем отложения железа. Грибы с большим количеством генов ферритина могут инфицировать животных и растения, что позволяет учёным предположить, что ферритин может быть полезным орудием для паразитов [22].

У животных структура цитозольных генов является консервативной, состоящей из 4 экзонов, в то время как не содержит интронов.

Структура генов ферритина у растений различна.

Три функциональных гена ферритина у млекопитающих (гены субъединиц FtH и FtL и митохондриальный ген ферритина FtMt) имеют разные и специализированные роли, тогда как у растений и бактерий значимость множественных копий генов ферритина со схожими свойствами остаётся неясной.

Как правило, количество ферритина регулируются железом и окислительным стрессом, что позволяет предположить, что их основная функция состоит в том, чтобы справляться с железом и АФК. Однако, механизмы их регуляции различаются в разных царствах: у прокариот и растений контроль происходит на трансляционном уровне, тогда как у животных большая часть железо-зависимой регуляции происходит на посттранскрипционном уровне с помощью механизма IRE/IRP.

Совсем недавно инкапсулированный ферритин (EncFTN) был классифицирован как новый член семейства ферритинов. Было высказано предположение, что инкапсулины могут выступать в качестве крупнейших органелл хранения железа у прокариот с диаметром 24–32 нм и способностью накапливать до 30 000 атомов железа. Они были выделены и кристаллизованы из трех источников: Pirococcus furiosus, Termotoga maritima и Mixococcus xanthus [23].

Сегодня известно, что часть ферритина из клеток высвобождается в кровь, формируя сывороточный ферритин. Этот вид ферритина содержит много L-субъединиц. Так как поступление ферритина в кровь пропорционально его содержанию в тканях, концентрация ферритина — важный показатель запасов железа в организме. Сывороточный ферритин широко используется в качестве лабораторного маркера дефицита железа и железодефицитной анемии.

Как уже было сказано выше, сывороточный ферритин выполняет транспортную функцию по доставке железа к тканям. Кроме этого, совсем недавно было обнаружено, что внеклеточный ферритин может выступать в качестве провоспалительной сигнальной молекулы в звездчатых клетках печени. Учёные описали, как в клетках ферритин активировал путь, включающий фосфорилирование PI3-киназы, активацию протеинкиназы C и MAP-киназы, и в конечном итоге — активацией NFκB. Активация NFkB, в свою очередь, усиливала экспрессию провоспалительных медиаторов, включая интерлейкин-1 бета, iNOS и другие. Примечательно, что эта функция не зависела от содержания железа в ферритине, что позволяет предположить, что экзогенный ферритин может выполнять роли, полностью независимые от его классической роли в качестве белка, связывающего железо [24].

Митохондриальный ферритин (FtMt) — это новый белок-накопитель железа в митохондриях. Экспрессия FtMt не зависит от железа и ограничивается клетками с высокой метаболической активностью, в частности яички, сердце и мозг.

Исследования показали, что он играет важную роль в регуляции клеточного гомеостаза железа и в цитопротекции против окислительного повреждения. Также установлено, что FtMt структурно и функционально сходен с цитозольным ферритином H-цепи. Он защищает митохондрии от вызванного железом окислительного повреждения, предположительно, путем секвестрации (химического процесса связывания ионов металлов) потенциально вредного избытка свободного железа. Он также участвует в регуляции распределения железа между цитозолем и митохондриальным содержимым.

В отличие от повсеместно экспрессируемого H-ферритина, FtMt в основном экспрессируется в яичках и головном мозге, что свидетельствует о его роли, связанной с тканями.

FtMt участвует в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, описана его повышенная экспрессия наблюдается при болезни Альцгеймера, синдроме беспокойных ног и атаксии Фридрейха. Исследования лаборатории показали, что при болезни Альцгеймера, сверхэкспрессия FtMt ослабляла вызванную β-амилоидом нейротоксичность, которая, с другой стороны, значительно возрастала, когда экспрессия FtMt была снижена. Также установлено, что, поддерживая митохондриальный гомеостаз железа, FtMt может предотвращать вызванное 6-гидроксидопамином повреждение дофаминергических клеток при болезни Паркинсона [25]. Также обнаружено, что FtMt защищает нейроны от ферроптоза [26].

