Самый большой и удивительный орган человека
Чтобы получился такой большой орган, нужно очень много клеток. В коже их примерно 110 миллиардов (1,1×1011) — больше, чем население всего мира. Такие данные приводит в своей книге «Поразительные числа в биологии» (Amazing numbers in biology) немецкий профессор Райнер Флиндт из Педагогического университета Людвигсбурга. Считается, что всего в человеческом теле 37,2 триллионов клеток, причем, львиную долю от этого числа — более 20 триллионов — составляют эритроциты. Но это пока что не окончательные данные [1, 2].
Кожа постоянно обновляется, особенно активно это происходит в ее верхнем слое — эпидермисе. Ежедневно он теряет 40 тысяч старых клеток, а их место занимают новые. Если верить некоторым данным, то половину домашней пыли составляют отмершие клетки жильцов. А в земной атмосфере этих клеток наберется около миллиарда тонн. Полностью эпидермис обновляется каждые 28−30 дней. Можно сказать, что каждый месяц человек живет с новой кожей [3, 4].
Кожа состоит из нескольких слоев (рис. 2). Подробнее мы поговорим о них ниже, а сейчас просто перечислим, начиная с самого глубокого:
- Подкожная жировая клетчатка (её иногда называют гиподермой) состоит из тяжей фиброзной соединительной ткани, между которыми находятся ячейки, заполненные жировой тканью.
- Дерма, или собственно кожа, или кориум — каркас, который придает кожным покровам эластичность, упругость и плотность. Она состоит из соединительной ткани [5].
- Эпидермис — поверхностный, самый тонкий слой, к которому мы прикасаемся, когда дотрагиваемся до кожи. Он состоит из пяти слоёвклеток, имеющих разное строение. В самом глубоком, базальном слое, образуются новые клетки.
Каждый из этих слоев вносит свой вклад в физиологические процессы, протекающие в коже, поддержание ее здоровья, противодействие болезнетворным факторам. Конечно же, все они участвуют и в процессе старения.
Гидролипидная мантия
Гидролипидная мантия — это невидимый «костюм», который покрывает всю поверхность тела человека. В первую очередь она нужна для того, чтобы защищать кожу от вредных химических веществ, излучений и патогенных микроорганизмов. Также она помогает поддерживать эластичность кожи, потому что способствует удержанию влаги.Основные компоненты гидролипидной мантии, как следует из ее названия (на русский язык его можно перевести как «водно-жировая мантия») — вода и жиры. Последние происходят из двух источников: кожного сала и клеток эпидермиса.
Основные компоненты кожного сала перечислены в таблице [7]:
Н. Николаидес, пионер в изучении гидролипидной мантии, сказал так: «Уникальность липидов кожи характеризуют два ключевых слова: сложность и извращенность». Действительно, биологическая пленка на поверхности кожи человека уникальна и сильно отличается от таковой у других животных, в том числе наших ближайших родственников — приматов [8, 9].
Сквален — натуральный солнцезащитный крем
Пожалуй, самый интересный компонент в составе кожного сала человека — сквален (рис. 3). Это соединение относится к классу каротиноидов и участвует в обмене веществ, оно — промежуточный продукт в синтезе холестерина. Но в клетках сальных желез сквален почему-то не превращается в следующие продукты в этой цепочке, причины этого до конца не понятны даже ученым [10].
Рисунок 3. Химическая структура сквалена [11].
В кожном сале человека сквален накапливается в необычайно большом количестве — на него приходится 12% от всех соединений. Столько его нет ни в одном органе. Совсем нет сквалена и на коже приматов — у них преобладает холестерин. Ученые считают, что это эволюционное приспособление, и его возникновение связано с защитой от ультрафиолетовых лучей. Обезьян, как и других млекопитающих, от солнечного излучения защищает густая шерсть. Человек — «голая обезьяна», а значит, его кожа должна приобрести какие-то другие механизмы.
Современные данные указывают на то, что сквален превращает гидролипидную мантию в своего рода естественный солнцезащитный крем. Исследования показывают, что при воздействии ультрафиолетовых лучей на гидролипидный слой и эпидермис в первую очередь окисляются альфа-токоферол (витамин E) и убихинол-10 — это антиоксиданты, которые тоже входят в состав гидролипидной мантии. Когда эта первая линия защиты прорвана, дело доходит до сквалена. Фактически это вещество приносится в жертву, чтобы защитить другие липиды и саму кожу.
