Откуда берется дерма?
На третьей неделе внутриутробного развития происходит гаструляция. В результате этого сложного комплекса биохимических и морфогенетических изменений эмбрион расщепляется на три зародышевых листка: эктодерму, мезодерму и энтодерму. Эктодерма находится снаружи, и из нее, в частности, образуется эпидермис. А мезодерма (и в меньшей степени эктодерма) дает начало мезенхимальной паренхиме, или мезенхиме. Это «ненастоящая» (зародышевая) соединительная ткань, которая в будущем даст начало соединительнотканным структурам, клеткам крови, мышцам. Из мезенхимы и образуется мезодерма (рис. 2) [2, 3, 4, 5, 6].
Дерма очень интересна косметологам, специалистам в области регенеративной медицины и антиэйдж-медицины, тканевой инженерии. Этот слой кожи выполняет целый ряд важных функций:
- Дерма — соединительнотканный каркас для эпидермиса и тканей, которые находятся под ней. Она укрепляет полудесмосомы между клетками эпидермиса и базальной мембраны за счет коллагена, окситалановых волокон и других компонентов межклеточного вещества.
- В то же время, эластичные волокна придают дерме гибкость, и это позволяет коже свободно деформироваться во время движений.
- Через дерму идет питание эпидермиса, волосяных фолликулов и кожных желез, ведь именно в ней проходят кровеносные сосуды.
- Терморегуляция обеспечивается за счет кровеносных сосудов (при их расширении приток крови усиливается, и температура повышается, но сильнее теряется тепло, а при сужении — наоборот), а также благодаря потовым железам. Последние, хотя и находятся в дерме, происходят из эктодермы, по сути они — придатки эпидермиса. В регуляции температуры тела участвуют особые гломусные тельца, о них пойдет речь ниже.
- Густая сеть кровеносных сосудов активна при развитии воспаления. В место, где возникает воспалительный процесс, привлекаются нейтрофилы, лимфоциты и другие клетки.
- Ощущения от прикосновений, вибрации и пр. обеспечиваются различными типами рецепторов, которые находятся в дерме [9].
Из чего состоит дерма?
Толщина дермы варьирует от 0,5 до 5 мм. Толще всего этот слой в области спины, плеч, бедер. Если изучать срез дермы под микроскопом, то в нем можно рассмотреть два слоя: сосочковый и сетчатый. Четкой границы между ними нет [10].Сосочковый слой расположен на поверхности. Свое название он получил за то, что выступает в виде сосочков в сторону эпидермиса. Эти «пригорки» и «овраги» — не просто основание, каркас для эпидермиса. Сосочковый слой, скорее, можно сравнить с огородной грядкой, потому что он выполняет трофическую функцию — обеспечивает питание кератиноцитов. По своей природе это рыхлая соединительная ткань, и она содержит большое количество кровеносных сосудов. Сосочковый слой тоньше сетчатого. Высота его сосочков бывает разной. Самая большая она (до 0,2 мм) в области ладоней и подошв. Именно сосочки определяют оригинальный рисунок на коже каждого человека, и за счет них возможна дактилоскопия. В то же время, в области лица сосочки развиты слабо, а со временем могут и совсем исчезнуть. В 2015 году японские ученые провели исследование, которое показало, что структура сосочкового слоя дермы влияет на цвет и эластичность кожи [11, 12, 13, 14, 15].
Основу сосочкового слоя дермы составляют тонкие эластические, коллагеновые и ретикулярные волокна. Среди клеток наиболее распространены фибробласты, макрофаги, тучные клетки. Подробнее об этих компонентах речь пойдет ниже. Также тут расположены гладкомышечные клетки. Некоторые из них связаны с волосяными фолликулами (мышцы, поднимающие волосы), а некоторые расположены в виде пучков отдельно. Последних больше всего в области головы, лба, щек, тыльных поверхностей кистей. Когда эти мышечные пучки сокращаются, волосы приподнимаются и появляется «гусиная кожа». Это реакция на холод, параллельно с ней происходит сужение просвета кровеносных сосудов, и кожа теряет меньше тепла [Ю.И.Афанасьев, Н. А. Юрина. Гистология, цитология и эмбриология. Москва, «Медицина», 2002].