Экспрессия ферритина повышается во время воспаления под влиянием провоспалительных факторов: фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) интерлейкина-2 (IL-2), IL-10, toll-подобного рецептора 2 (TLR2) [27–29]. Повышенное присутствие ферритина в сыворотке считается маркером воспаления в острой фазе, так как повышенный уровень ферритина в сыворотке коррелирует с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов. Потенциальные источники сывороточного ферритина во время воспаления включают секрецию макрофагами и/или высвобождение из клеток вследствие повреждения ткани, что является признаками воспаления или инфекции [30].

Описано, как внутриклеточный ферритин участвует в реакции хозяина на микробную инфекцию. Последние данные показывают, что H-ферритин придает устойчивость к малярии и сепсису во время инфекции, ограничивая количество активных форм кислорода (АФК) и общий окислительный стресс. Например, Gozzelino et al. показывает доказательства того, что активность H-ферритина обеспечивает метаболическую адаптацию к инфекции Plasmodium [31]. Эта активность обусловлена хелатирующей способностью H-ферритина ограничивать лабильное железо от активации проапоптотической c-Jun N-терминальной киназы (JNK). Кроме того, авторы обнаружили, что активность JNK ингибирует экспрессию H-ферритина и вызывает повышенную восприимчивость к малярии в сочетании с повреждением тканей и окислительным стрессом.

Чтобы расширить это исследование, ещё одна группа учёных рассмотрела эту метаболическую адаптацию при сепсисе, разрушительном состоянии, возникающем в результате неадаптивного ответа хозяина на инфекцию. Учёные описали устойчивость к сепсису, чему способствовал H-ферритин [32].

Ещё одно недавнее исследование демонстрирует важность H-ферритина в ответ на микробную инфекцию. В этом исследовании авторы инфицировали мышей, нокаутированных по H-ферритину, и мышей дикого типа Mycobacterium tuberculosis, демонстрируя, что нокаутирование H-ферритина снижало выживаемость после инфекции, увеличивало общий воспалительный ответ и общую бактериальную нагрузку. Эти исследования подчеркивают общую важность ферритина в воспалительной реакции, а также для нормального гомеостаза железа хозяина [33].

За последние годы был проведен ряд исследований, показавших изменения концентраций ферритина при развитии таких патологий, как сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, метаболический синдром, неалкогольная жировая болезнь печени и др.

В 2012 году были опубликованы результаты исследования, в котором приняло участие 1 542 человек в возрасте 19–39 лет, без ожирения. Полученные данные показали, что повышенные уровни сывороточного ферритина связаны с развитием метаболического синдрома у молодых людей [34].

В 2014 году был проведён масштабный метаанализ, включавший в себя результаты 14 исследований с общим числом участников 56 053 человек. Полученные в ходе метаанализа данные также показали прямую взаимосвязь между развитием метаболического синдрома и повышенными уровнями ферритина в крови: более 147 мкг/л для мужчин, 89 мкг/л у женщин в пременопаузе и 212 мкг/л у женщин в постменопаузе. Причём, как отмечают авторы, полученные ими результаты метаанализа позволяют предположить, что метаболический синдром уже может развиться у мужчин и у женщин в пременопаузе при уровнях ферритина, которые ниже, чем пороговые значения для перегрузки железом, озвученные ВОЗ.

«Высокие концентрации ферритина в сыворотке крови могут потенциально использоваться в качестве скринингового биомаркера для выявления тех, кто подвержен риску развития метаболического синдрома, и тех, кто находится на ранних стадиях заболевания, и которые все еще можно обратить с помощью целенаправленных профилактических мер» [35].

В 2017 году корейские учёные провели масштабное исследование, в котором участвовало 15 963 человек в возрасте от 16 до 80 лет. Полученные данные показали, что ферритин связан с инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением, главными факторами развития метаболического синдрома.

Индексы инсулинорезистентности и абдоминальное ожирение увеличились по квартилям концентрации ферритина. Кроме этого, самый высокий ферритиновый квартиль показал повышенный риск развития метаболического синдрома как у мужчин, так и у женщин, по сравнению с самыми низкими квартилями. Средние концентрации ферритина в сыворотке составляли: 43,55 нг/мл для мужчин и 10,36 нг/мл для женщин в самом низком квартиле, 80,69 нг/мл для мужчин и 28,32 нг/мл для женщин во втором квартиле, 122,30 нг/мл) для мужчин и 49,94 нг/мл для женщин в 3-м квартиле и 213,19 нг/мл для мужчин и 89,47 нг/мл для женщин в самом высоком квартиле.