Но его функция не ограничиваются только ролью пассивного щита. Продукты перекисного окисления сквалена заставляют кератиноциты — основные клетки эпидермиса — вырабатывать воспалительные молекулы: простагландин E и другие цитокины. Ученые предполагают, что за счет этого активируются пигментные клетки-меланоциты, и они начинают активно вырабатывать меланин. Возможно, отчасти этим можно объяснить образование загара на коже [12].
Такие свойства сквалена находят практическое применение и представляют интерес для ученых. Например, оценку скорости окисления сквалена и образования его гидропероксида используют для тестирования эффективности солнцезащитных средств.
В то время как в кожном сале остальных приматов нет сквалена, его очень много у водных млекопитающих, таких как выдры, бобры. У них это соединение обеспечивает водоотталкивающие и теплоизоляционные свойства. Это дало некоторым исследователям повод предположить, что предки людей, возможно, произошли от каких-то водных обезьян, питавшихся рыбой [13]. Звучит интригующе, но современные ученые в основном согласны, что не очень правдоподобно. Многие уверены, что это предположение из области псевдонауки.
В последние годы также было обнаружено, что сквален способен защищать ткани от канцерогенов — веществ, вызывающих злокачественные опухоли. Например, в одном эксперименте мышам вводили 7,12-диметилбенз (a)антрацен и 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат — канцерогенные соединения. У животных, которых «лечили» 5%-м скваленом, злокачественные опухоли развивались на 26,67% реже [14].
Загадочная сапиеновая кислота
Еще одно уникальное соединение в кожном сале человека — сапиеновая кислота (рис. 4). Здесь она преобладает среди всех жирных кислот, однако в организме больше нигде не встречается. Мало того — ее нет ни у одного животного, покрытого волосами. Помимо кожи человека, сапиеновую кислоту обнаруживают только в некоторых морских организмах и маслах из семян [15].
Сапиеновая кислота образуется из пальмитиновой и может превращаться в другое уникальное соединение — себалеиновую кислоту. Это происходит только в клетках сальных желез.
Роль этого соединения пока еще изучена недостаточно хорошо. Известно, что сапиеновая кислота может выполнять функцию антимикробного барьера. Она способна вызывать деполяризацию мембран у некоторых бактерий, что приводит к изменениям в работе ДНК и нарушению энергетических процессов. За счет этого сапиеновая кислота помогает предотвращать некоторые заболевания. Например, развитие атопического дерматита — хронического заболевания, при котором в верхних слоях кожи развивается воспаление, связанное с микроорганизмом S. aureus, более известным как золотистый стафилококк. Исследования показывают, что у людей, чья кожа обильно колонизирована этими бактериями, в кожном сале содержится мало сапиеновой кислоты. Это позволяет предположить, что она активно участвует в защите организма от бактерий [16].
Эфиры восков
Эти соединения также уникальны для кожного сала и не вырабатываются больше нигде в организме. Они составляют 25% от всех липидов, вырабатываемых сальными железами, и по темпам их производства можно судить о степени дифференцировки сальных желез. Например, при атрофии в этих железах выработка эфиров восков сильно падает. Причем, не до конца понятно, что из этих двух явлений причина, а что следствие.Эфиры восков синтезируют ферменты-синтазы, и в коже их обнаружено довольно много. Производство эфиров восков зависит от пола и возраста — это связано с общей активностью продукции кожного сала.
В природе эфиры восков распространены очень широко. Они покрывают листья растений, мех и перья животных, а также бактериальные клетки, грибки и водоросли. Эти соединения довольно устойчивы к воздействию свободных радикалов, их основные функции у человека — защита кожи. Помимо этого, эфиры восков помогают удерживать жидкость, предотвращают пересыхание или чрезмерное увлажнение кожи. В некоторых случаях кристаллы воска превращаются в эффективную «клининговую службу» и отталкивают не только воду, но и различные химические вещества и микроорганизмы. Это явление известно как «эффект лотоса»: наверняка вы замечали, как после дождя листья растений не намокают, вместо этого вода скапливается на них в виде капелек (рис. 5) [17].