Ретикулярный (сетчатый) слой дермы толще сосочкового, он отвечает за механическую прочность. В основном он состоит из коллагеновых и эластических волокон, образующих плотную неоформленную соединительную ткань. Причем ход волокон определяется тем, какие нагрузки и в каком направлении приходятся на кожу. Большинство коллагеновых волокон проходит в одном из двух направлений: параллельно поверхности кожи или косо (рис. 4). Там, где кожа постоянно испытывает большое давление, хорошо развита широкопетлистая грубая сеть коллагеновых волокон. Такая картина отмечается в области подушечек пальцев, подошв. Там же, где кожа больше подвержена растяжению (например, в области суставов, лица), сеть коллагеновых волокон более нежная, узкопетлистая. В этих же местах содержится больше эластических волокон, они проходят примерно в тех же направлениях, что и коллагеновые [Ю.И.Афанасьев, Н. А. Юрина. Гистология, цитология и эмбриология. Москва, «Медицина», 2002].
На самом деле сосочковый и сетчатые слои в дерме — не единственные. Выделяют и некоторые другие ее области:
- Периаднексальная дерма окружает придатки кожи — волосяные фолликулы и сальные железы.
- Периваскулярная дерма окружает кровеносные сосуды.
- Адвентициальная дерма — объединяет ретикулярный слой и периаднексальную дерму [19, 20, 21].
Гистологически в дерме выделяют три компонента:
- Клеточные элементы.
- Волокнистая соединительная ткань.
- Основное вещество (вместе с предыдущим компонентом объединяется под термином «внеклеточный матрикс»).
Клетки дермы
Наиболее многочисленные клетки дермы — это фибробласты. Они участвуют в формировании межклеточного матрикса, заживлении ран и выполняют другие важные функции. Казалось бы, эти клетки должны быть хорошо изучены, что во многом на самом деле так. Однако до сих пор даже нет четкого понятия о том, что именно считать фибробластом. Фактически так называют все стромальные (то есть относящиеся к мезенхиме) клетки, которые не относят к «не-фибробластам». Такая неопределенность приводит к тому, что фибробласты часто воспринимают как однородную группу клеток, и это затрудняет отслеживание различных клеточных изменений в норме и при патологиях.В соответствии с современной терминологией, фибробласты — это клетки соединительной ткани, наиболее характерная функция которых — синтез компонентов внеклеточного матрикса. В дерме они отвечают главным образом за продукцию, организацию и обновление ее компонентов.
В реальности же популяции фибробластов сильно различаются в разных частях тела человека, и существенные отличия обнаруживаются даже в пределах одной ткани. Например, в дерме еще с 70-х годов прошлого столетия выделяют две популяции этих клеток: папиллярные фибробласты и ретикулярные. Несложно догадаться, что первые находятся в сосочковом слое, а вторые — в сетчатом (рис. 5) [22, 23]. В начале 2020 года было опубликовано исследование, авторы которого предложили выделить третий тип фибробластов — фибробласты дермо-гиподермального соединения. Они отличаются от папиллярных и ретикулярных более широким потенциалом дифференцировки и особенностями активности генов, ответственных за синтез компонентов клеточного матрикса [24].
В зависимости от степени дифференцировки («созревания», «специализации»), фибробласты делятся на несколько типов:
*Термин «базофильный» носит технический характер — его используют в отношении клеток, которые легко окрашиваются основными красителями.
Кроме того, в дерме присутствуют и другие типы фибробластов и фибробластоподобных клеток:
- Перициты — слабодифференцированные клетки, которые входят в состав стенок кровеносных сосудов, укрепляют их, участвуют в поддержании гомеостаза и заживлении ран. Еще они могут играть роль стволовых клеток, так как способны превращаться в фибробласты, гладкомышечные клетки, адипоциты (клетки жировой ткани) и макрофаги (рис. 7). Это позволяет рассматривать перициты как мезенхимальные стволовые клетки. Впервые они появляются в дерме плода на восьмой неделе внутриутробного развития, а к 21-й неделе приобретают характеристики, характерные для зрелого организма.
- Телоциты — небольшие клетки с длинными отростками (телоподиями). Эти отростки состоят из чередующихся тонких сегментов (телоподы) и расширенных участков (подомы). Открытие телоцитов стало для ученых большой неожиданностью. В начале третьего тысячелетия никто и представить не мог, что может быть обнаружена совершенно новая разновидность клеток. В настоящее время телоциты рассматриваются «радиостанции», которые передают сигналы другим клеткам, как с помощью своих отростков, так и с помощью внеклеточных везикул (рис. 8). Даже когда было признано, что телоциты встречаются во многих соединительных тканях, довольно долго не было доказательств их присутствия в дерме. В 2012 году такие доказательства были получены. Оказалось, что эти клетки контактируют и активно взаимодействуют с фибробластами, тучными клетками, адипоцитами, коллагеновыми и эластическими волокнами. Считается, что телоциты играют важную роль в процессах регенерации, и ученые продолжают исследовать эту их функцию [30, 31, 32].
