Жировая ткань – один из самых вариабельных компонентов организма в том смысле, что ее количество различается у разных людей и может сильно меняться у одного человека в течение жизни. Она может составлять от 5 до 50% всей массы тела. Но это не только подкожный жир – часть приходится на висцеральную жировую ткань, окружающую внутренние органы [1].
Главное назначение гиподермы в том, что в ней хранятся жирные кислоты. При необходимости организм «сжигает» это «топливо» и получает энергию в виде молекул аденозинтрифосфата (АТФ). К другим функциям подкожной жировой ткани у взрослого человека относятся:
- Амортизация во время ударов. Жировая ткань защищает от травм опорно-двигательную систему и внутренние органы.
- Сохранение тепла. В этом отношении гиподерму можно сравнить с утеплителями из базальтовой ваты, которыми обшивают стены зданий.
- При разрушении жиров выделяется много воды. Таким образом, жировая ткань косвенно играет роль депо жидкости в организме.
- Жировые клетки (адипоциты) синтезируют биологически активные вещества – адипокины. Среди них есть гормоны, цитокины (воспалительные молекулы), факторы роста [2]. В норме они влияют на многие процессы в организме, а в определенных случаях могут способствовать развитию заболеваний.
- В жировой ткани есть иммунные клетки, и они участвуют в защите от инфекций. Из-за этого многие ученые рассматривают жировую ткань еще и как иммунный резервуар организма.
- Жировая прослойка соединяет кожу с тканями, расположенными глубже.
- А еще именно подкожный жир создает характерные округлости женского тела, приводя тем самым в восторг мужчин и активируя либидо, что важно для размножения [3, 4, 5, 6].
Разноцветный жир
Традиционно (но сейчас ситуация немного изменилась – об этом ниже) в организме человека и других позвоночных различают белую и бурую жировую ткань. Это деление во многом условно, оно основано на цвете ткани под микроскопом. В остальном это практически одни и те же жировые клетки. Однако они устроены немного по-разному и выполняют разные функции.В организме человека в основном содержится белая жировая ткань. Ее основное назначение – хранить энергию в виде жирных кислот и работать как эндокринный орган. Бурая жировая ткань встречается у новорожденных и у животных, впадающих в зимнюю спячку. Она вырабатывает «тепло без дрожи» и защищает организм от переохлаждения.
Адипоциты, относящиеся к белой жировой ткани, обычно имеют сферическую форму (иногда бывают овальными и многогранными) и могут вырастать до 100 микрометров в диаметре. Каждая такая клетка заполнена единственной каплей жира – такой огромной, что она оттесняет ядро и другие органеллы на периферию. Бурые адипоциты имеют более вытянутую, эллипсовидную форму и размеры в диапазоне 15–50 микрометров. В их цитоплазме много маленьких жировых капелек, рассеянных по всей клетке. А еще в бурых адипоцитах много митохондрий, содержащих железо. Они и придают бурому жиру характерный цвет (рис. 1) [7, 8, 9].
Рисунок 1. Клетки белой и бурой жировой ткани. Это одни и те же адипоциты, но хорошо заметно, что их строение различается, что обуславливает различие в функциях [10].
Самые большие скопления белой жировой ткани у взрослых находятся в области живота, особенно нижней его части, на ягодицах, бедрах. Это так называемый париетальный, или подкожный жир, и именно ему в первую очередь посвящена эта глава. Еще существует висцеральный жир. Он окружает внутренние органы, и его больше всего в брюшной полости, забрюшинном пространстве [11].
Белый жир
Белый жир, как и любой другой – разновидность соединительной ткани со специфической функцией. Под микроскопом видно, что она имеет дольчатое строение. Внутри долек находятся клетки-адипоциты, а перегородки между ними состоят из рыхлой волокнистой соединительной ткани. В этих перегородках проходят все необходимые компоненты «инфраструктуры»: кровеносные и лимфатические сосуды, нервные волокна. Помимо собственно адипоцитов, в жировой ткани есть и другие типы клеток (табл. 1). Межклеточное вещество состоит из коллагена III типа (он удерживает клетки на месте), эластина, гликозаминогликанов, протеогликанов. Эти вещества синтезируются как адипоцитами, так и другими типами клеток [12, 13, 14].
