Кто живет на нашей коже?
Если для человека кожа — один из органов, то для микроорганизмов, её населяющих, это целая планета со своими «материками», «климатическими зонами» и сложными экосистемами. Обычно, когда говорят о микробиоте кожи, имеют в виду бактерии. Да, эти микроорганизмы составляют большую часть населения наших кожных покровов. Но тут есть также и микроскопические грибки, и вирусы, и даже клещи. «Демографический состав» несколько различается от человека к человеку и даже на разных областях тела. На это влияют разные факторы: в первую очередь, генетика и условия окружающей среды.Микрофлора кожи — не просто «наездник», она состоит с организмом в сложных взаимоотношениях. И с каждым годом ученые узнают всё больше интересных подробностей об этом «сожительстве». Кожный микробиом выполняет некоторые полезные функции, влияет на здоровье и развитие заболеваний, а также на процессы старения. Микробиоту можно рассматривать как дополнительный «орган» человека и самый поверхностный «слой» кожи над эпидермисом.
Демография кожной микрофлоры
Считается, что микрофлора начинает заселять организм человека сразу после рождения, а внутри матки среда полностью стерильна. Но некоторые исследования показывают, что это может происходить намного раньше. Концепция «стерильной матки» пошатнулась, когда ученые с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружили следы присутствия микроорганизмов в плаценте, амниотической жидкости, пуповинной крови, меконии и плодных оболочках. Были высказаны предположения, что плод контактирует с бактериями, проникающими в матку из пищеварительного тракта и мочевыводящих путей матери [1].У защитников концепции «стерильной матки» есть контраргументы. Микробов в плаценте удается обнаружить совсем немного и нет доказательств, что это полноценные живые микроорганизмы, а не их остатки. Их обнаружение может быть следствием инфекционного процесса или элементарного загрязнения. Споры продолжаются, а все точки над i, видимо, должны расставить будущие исследования (рис. 1) [2].
Настоящее «освоение» территории невидимыми сожителями начинается сразу после родов. В это время кожа ребенка, как и весь организм, испытывает сильный стресс. Раньше она соприкасалась только с практически стерильными околоплодными водами. Теперь же вокруг воздух, населенный миллионами не всегда дружелюбных микроскопических обитателей. Уже очень скоро они колонизируют кожу, кишечник и другие органы. Причем, кожный микробиом в начале жизни зависит от способа появления новорожденного на свет. При родах естественным путем на ней преобладают молочнокислые бактерии (лактобациллы), а после кесарева сечения — стафилококки, коринебактерии и кутибактерии. Известно, что у детей, появившихся на свет путем кесарева сечения, кожная микрофлора отличается меньшим разнообразием. Возможно, из-за этого такие малыши более восприимчивы к некоторым инфекциям, и у них чаще возникают аллергические реакции [4].
В первые недели жизни всю поверхность тела ребенка населяет микрофлора с одним и тем же составом. Но к 6 неделе уже заметно, что на разных частях тела сформировались свои, непохожие друг на друга популяции. Одновременно увеличивается разнообразие микробиома. Его формирование продолжается на протяжении нескольких лет, и постепенно он становится как у взрослого [5, 6].
Как исследователи изучают «население» нашей кожи?
Раньше, чтобы получить знания о том, какие функции выполняет микрофлора кожи, и к каким заболеваниям она может приводить, нужно было собрать бактерии и вырастить их в лаборатории в чашках Петри. А потом изучить под микроскопом. Этот способ не очень эффективен: иммунные механизмы кожи убивают многие бактерии еще до того, как образец взят для анализа. Революция произошла благодаря развитию методов молекулярной биологии и генетики. Современные ученые чаще всего используют для изучения состава микрофлоры кожи анализ 16S рРНК. Это одна из трех молекул РНК, которая составляет основу рибосом прокариот — «заводов» по считыванию генетической информации и производству белка. 16S рРНК помогает не только обнаружить следы присутствия погибших микроорганизмов, но и выяснить, к какому виду они относятся. Сегодня исследователи занимаются изучением микрофлоры кожи в рамках крупного проекта «Микробиом человека» (The Human Microbiome Project, HMP), созданного по инициативе Национальных институтов здравоохранения США [7, 8, 9, 10].
А теперь посмотрим, какие микроорганизмы населяют кожу взрослого человека.
Бактерии
Известно, что на коже человека обитает по крайней мере 19 типов бактерий. Большинство представителей относятся к четырем типам: актинобактериям (Actinobacteria, 51,8%), фирмикутам (Firmicutes, 24,4%), протеобактериям (Proteobacteria, 16,5%) и бактероидам (Bacteroidetes, 6,3%). Эти же типы преобладают в ротовой полости и толстом кишечнике, но в других соотношениях. Если говорить о родах бактерий, то на коже преобладают стафилококки, пропионобактерии (кутибактерии) и коринебактерии [12, 13].Эпидермальный стафилококк (S. epidermidis, рис. 3) — наиболее распространенный представитель кожного микробиома. В отдельных местах тела на него приходится до 90%. Эти бактерии так густо населяют нашу кожу благодаря способности быстро адаптироваться к разным условиям. 20% их генома состоит из вариабельных генов: бактерия может их оперативно изменять и приобретать новые свойства.