Рисунок 7. Перициты [33].
Фибробласты сосочкового и сетчатого слоя дермы
Фибробласты в разных слоях дермы различаются по внешнему виду. Папиллярные более узкие, веретенообразной формы. Ретикулярные более утолщенные, напоминают кирпичики. Различается, конечно же, не только морфология. Намного интереснее различия в функциональных характеристиках.Известно, что наборы молекул внеклеточного матрикса, которые синтезируют фибробласты, разнятся в зависимости от слоя дермы. Эксперименты показали, что фибробласты сосочкового слоя синтезируют больше декорина (о нем и других соединениях речь пойдет ниже), и в них содержится больше соответствующей иРНК. В то же время, обе клеточные популяции — папиллярная и ретикулярная — производят одинаковое количество бигликана.
В 1999 году было обнаружено, что фибробласты в верхнем, среднем и глубоком слоях дермы синтезируют существенно различающееся количество иРНК для производства коллагена XVI типа. Для коллагенов типа I и III таких различий не было обнаружено, хотя папиллярные фибробласты синтезируют немного больше проколлагена типа I [35].
Фибробласты и базальная мембрана
Исследования показывают, что фибробласты умеют сотрудничать с кератиноцитами эпидермиса. Они вступают в сложные взаимоотношения и вместе создают базальную мембрану. Например, это продемонстрировали еще в 1993 году, когда ученые использовали искусственную кожу, созданную из человеческих фибробластов и бычьих кератиноцитов. Было обнаружено, что клетки эпидермиса производят коллагены IV и VII типов, ламинин-5 и другие его виды, перлекан. А фибробласты — это источники коллагенов IV и VII типов, ламинина-1 и энтактина (нидогена). Авторы этого исследования предположили, что в дерме есть отдельная популяция фибробластов, ответственных за продукцию компонентов базальной мембраны.Дальнейшие эксперименты показали: если выращивать кератиноциты и фибробласты вместе, то они не просто взаимодействуют между собой, но и меняют свойства друг друга. Кератиноциты заставляют фибробласты синтезировать трансформирующий фактор роста-β2 (TGF-β2). В свою очередь, фибробласты регулируют продукцию кератиноцитами ламининов и коллагена VII типа.
В других экспериментах кератиноциты и фибробласты выращивали то вместе, то по отдельности, и смотрели, как в зависимости от этого меняется их функция. Когда кератиноциты оказывались без своих «партнеров», они производили меньше коллагенов типа IV и VII, ламинина-1. А в присутствии самих кератиноцитов повышалась продукция коллагена IV типа фибробластами.
Еще были получены данные в пользу того, что папиллярные фибробласты активнее участвуют в формировании базальной мембраны, когда рядом с ними есть ретикулярные фибробласты. И это говорит о том, что все слои кожи взаимодействуют между собой, работая как единая сложная система [37].
Другие клетки дермы
Тучные клетки (другие названия — лаброциты, мастоциты) — близкие родственники базофилов, одной из разновидности лейкоцитов. Если сравнивать базофилы с полицейскими патрулями, которые перемещаются по «улицам» организма — кровеносному руслу, — то лаброциты дермы выступают в роли пограничников. Они первыми принимают удары извне.Тучные клетки различаются между собой по размерам, их ядра крупные, округлой или овальной формы. Самая примечательная их особенность, «визитная карточка», — это гранулы, в которых содержатся различные биологически активные вещества (рис. 9), в частности, гистамин, гепарин, серотонин, хондроитин-сульфат, гиалуроновая кислота [38, 39].
Когда лаброциты активируются, происходит их дегрануляция — содержимое гранул высвобождается вовне. Запускается этот процесс разными факторами. Лучше всего изучен процесс дегрануляции, инициированный антителами (иммуноглобулинами класса E — IgE) во время аллергических реакций. Также дегрануляция может происходить под действием возбудителей инфекций (вирусов, бактерий, паразитов), токсинов, вырабатываемых болезнетворными микроорганизмами, нейропептидов (веществ, вырабатываемых периферической нервной системой), цитокинов («воспалительных» молекул), физических факторов (повышения температуры, механических травм). Основные триггеры представлены на рис. 10. Выраженная активация тучных клеток происходит на ранних стадиях заживления ран [41, 42, 43].