Липиды рогового слоя
Роговой слой эпидермиса тоже вносит вклад в формирование кожного барьера. Здесь наиболее активно происходит синтез холестерина, жирных кислот и церамидов (или керамидов, рис. 6). Среди последних есть уникальные — в других клетках человеческого тела таких нет. Церамиды — разновидность сфинголипидов — класса жиров с наиболее разнообразной химической структурой и биологическими эффектами. В клеточных мембранах эти соединения являются второстепенным компонентом, а в составе «цемента», склеивающего отдельные клетки — основным. Это своего рода клей, цемент, который скрепляет между собой кератиноциты, придает коже прочность, поддерживает уровень ее влажности, защищает от обезвоживания, проникновения болезнетворных микроорганизмов и аллергенов [19, 20, 21, 22] .
Помимо внеклеточных, существуют внутриклеточные церамиды, и они тоже выполняют важные функции, связанные с апоптозом (запрограммированной клеточной смертью), клеточной дифференцировкой (специализацией) и пролиферацией (ростом). Например, церамиды могут приказывать «совершить самоубийство» кератиноцитам, которые были повреждены ультрафиолетовым излучением. Короткоцепочечные церамиды внутри клеток-меланоцитов способны подавлять их размножение, но при этом активировать синтез пигмента [23]. Нарушения этих функций приводят к некоторым заболеваниям. Например, изменения в молекулярных профилях церамидов обнаруживаются при таких патологиях кожи, как атопический дерматит, псориаз и ксероз.
Почему у людей «кислая» кожа?
Помимо термина «гидролипидная мантия», в дерматологии есть такое понятие, как «кислотная мантия» (рис. 7). Оно было предложено в 1928 году двумя немецкими учеными из Кильского университета — Генрихом Шаде и Альфредом Маркионини. Десятилетие спустя Маркионини с коллегами опубликовали пять статей, объединенных темой «Кислотная мантия и защита от бактерий». Исследователи рассмотрели взаимосвязь между pH кожи и ростом на ней бактерий, различия в кислотности кожи в зависимости от области тела и возраста человека. Именно в этой роли слабокислый pH кожных покровов предстал перед учеными в первую очередь: как барьер, который защищает нас от болезнетворных микроорганизмов. Однако позже были выявлены и другие его функции [24].
В норме pH на поверхности эпидермиса составляет от 4 до 6, то есть там слабокислая среда (нейтральными считаются среды с pH 7). В то же время, во внутренней среде тела показатель pH поддерживается на уровне, близком к нейтральному — от 7 до 9 (но есть исключения, например, кислая среда в желудке). Таким образом, между эпидермисом и дермой возникает довольно выраженный градиент кислотности. За счет чего же поверхность кожи кислая? Это обеспечивается за счет разных компонентов:
- Продуктов деградации филаггрина — белка, который синтезируется клетками эпидермиса (кератиноцитами). В частности, при его разрушении образуются пирролидонкарбоновая и урокановая кислота, свободные аминокислоты [26, 27].
- Жирные кислоты [28].
- Молочная кислота, которая выделяется в составе пота [29, 30].
- Работа натрий-водородного обменника — белка, который встроен в клеточную мембрану и транспортирует ионы натрия внутрь клетки, а ионы водорода — наружу. Такие насосы присутствуют в мембранах многих клеток, их функция — поддержание гомеостаза (равновесия) pH и натрия [31, 32, 33].
- Другие кислые соединения, образующиеся в результате обменных процессов.
Кислотность кожи и защита от инфекций
На поверхности кожи обитает множество микроорганизмов. Среди них есть постоянные жильцы, случайные гости и враги, которые только и ждут, когда в защите организма человека возникнет брешь. И если размножение мирных сожителей лучше всего происходит в кислой среде, то болезнетворным микробам, таким как золотистый стафилококк (S. aureus), подходит нейтральная среда. К тому же, при низких значениях pH в коже лучше работают естественные защитные механизмы.Например, в составе пота человека выделяется белок дермицидин, который обладает антибактериальным эффектом. Ученые обнаружили, что в среде с pH 5,5 бактерицидная эффективность дермицидина составляет 90%, а при pH 6,5 — всего 60%. Многие другие белки кожи с антибактериальной функцией также намного лучше работают в кислой среде.
Кроме того, бактерии превращают нитраты, которые выделяются в составе пота, в нитриты. Затем из них образуется активный азот, обладающий антибактериальным действием. Эти процессы также протекают в кислой среде [35].