Хотя вся жировая ткань в организме на первый взгляд и кажется какой-то единой однообразной массой, на самом деле она довольно неоднородна. Даже ее функции в разных местах тела различаются. В 2010 году были опубликованы результаты интересного исследования итальянских ученых. Авторы этой работы предложили разделить подкожный жир на три основных типа:
- Депонирующая белая жировая ткань в основном сосредоточена в области живота, особенно вокруг пупка. Адипоциты тут крупные, их средний диаметр составляет 95 мкм. Внеклеточное пространство представлено тонкими щелями, а клетки плотно прилегают друг к другу, слипаются и практически сливаются в единое целое. Кровеносных сосудов в депонирующем жире мало. Основное назначение такого жира – хранить энергию.
- Структурная белая жировая ткань не только хранит жирные кислоты, но и придает форму определенным частям тела, «маскирует» костные выступы. Такой жир, например, находится в области тазобедренных суставов, лобка, на внутренней поверхности бедер и рук, в молочных железах. В такой жировой ткани средний размер адипоцитов составляет 81 мкм.
- Фиброзная белая жировая ткань наиболее прочная. Она находится в местах, где наиболее высоки механические нагрузки, например, в жировых подушках пяток. Адипоциты тут маленькие, а перегородки из соединительной ткани и коллагеновые волокна выражены очень сильно [20].
Рисунок 2. Слои dWAT и sWAT в коже мыши и человека. Как видно на картинке, в коже человека нет выраженного слоя panniculus carnosus, тем не менее между dWAT и sWAT есть как структурные, так и функциональные различия [23].
В настоящее время внимание ученых особенно сильно привлекает dWAT. Этот слой тонкий: его средняя толщина у женщин составляет 1 мм, а общий вес — 1,6 кг — 7% от всей жировой ткани в организме. Несмотря на такие скромные размеры, dWAT выполняет в организме некоторые важные функции:
- Терморегуляция. Эксперименты показывают, что dWAT у мышей утолщается при комнатной температуре (21–24° C) и становится тоньше, когда животных помещают в более теплые условия (29–33° С). Когда температура окружающей среды сильно падает, быстрее всего, менее чем за час, активируется бурая жировая ткань. Она поглощает жирные кислоты, мобилизированные из белого жира, сжигает их в митохондриях и нагревает капилляры. Реакция dWAT развивается дольше, это более «хронический» процесс.
- Защита от бактериальных инфекций. До недавнего времени ученые считали, что вещества, обладающие антимикробной активностью, вырабатываются только клетками эпителия и лейкоцитами. Но исследования показали, что dWAT тоже участвует в защитных реакциях. При инфицировании поврежденной кожи золотистым стафилококком у мышей в подкожной жировой клетчатке активируются преадипоциты и адипоциты. Они гипертрофируются (увеличиваются), и слой dWAT утолщается. А еще жировые клетки начинают продуцировать пептид Camp, обладающий антимикробными свойствами [24]. Мало того, реакция жировой ткани на инфекции важна для нормального функционирования врожденного иммунитета. Генетически модифицированные мыши с нарушением формирования жировой ткани намного хуже противостоят инфекциям [25].
- Участие в росте волос. Во время регенерации волосяных фолликулов dWAT утолщается за счет того, что увеличиваются как размеры жировых клеток, так и их общее количество. Исследования показывают, что дермальная белая жировая ткань и корни волос связаны функционально и взаимно влияют друг на друга. Например, подавление адипогенеза влечет за собой нарушение регенерации волосяных фолликулов. В свою очередь, активация сигнального пути Wnt в коже стимулирует созревание адипоцитов. В норме этот сигнальный путь регулирует развитие эмбриона и дифференцировку клеток, но у взрослого человека при генетических нарушениях способствует развитию злокачественных опухолей. Этот механизм очень древний и высоко консервативный – в процессе эволюции он практически в неизменном виде сохранился у разных живых существ. У животных, впадающих в сезонные спячки, одновременно утолщается слой подкожного жира и становится гуще шерсть – есть веские основания полагать, что эти процессы взаимосвязаны [26, 27, 28].