Кроме этого, повышенные концентрации ферритина в сыворотке крови были связаны с повышенным риском возникновения компонентов метаболического синдрома: таких как увеличение объёма талии, повышенные уровни глюкозы, пониженные уровни ЛПВП и повышенные уровни триглицеридов [36].

Как показали исследования, высокие уровни ферритина связаны с развитием диабета и могут быть инструментом в прогнозировании и профилактике этой патологии. В исследовании 2013 года приняло участие 2 575 человек, участников обще-американской программы Национального обследования здоровья и питания, NHANES III. Высокий уровень ферритина и сопутствующий низкий уровень транспортёра железа, трансферина, был независимо связан с развитием преддиабета (первоначальным нарушением усвоением глюкозы клетками) [37].

Сразу три больших метаанализа, проведённых в 2012–13 гг. с общим числом участников более 200 000 человек, продемонстрировали взаимосвязь повышения риска развития диабета с повышением уровня ферритина в крови [38–40].

Как показали результаты ряда недавних исследований, изменение уровня сывороточного ферритина связано с развитием сердечно-сосудистых патологий.

Ещё в 1992 году финские учёные провели одно из первых исследование по установлению взаимосвязи уровней ферритина с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда. Участники, 1 931 человек в возрасте 42, 48, 54 или 60 лет, без ишемической болезни сердца в начале, наблюдались в течение 3 лет. Во время периода наблюдения 51 человек перенёс инфаркт миокарда.

Как показали данные анализов, участники с сывороточным ферритином, превышающим 200 мкг/л, имели 2,2-кратный повышенный риск острого инфаркта миокарда по сравнению с людьми с более низким сывороточным ферритином. И эта связь была сильнее у людей с концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови 5,0 ммоль/л (193 мг/дл) или более.

Как отмечают авторы: «высокий уровень запасенного железа, оцениваемый по повышенной концентрации ферритина в сыворотке, является фактором риска развития ишемической болезни сердца» [41].

В 2003 году американские учёные провели протеомный анализ, подтвердивший возможную взаимосвязь болезней сердца с повышенным ферритином. Посредством вестерн-блоттинга, аналитического метода, позволяющего определять в образце специфичные белки, учёные исследовали коронарные артерии пациентов с ишемической болезнью сердца и у здорового контроля. Вестерн-блот анализ показал значительное повышение экспрессии легкой цепи ферритина, L-ферритина в пораженных коронарных артериях. Исследователи отмечают, что их результаты предоставляют протеомные доказательства, согласующиеся с «железной гипотезой», которая предполагает связь между чрезмерным хранением железа в организме и высоким риском развития ишемической болезни сердца [42].

В 2012 году были опубликованы результаты исследования, в котором участвовали 12 000 человек, показавшие взаимосвязь повышения уровня сывороточного ферритина с развитием атеросклероза. У участников с самыми высокими показателями ферритина наблюдались также повышенные показатели кальция в коронарной артерии. Кальций в коронарной артерии считается ранним маркером развития атеросклероза: «Повышенные концентрации ферритина связаны с наличием маркера раннего атеросклероза коронарной артерии, независимо от традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая оценку риска по Фрамингему, трансферрин, существовавшие ранее сосудистые заболевания, сахарный диабет, факторы метаболического синдрома и воспаление слабой степени» [43].

В 2014 году было проведено исследование с 432 участниками, показавшее, что повышенный уровень ферритина в крови связан с развитием ишемической болезни сердца. Кроме этого, у участников с сывороточным ферритином более 200 нг/мл частота развития атеросклероза была в четыре раза выше, чем в контрольной группе (в среднем 147 нг/мл) [44].

В 2017 году британские учёные показали, что повышенные уровни сывороточного ферритина у мужчин без серьезных хронических заболеваний и низкие уровни ферритина у женщин связаны с повышенной смертностью от всех причин. Кроме этого, высокие уровни ферритина у мужчин без серьезных хронических заболеваний также были независимо связаны с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности.

У мужчин квартиль с самой низкой концентрацией: 2–69 нг/мл, второй квартиль: 70–118 нг/мл, третий квартиль: 119–193 нг/мл и квартиль с самой высокой концентрацией: 194–598 нг/мл. У женщин: квартиль с наименьшей концентрацией: 2–44 нг/мл, второй квартиль: 45–73 нг/мл, третий квартиль: 74–115 нг/мл и квартиль с самой высокой концентрацией: 116–341 нг/мл. 841 смертельный исход, из которых 262 были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, были зарегистрирован в течение среднего периода наблюдения 7,7 года.