Заживление ран
Чтобы рана на коже быстро зажила, необходимы определенные условия. Важную роль играет pH. Уровень кислотности влияет на пролиферацию клеток эпидермиса, активность фибробластов в дерме, матриксных металлопротеиназ (ферментов, которые помогают утилизировать «мусор», оставшийся после разрушенных клеток), размножение микроорганизмов, образование биопленок и иммунные реакции.Все раны кожи можно разделить на острые и хронические. В большинстве случаев острые раны успешно заживают. Но если процессы заживления нарушаются, то рана становится хронической, и это грозит серьезными осложнениями, вплоть до сепсиса. Исследования показали, что pH может служить маркером хронизации раневого процесса. При острых ранах среда сначала становится кислой, потом, по мере стихания воспаления, отклоняется в щелочную сторону, а затем быстро возвращается к норме. При хронических же ранах среда постоянно остается слабощелочной (рис. 8) [36].
Рисунок 8. Изменение pH при острых и хронических ранах [37].
На основе этих знаний уже созданы pH-активируемые системы контроля высвобождения лекарственных средств и «умные повязки» для ран.
pH и барьерная функция кожи
Способность кожи защищать организм от воздействий извне отчасти обеспечена уровнем ее кислотности. Например, два фермента, участвующих в синтезе церамидов — β-глюкоцереброзидаза и кислая сфингомиелиназа — лучше всего функционируют, соответственно, при pH 5,6 и 4,5. Причем, как показывают эксперименты, активность β-глюкоцереброзидазы при pH 7,4 снижается в 10 раз по сравнению с ее активностью при pH 5,5. Процессинг («дозревание») липидов, которые синтезируются клетками эпителия, тоже требует кислой среды. При pH 4,5−6 свободные жирные кислоты образуют пластинчатые жидкие структуры, что также играет роль в барьерной функции кожи [38].Целостность рогового слоя эпидермиса
В зависимости от значения pH, эпидермис может либо оставаться стабильным, либо активно отшелушиваться. Работа таких ферментов, как сериновые протеазы, калликреин-5 и калликреин-7 тесно связана с процессом десквамации (отшелушивания), для них оптимально нейтральное значение pH. По мере повышения pH, активность сериновых протеаз повышается, а ферментов, участвующих в синтезе церамидов — снижается [39].Возраст и pH кожи
Известно, что с возрастом pH кожи немного повышается, то есть смещается в щелочную сторону. По некоторым данным, его средний показатель у молодых людей составляет 5, а у пожилых — 5,5−6. Повышение pH в сочетании с перестройкой роговой оболочки — основная причина ухудшения барьерной функции эпидермиса у пожилых людей, и из-за этого повышается риск развития инфекций, замедляется заживление ран [40, 41].Старение кожи и липидная мантия
Современные ученые рассматривают гидролипидную мантию как сложную сигнальную цепь. Это означает, что кожу нельзя воспринимать как просто «одежду», оболочку организма, отграничивающую его от окружающего мира. Это сложный орган, который активно взаимодействует как с внешней средой, так и с внутренними органами. Состав гидролипидной мантии при различных заболеваниях и по мере старения меняется и качественно, и количественно.Например, исследования показывают, что при атопическом дерматите в гидролипидной мантии снижается содержание сквалена, липидных фракций кожного сала, эфиров восков, а содержание холестерина повышается. Похожие изменения происходят при себорейном дерматите, а также снижается общее содержание липидов. Есть данные, что продукты перекисного окисления сквалена способствуют возникновению акне (угрей) [42].
С возрастом выработка кожного сала уменьшается, и содержание липидов на поверхности кожи снижается. В итоге ослабевает защитная функция гидролипидной мантии. В эпидермальном барьере тоже происходят изменения. Из-за этого кожа людей старшего возраста теряет больше влаги, становится более уязвимой к действию внешних факторов, инфекциям. Есть доказательства, что стареющая кожа более проницаема для лекарственных препаратов, сильнее реагирует на раздражители, более подвержена развитию контактного дерматита, тяжелого ксероза. Если защитный барьер поврежден, например, ацетоном, то у пожилых людей он восстанавливается медленнее, чем у молодых [43, 44].
Фотостарение тоже вызывает значительные изменения в гидролипидной мантии. При этом важную роль играют продукты перекисного окисления сквалена [45]. Качественные и количественные изменения в структуре гидролипидной мантии — удобный и перспективный маркер различных заболеваний и старения. Такие исследования потенциально можно использовать в качестве скрининговых — потому что они не требуют много времени и проведения инвазивных процедур.