- Участие в заживлении ран. После того, как проходит фаза воспаления и начинается фаза регенерации, активируются клетки эпидермиса, дермы, - клетки-предшественницы адипоцитов, а клетки, синтезирующие гормон адипокин, мигрируют в рану. Тут они, вероятно, выполняют важные функции. Эксперименты показывают, что при нарушении адипогенеза фибробласты в фазе регенерации не могут заселять раневое ложе, и из-за этого нарушается процесс заживления дермы. Молекулярные механизмы этих процессов пока изучены недостаточно [29].
Бурый жир
Бурая жировая ткань появляется в организме плода на пятом месяце внутриутробного развития. Много такого жира в организме новорожденных детей – в этом возрасте на него приходится около 5% от массы тела. То, что бурый жир есть у взрослых, было обнаружено совсем недавно – только в 2009–2010 гг., и для этого пришлось задействовать компьютерную, позитронно-эмиссионную томографию, иммуногистохимические анализы [31, 32]. Неудивительно, что это открытие стоило ученым такого труда: бурого жира у взрослых остается совсем немного, на каждые 100–200 белых адипоцитов приходится всего один бурый (рис. 3).
Рисунок 3. Распределение бурой жировой ткани в организме новорожденных, взрослых людей и, для сравнения, грызунов. У младенцев бурый жир в основном локализуется в межлопаточной, шейной, подмышечных областях и возле почек. Депо поменьше есть за грудиной и вдоль позвоночника. У взрослых бурый жир в основном находится в шейной, надключичных и подмышечных областях, в меньшей степени – возле аорты, почек и позвоночника [33].
Раньше ученые считали, что больше всего бурого жира в организме новорожденного ребенка, а с возрастом его объем уменьшается. Но, оказывается, в детстве, по мере роста, он только увеличивается. А вот у взрослых бурый жир постепенно становится всё менее активным. Отчасти это можно объяснить снижением уровня половых гормонов. Есть и половые различия: некоторые исследования показывают, что у женщин число бурых жировых клеток и количество митохондрий в них примерно в 5 раз выше, чем у мужчин [34, 35].
Под микроскопом в бурой жировой ткани видны адипоциты, плотно окутанные сетью кровеносных капилляров. Как мы отметили выше, адипоциты тут специфические: в них много жировых капель и митохондрий. Бурый цвет обусловлен цитохромом – пигментом, содержащим железо. За счет такого строения бурые адипоциты обладают запредельной окислительной активностью: в 20 раз выше, чем в белых адипоцитах и вдвое выше, чем в сердечной мышце. Это и обуславливает их основное назначение: «сжигать топливо», причем в качестве цистерн с «нефтью» бурые адипоциты используют клетки белой жировой ткани.
Для человека и животных бурая жировая ткань важна в трех случаях:
В период новорожденности. Бурый жир помогает маленькому ребенку не замерзнуть. Ведь мышцы у него развиты плохо и не могут эффективно согревать. К тому же мышечная дрожь – процесс весьма ресурсозатратный. Для этого организм должен «разогнать» обмен веществ и потреблять много кислорода. А для термогенеза с помощью бурого много ресурсов не нужно [37].
При адаптации к холоду. Когда температура воздуха снижается, в коже активируются холодовые рецепторы. Они передают сигнал в область головного мозга, которая называется гипоталамусом, а тот активирует симпатическую нервную систему. Симпатические нервы несут «приказы» мозга на периферию и активируют три процесса:
- сужение сосудов в коже, чтобы уменьшить потери тепла;
- дрожание мышц;
- термогенез в бурой жировой ткани.