Риск смертности от всех причин был повышен у мужчин с гиперферринемией (194–598 нг/мл) и отсутствием в анамнезе серьезных хронических заболеваний: по сравнению с с самыми низкими значениями. У женщин с низким уровнем ферритина (2–44 нг/мл) повышен риск смертности от всех причин, по сравнению с женщинами в контрольной категории (второй по величине квартиль ферритина: 74–115 нг/мл).

Как пишут авторы: «циркулирующие уровни ферритина показали специфические для пола прогностические особенности. Таким образом, уровни ферритина могут не только отражать состояние запасов железа, но также иметь первостепенное значение для стратификации риска среди жителей сообщества, с учетом превентивной терапии. Быстрый, чувствительный, проверенный и недорогой анализ крови делает ферритин возможным и широко используемым биомаркером» [45].

Известно, что сывороточный ферритин повышен при многих злокачественных новообразованиях. В некоторых случаях это общее увеличение циркулирующего ферритина также связано с изменением состава ферритина на более богатые водородом виды [46]. Например, сывороточный ферритин при злокачественном гистиоцитозе состоит в основном из Н-ферритина. Уровни ферритина в сыворотке были повышены при диагностированном раке молочной железы, локально рецидивирующем и метастатическом заболевании [47].

Тканевый ферритин в экстрактах цитозолей из карцином молочной железы увеличился в 10 раз по сравнению с доброкачественными тканями молочной железы, а электронная микроскопия показала, что ферритин был обильным в злокачественном эпителии, но редок в доброкачественном эпителии и соединительной ткани.

Вместе с этим, другое исследование выявило ферритин в основном в строме и в гистиоцитах, окружающих опухолевые клетки, предполагая, что повышенные концентрации ферритина в сыворотке у пациентов с раком молочной железы могут быть связаны со стромальной реакцией, а не с синтезом опухоли [48].

Известно, что избыток железа изменяет распределение подмножеств Т-лимфоцитов и подавляет действие Т-хелперов (CD4), а также противоопухолевое действие макрофагов и моноцитов. У пациентов с наследственным гемохроматозом перегрузка железом увеличивает количество и активность клеток-супрессоров (CD8) и снижает количество и активность клеток CD4, что приводит к увеличению соотношений CD8: CD4. Таким образом, считается, что избыток железа может ухудшить надзор за раковыми клетками с помощью этих механизмов [49, 50].

Ни одно исследование на сегодняшний день не продемонстрировало, что ферритин способствует этиологии рака, а не является просто показателем патологических процессов. Тем не менее, как предполагают учёные, более высокий риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе согласуется с гипотезой о том, что увеличение накопления железа может способствовать канцерогенезу. Вероятно, перегрузка железом и нарушение гомеостаза железа могут способствовать развитию рака молочной железы.

Окислительный стресс индуцируется активными формами кислорода, образование которых опосредуется свободным железом. Железо (Fe³⁺), выделяемое из ферритина и гемосидерина, восстанавливается до двухвалентного железа (Fe²⁺), которое в присутствии супероксида и пероксида водорода (H₂O₂) может катализировать образование гидроксильного радикала.

Гидроксильный радикал является мощным окислителем, который может способствовать перекисному окислению липидов, мутагенезу, разрывам цепей ДНК, активации онкогенов и ингибированию генов-супрессоров опухолей. Существуют противоречивые данные о вкладе продуктов перекисного окисления липидов в рак молочной железы. Предполагается, что железо взаимодействует с известными агентами в канцерогенезе молочной железы, в частности с эстрадиолом, этанолом и ионизирующим излучением. Перегрузка железом способствует выработке активных форм кислорода, перекисному окислению липидов и повреждению ДНК [51].

В 2008 году американские учёные показали, что снижение уровня ферритина в крови снижает риск заболевания раком. Участников, изначально здоровых 1 277 человек со сходными показателями ферритина, разделили на две группы: первой назначали железо-понижающую терапию, вторая была контрольной, без каких-либо вмешательств. Результаты исследования показали, что в течение 4,5 лет наблюдения участники из первой группы с уровнем ферритина 79,7 нг/мл реже были подвержены онкологии, чем участники из второй группы с ферритином на уровне 122,7 нг/мл. Также более низкий уровень ферритина понижал риск смертности от всех причин [52].