Лаброциты способны не только на полную дегрануляцию. Относительно недавно было обнаружено, что эти клетки могут выделять отдельные гранулы или группы гранул, а также секретировать отдельные медиаторы с помощью секреторных пузырьков (везикул).
Медиаторы тучных клеток запасаются в них заранее, и существует множество их разновидностей (рис. 11). Благодаря этому лаброциты выполняют многочисленные функции, в том числе регулируют проницаемость кровеносных сосудов, количество жидкости в межклеточном веществе дермы, пролиферацию (размножение) и дифференцировку (созревание) различных клеток, синтез компонентов межклеточного матрикса [45, 46]. Роль этих клеток в заживлении ран схематически представлена на рис. 12.
Рисунок 12. Функции тучных клеток, за счет которых они играют важную роль в заживлении ран [48].
Гистиоциты представляют собой резидентные тканевые макрофаги — это «клетки-пожиратели». Их очертания неправильной формы за счет многочисленных отростков, внутри находятся крупные бобовидные ядра. В цитоплазме гистиоцитов много пузырьков — лизосом. Эти многочисленные «клеточные желудки» содержат ферменты, расщепляющие поглощенные чужеродные частицы. Если «чужаков» не удается разрушить полностью, то макрофаг осуществляет процессинг — расщепляет патоген, выделяет короткие фрагменты молекул — антигенов, выставляет их вместе с собственными на своей поверхности и отправляется «знакомить» с ним лимфоциты. Далее уже запускается иммунная реакция.
Чаще всего причинами активации покоящегося макрофага и его превращения в блуждающий макрофаг становятся различные микроорганизмы, вырабатываемые ими вещества, другие чужеродные частицы, цитокины (воспалительные молекулы). После этого клетка становится полноценным «пожирателем» и приступает к работе. Далее ситуация может развиваться по одному из трех путей:
- Когда работа выполнена, макрофаг подвергается апоптозу (запрограммированной клеточной смерти), и его пожирают собратья.
- Активированный макрофаги получает дополнительный стимул и превращается в гигантскую клетку инородных тел или эпителиоидную клетку. Такие клетки обнаруживаются в очагах хронического воспаления. При этом формируются особые воспалительные образования — гранулемы. С помощью них организм пытается сдерживать или удалить опасные патогены.
- Активированный гистиоцит может прикрепиться к коллагеновым волокнам и снова стать неактивным.
Дендритные клетки — термин, объединяющий антигенпрезентирующие клетки, которые важны для формирования первичного иммунного ответа. Они присутствуют как в эпидермисе (клетки Лангерганса), так и в дерме. Задача этих клеток — расщеплять патогены (процессинг), выставлять на своей поверхности полученные в ходе расщепления антигены и «знакомить» с ними лимфоциты. В итоге развивается адаптивный иммунный ответ.
В дерме присутствует несколько популяций дендритных клеток (рис. 13). Некоторые из них имеют специальные названия, некоторые обозначают по названию CD-антигенов (CD-маркеров), находящихся на их поверхности. Дендритные клетки CD11c+CD1с+CD14- относят к незрелым. Они способны вызывать лишь слабый T-клеточный иммунный ответ. Этот ответ усиливается по мере созревания клеток. Дендритные клетки CD14+ участвуют в регуляции гуморального иммунного ответа (связанного с антителами). Обычно они активируются, когда встречаются с антигенами бактерий. Начинают синтезироваться интерлейкины 6 и 12, и это заставляет B-лимфоциты производить антитела — иммуноглобулины M (IgM). Дендритные клетки CD141+ самые загадочные — их функции до сих пор не до конца понятны. Считается, что они перекрестно представляют собственные и чужеродные антигены, активируют T-регуляторные лимфоциты, которые подавляют иммунные реакции, поддерживают иммунную толерантность (не дают иммунной системе атаковать собственные ткани организма) и тканевой гомеостаз в дерме.
Все вышеописанные клетки присутствуют в дерме в ее обычном состоянии. А при воспалении появляются и другие популяции дендритных клеток. Они представлены на рис. 13 [50, 51].
Защитная функция кожи настолько важна, а ее механизмы настолько сложны, что в настоящее время ее рассматривают как лимфоэпителиальный орган. В 1983 году был предложен специальный термин — «ассоциированная с кожей лимфоидная ткань» (skin associated lymphoid tissue, SALT). Это понятие объединяет кератиноциты эпидермиса, Т-лимфоциты, дендритные клетки, тканевые макрофаги и базофилы, эндотелий лимфатических и кровеносных сосудов, а также регионарные лимфатические узлы. Наш организм под надежной защитой [53, 54, 55].