Рисунок 4. Несократительный термогенез в бурой жировой ткани. Холод активирует симпатический отдел нервной системы, а тот, в свою очередь, активирует бурые адипоциты через β-адренорецепторы. За счет этого происходят: 1 – внутриклеточный липолиз; 2 – поглощение жирных кислот; 3 – поглощение глюкозы. При длительном воздействии холода включается еще одна приспособительная реакция – в бурых адипоцитах вырабатывается больше белка UCP1 [42].
Для животных, впадающих в спячку. Бурая жировая ткань не только запасает достаточно энергии, чтобы животное могло проспать всю зиму, но и помогает быстро проснуться и согреться. Эксперименты показывают, что тут тоже большую роль играет белок UCP1. Из-за этих эффектов ученые даже называли бурую жировую ткань «гибернирующей железой» (от слова «гибернация» – «зимняя спячка») [43].
В последнее время были опубликованы научные работы, которые показали, что белая и бурая жировая ткань взаимодействуют не только между собой, но и с мышечной тканью. Так, мышечная ткань вырабатывает белок под названием ирисин, который превращает белую жировую ткань в бурую [44, 45]. Это способствует более активному расходу энергии и профилактике ожирения. Открытие ирисина – само по себе интересная история, и на нем стоит остановиться поподробнее. Известно, что расходование организмом энергии во время интенсивной физической работы – не самый эффективный процесс. Калорий тратится намного больше, чем нужно. Ученые уже давно знают, что во время работы в мышцах вырабатывается особый белок – фактор транскрипции PGC-1α. Он влияет на обмен веществ. В 2013 году в мышечной ткани был обнаружен еще один похожий белок – PGC-1α-4. Он ускоряет рост мышечной ткани и повышает выносливость, снижает риск развития ожирения и сахарного диабета II типа у стареющих людей. Затем, чтобы лучше изучить функцию открытого белка, ученые вывели генетически модифицированных мышей с высоким уровнем PGC-1α-4 и заставили их три недели активно бегать. В итоге у животных резко вырос объем бурой жировой ткани. Попытки разобраться в этом эффекте показали, что в мышечной ткани (и, как потом оказалось, в головном мозге) вырабатывается еще один белок – FNDC5. Из-за него белые жировые клетки начинают активнее утилизировать кислород, перестают вырабатывать АТФ и выделяют больше свободной энергии. Еще один эксперимент, во время которого крыс заставляли каждый день пробегать по пять километров, показал, что FNDC5 играет не последнюю роль в процессе запоминания. Это стало еще одним подтверждением того, что развивать мозг помогает не только умственная работа, но и спорт.
Наконец, ученые обнаружили, что при расщеплении белка FNDC5 образуется полипептид длиной в 112 аминокислот. Его и назвали ирисином. Он работает как посредник между мышцами и жировой тканью, а свое название получил от имени древнегреческой богини Ириды. Она была вестницей главных богов – Зевса и Геры [46, 47].
Новые цвета
Раньше считалось, что адипоциты бывают только двух цветов. Но относительно недавно ученым удалось обнаружить еще два типа – бежевые и розовые (рис. 5).
Рисунок 5. Строение бежевого и розового адипоцита [48].
О том, что существуют бежевые жировые клетки, ученые впервые сообщили в 2013 году [49]. Эти адипоциты одновременно обладают признаками белых и бурых, но в целом работают как бурые: сжигают жирные кислоты и производят тепло. Первое время у ученых были сомнения: а стоит ли вообще говорить о двух разных типах клеток, если они выполняют одни и те же функции? Дальнейший анализ экспрессии генов показал, что бежевые адипоциты – всё же самостоятельная разновидность клеток. Например, они выделяют специфические соединения, влияющие на белую жировую ткань, обмен веществ в целом. Функции этих клеток еще предстоит изучить более детально.