Железодефицитная анемия — это состояние, которое чрезвычайно распространено как в развитых, так и в неразвитых странах. Сывороточный ферритин, который косвенно отражает общие запасы железа в организме, обычно используется при оценке анемии. Низкий уровень сывороточного ферритина высокоспецифичен для железодефицитной анемии. Контрольные диапазоны для сывороточного ферритина варьируются в разных лабораториях, но сывороточный ферритин менее 12 нг/мл указывает на истощение запасов железа. Только два состояния, кроме дефицита железа, могут снизить сывороточный ферритин: гипотиреоз и дефицит аскорбиновой кислоты [53].

Систематический обзор диагностических значений, использованных при оценке железодефицитной анемии, показал, что сывороточный ферритин на сегодняшний день является самым мощным тестом для диагностики дефицита железа, превосходящего протопорфирин эритроцитов, насыщение трансферрина, средний объем клеток или распределение эритроцитов [54]. Тестовые свойства различались для групп пациентов с воспалительными, печеночными или опухолевыми заболеваниями, но при соответствующей интерпретации были полезны даже для этого диапазона пациентов.

Авторы обзора отмечают, что концентрация ферритина в сыворотке крови должна быть единственным анализом крови, предназначенным для оценки подозреваемой железодефицитной анемии, и что традиционная точка отсечения, разделяющая нормальное и ненормальное (обычно между 12 и 20 нг/мл), была слишком низкой для обнаружения железодефицитной анемии, даже в общей популяции, но особенно для людей с воспалительными заболеваниями или заболеваниями печени.

Проанализировав имеющиеся данные, учёные предложили использовать уровень 40 нг/мл и менее, чтобы исключить дефицит железа у большинства пациентов, тогда как уровень 70 нг/мл и менее был более подходящим для исключения дефицита железа у пациентов с воспалением или заболеванием печени [54].

У пациентов с хроническим заболеванием почек сывороточный ферритин является менее надежным маркером биодоступного железа.

Гиперферринемия является вводящим в заблуждение маркером запасов железа у таких пациентов, как описано в одном из исследований [55]. Хотя почти половина всех пациентов, находящихся на поддерживающем гемодиализе, имеют сывороточный ферритин> 500 нг/мл, этот высокий уровень не отражает железо, биодоступное для эритропоэза. Воспаление было вероятной причиной повышения уровня ферритина примерно у одной трети пациентов, находящихся на гемодиализе [56, 57].

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, с сывороточным ферритином более 800 нг / мл имели более высокий уровень C-реактивного белка, СРБ, и худшую оценку воспаления [58]. В рекомендациях для таких пациентов из Инициативы по обеспечению качества исходов заболеваний почек (K / DOQI) предлагается уровень ферритина в сыворотке крови 800 нг/мл в качестве верхнего предела для внутривенной терапии железом.

Абсолютный дефицит железа определяется с помощью другой лабораторной меры (насыщение трансферрина <20%) или сывороточного ферритина <100 нг/мл, которые коррелируют с отсутствием или почти отсутствием окрашиваемого железом костного мозга [59].

Первоначально, ферритин был описан и хорошо изучен как белок-накопитель железа, чья двойная роль как антиоксиданта, так и поглотителя железа была очень важна для выживания клеток. Важность ферритина можно хорошо увидеть в моделях нокаутных мышей: как H, так и L-ферритин-нокаутные мыши погибали на стадии эмбриона. Но, кроме важных внутриклеточных функций, ясно, что ферритин обладает высокодинамичными и другими функциями вне клеток. Последние данные продемонстрировали способность ферритина участвовать в доставке железа и в качестве потенциального биомаркера при некоторых заболеваниях.

Ферритин может доставлять железо в различные органы по всему телу, но остаётся неясным, зачем организму нужны множественные пути доставки железа, особенно с такими резкими различиями в количестве доставляемого железа у ферритина по сравнению с трасферрином.

Помимо железа, доставка инкапсулированных ферритином макро- и микромолекул имеет важное значение для лечения и диагностики различных заболеваний.

Хотя сывороточный ферритин был вовлечен в ряд заболеваний, точная роль и механизм действия сывороточного ферритина в этих патологиях до сих пор полностью не изучена. Поэтому в будущем еще предстоит рассмотреть ряд вопросов и тем, касающихся биохимии ферритина, роли ферритина во многих заболеваниях и использования его в клинических условиях.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила нормальные уровни ферритина не более 200 нг/мл для мужчин и не более 150 нг/мл для женщин.