Бежевые адипоциты находятся в подкожном слое жировой ткани (sWAT). Они могут активироваться и начать вырабатывать тепло не только когда холодно, но и под действием некоторых химических веществ и других факторов. Было обнаружено, что холод, особенности диеты, физические нагрузки, пребиотики, лекарственные препараты, вещества растительного происхождения и даже адипокины могут способствовать превращению белых жировых клеток в бежевые. Ученые активно изучают этот процесс, возможно, это поможет разработать новые способы борьбы с ожирением [50, 51, 52, 53, 54, 55, 56].
Розовые адипоциты впервые были описаны в 2014 году. Ученые обнаружили их в подкожном жире молочных желез у самок мышей на 17–18 день беременности, и эти клетки сохранялись до самого конца грудного вскармливания. Считается, что розовые адипоциты – это видоизмененные клетки белой жировой ткани. Они становятся похожими на эпителиальные, образуют альвеолы (железистые мешочки) и вырабатывают молоко (рис. 6). Уникальность розовых адипоцитов в том, что это временные клетки. Они образуются в процессе так называемой трансдифференцировки, когда самкам мышей нужно вскармливать потомство, а потом исчезают. Пока не совсем понятно, происходит ли то же самое у людей [57, 58, 59].
Рисунок 6. Образование розовых адипоцитов в подкожном жире молочной железы.
Больше, чем просто кладовая организма
Если бы жировая ткань просто запасала и хранила энергию, наверное, изучать ее было бы не так интересно. Но параллельно это самый большой эндокринный орган человека. И один из самых плодотворных: подкожный и висцеральный жир (причем не только адипоциты, но и другие клетки – тучные, макрофаги) выделяют много разных биологически активных веществ, и они вызывают многочисленные эффекты во всем организме. Ученые считают, что современные знания об эндокринной функции жировой ткани до сих пор находятся в зачаточном состоянии. В норме эти вещества обеспечивают важные процессы в организме, а при нарушениях способствуют развитию заболеваний. В частности, ожирение приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям, метаболическому синдрому, сахарному диабету II типа, а еще это фактор риска развития рака. Лучше всего изучены эффекты трех гормонов жировой ткани: лептина, адипонектина и резистина (табл. 1, 2).
Таблица 1. Три гормона жировой ткани, изученные лучше остальных, и их эффекты [60].
Таблица 2. Эффекты некоторых других соединений, которые синтезируются в жировой ткани [61].
Круговорот жиров в организме
Будет ли жировая ткань в организме накапливаться или «таять» – это зависит от баланса между двумя процессами: синтезом жиров (липогенез) и их разрушением (липолиз).Адипоциты накапливают жиры одним из двух способов:
- Жировые клетки выделяют в кровоток фермент липопротеинлипазу. Он разрушает триглицериды в крови в составе хиломикронов (формируются в кишечнике после еды) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП, синтезируются в печени), из них высвобождаются жирные кислоты и поглощаются адипоцитами. Также жировые клетки поглощают глюкозу: она превращается в глицерин, после чего тот соединяется с жирными кислотами. Получаются новые триглицериды, и они запасаются в жировой ткани.
- Возможен также липогенез de novo. При этом жирные кислоты синтезируются из соединения под названием ацетил-КоА. Это может происходить в состоянии натощак или после приема пищи, особенно богатой углеводами [63].
- Она сама — субстрат для липогенеза, так как превращается в глицерин.
- Глюкоза может превращаться в ацетил-КоА, и из него синтезируются жирные кислоты de novo.
- Она с помощью разных механизмов влияет на гены, ответственные за липогенез.
- Когда в крови повышается уровень глюкозы, в поджелудочной железе активируется выработка инсулина и уменьшается выработка глюкагона. Это тоже приводит к накоплению жира.
На интенсивность запасания жиров влияют и гормоны. Самым мощным эффектом в этом отношении обладает инсулин. Он заставляет жировые клетки усваивать больше глюкозы, активирует ферменты, ответственные за липогенез, в долгосрочной перспективе влияет на активность липогенных генов. Синергист инсулина – белок, стимулирующий ацилирование (ASP). Он усиливает синтез триглицеридов и подавляет разрушение жиров.
А вот гормон роста (GH), вопреки своему названию, работает против липогенеза, одновременно увеличивая мышечную массу. Он снижает чувствительность клеток к инсулину и подавляет факторы транскрипции (белки, контролирующие процесс синтеза РНК) Stat5a и 5b. Эксперименты показывают, что инактивация этих белков препятствует накоплению жировой ткани. Липогенез также подавляет «гормон сытости» – лептин. Он уменьшает аппетит и влияет на обмен веществ в жировой ткани [64, 65].
Липолиз активируется во время голодания и интенсивных физических нагрузок. Триглицериды, запасенные в адипоцитах, разрушаются, из них высвобождаются жирные кислоты, и они используются как источники энергии другими тканями. На самом деле липолиз может происходить в разных тканях, но организм расходует ресурсы бережно и четко расставляет приоритеты. Например, мышечная ткань начинает разрушаться только в крайних случаях, когда жировые резервы уже исчерпаны. Липолиз активирует симпатическая нервная система и гормоны стресса, в первую очередь норадреналин. К другим соединениям, запускающим липолиз, но не так сильно, относятся уже упомянутый гормон роста, а также глюкокортикоиды (гормоны надпочечников), натрийуретические пептиды, фактор некроза опухоли альфа [66, 67, 68]. Что касается глюкокортикоидов, то их эффекты двойственны, так как жировые клетки в разных частях тела реагируют на них по-разному. Эти гормоны стимулируют липолиз слабо, но намного сильнее способствуют развитию и гипертрофии (увеличению адипоцитов). В итоге при избытке глюкокортикоидов в организме у человека наблюдается характерный внешний вид: жировые отложения на лице и теле увеличиваются, а в области рук и ног, наоборот, истончаются [69, 70, 71].
Должно ли хорошего человека быть много?
Как мы отметили выше, количества жира в организме – показатель весьма вариабельный. Как же определить норму? Врачи уже давно используют для этого показатель под названием «индекс массы тела», сокращенно – ИМТ. Рассчитывается он очень просто: нужно поделить вес тела в килограммах на квадрат роста в метрах[72]:ИМТ= m/h^2
Но, как мы также уже разобрались, жировая ткань в организме неоднородна. Наиболее опасны отложения подкожной жировой клетчатки в области живота (так называемое центральное ожирение) [73]. Поэтому, чтобы оценить риск для здоровья, в дополнение к ИМТ нужно измерить объем талии. С учетом этих двух показателей получается такая таблица:
Таблица 3. Классификация избыточной массы тела, в зависимости от ИМТ, окружности талии и риска развития заболеваний [74].
Оценивать ИМТ – насколько это надежно?
В 2016 году психологи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе заявили, что индекс массы тела – не такой надежный показатель, как считалось раньше. По словам исследователей, на основе оценки индекса массы тела можно признать «нездоровыми» около 54 миллиона здоровых американцев. Вкратце выводы получились такие:
- 34,4 миллиона американцев с избыточной массой тела и 19,8 миллиона с ожирением разной степени здоровы.
- Более 2 миллионов человек с ИМТ более 35 также не испытывают проблем со здоровьем.
- Более 20,7 миллиона людей с нормальным ИМТ страдают различными заболеваниями.
Помимо простых формул, существуют специальные методики для подсчета количества жировой ткани в организме:
- Методы визуализации. В западных странах популярна DEXA – денситометрия (определение плотности) всего организма. Процедура напоминает рентгенографию. Ту же задачу можно решить с помощью КТ и МРТ. Для применения в клинической практике эти методики непрактичны и обходятся слишком дорого, поэтому их используют в основном в научных исследованиях.
- Методы косвенной оценки объема жира: подводное (гидростатическое) взвешивание, плетизмография с вытеснением воздуха (BODPOD), оценка биоимпеданса (электрического сопротивления участков тела). Эти исследования уже попроще и подешевле, поэтому их предлагают пройти даже в фитнес-центрах. Однако, эксперты не рекомендуют использовать их для диагностики и лечения ожирения [76].