S. epidermidis — в целом полезная бактерия. Это наш союзник в борьбе с некоторыми опасными патогенами. Например, они активируют в эпидермисе кожи сигнальные пути, которые убивают их менее миролюбивых сородичей: S. aureus (золотистый стафилококк) и Streptococcus pyogenes. Колонизация кожи эпидермальными стафилококками необходима для нормального развития и функционирования иммунных Т-клеток [14]. Кроме того, эти бактерии помогают уменьшать воспалительный процесс. Они способствуют заживлению ран путем активации CD8 + Т-лимфоцитов (так называемых комменсал-специфических T-клеток). Эти эффекты опосредованы взаимодействием бактерий с клетками Лангерганса, задача которых — поглощать чужеродные частицы и «нести» их в лимфатические узлы, чтобы «познакомить» с T-лимфоцитами [15].
В 2018 году были опубликованы результаты исследования, показавшего, что эпидермальные стафилококки даже защищают от рака кожи. Оказалось, что микроорганизмы вырабатывают 6-N-гидроксиаминопурин (6-HAP) — соединение, подавляющее активность фермента ДНК-полимеразы, тем самым ингибируя синтез ДНК и размножение атипичных клеток. После того, как мышам с меланомами вводили внутривенно 6-HAP, рост опухоли замедлялся, при этом побочные эффекты не возникали. Колонизация кожи животных стафилококками, синтезирующими 6-HAP, снижала вероятность развития рака кожи, вызванного ультрафиолетовым излучением (рис. 4) [17, 18, 19].
Золотистый стафилококк (S. aureus, рис. 5) есть на коже у 10–40% здоровых людей. Его излюбленные места обитания — область носа и промежности. Этот микроорганизм относится к условно-патогенным: при определенных условиях он способен вызывать инфекции кожи и любых других тканей. 1% населения — носители особенно опасной разновидности S. aureus: метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA). Эти бактерии устойчивы к ряду антибиотиков и становятся основной причиной смерти от инфекций в развитых странах [21, 22, 23].
Золотистые стафилококки играют роль в развитии некоторых кожных заболеваний. Например, их можно обнаружить у 80–100% пациентов с атопическим дерматитом.
Есть и куда более интересные примеры, которые демонстрируют, как может взаимодействовать генетическая информация клеток тела человека и бактерий. В 2020 году была опубликована научная работа, посвященная редкому генетическому заболеванию — синдрому Нетертона. Оно приводит к поражению кожи, которое проявляется в виде покраснения, шелушения и болезненных трещин. У многих пациентов есть нарушения в работе иммунной системы, проявляющиеся в виде пищевой аллергии, сенной лихорадки, бронхиальной астмы или экземы. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу (оба родителя должны передать ребенку по одному мутантному гену) и развивается из-за мутации в гене SPINK5, кодирующем белок-ингибитор протеазы LEKT1.
Авторы этой научной работы обнаружили, что S. aureus и S. epidermidis существенно усугубляют симптоматику синдрома Нетертона. Определенные штаммы приводят к повышению уровня протеаз, притом что ингибиторы этих ферментов не работают из-за генетической поломки. В итоге протеазы активно расщепляют белки кожи, что приводит к воспалению [25]. Этот пример показывает: в отношениях между кожей и ее микробиомом много интересных нюансов, и они еще не все изучены.
Cutibacterium acnes (устаревшее название — Propionibacterium acnes, рис. 6) – бактерия, которую некоторые ученые называют двуликим Янусом. В первую очередь она знаменита тем, что вызывает вульгарные угри (акне), которыми, по данным американских ученых, страдают 80% подростков. Кутибактерии приводят и к другим заболеваниям, включая фолликулит, саркоидоз, системные инфекции, эндокардит.
В то же время, этот микроорганизм живет на поверхности тела многих здоровых людей не причиняя вреда, и принося одну лишь пользу:
- Они вырабатывают бактериоцины — вещества, которые подавляют рост других бактерий. Акнецин обладает антибактериальным эффектом в отношении самых близких родственников кутибактерий — штаммов, которые не синтезируют это соединение. Тиопептид кутимицин убивает эпидермальных стафилококков, тем самым обеспечивая конкурентное преимущество для C. acnes.
- Кутибактерии создают для себя специфические комфортные условия, которые не подходят для других бактерий, в том числе патогенных. C. acnes сбраживают триглицериды кожного сала и превращают их в пропионовую кислоту (отсюда и устаревшее название Propionibacterium). Когда это соединение накапливается, среда становится более кислой. Что, в частности, становится смертным приговором для золотистых стафилококков.
- Также C. acnes вырабатывают жирные кислоты с короткой цепью. Такие соединения ограничивают размножение S. aureus и Streptococcus pyogenes.
- Они вызывают Th1-опосредованный воспалительный клеточный ответ, который помогает предотвращать патологические процессы, вызывающие атопический дерматит и псориаз. Известно, что при этих заболеваниях нарушается состав микрофлоры кожи, в частности, снижается количество C. acnes и увеличивается — S. aureus.
- Они продуцируют вещества, полезные для здоровья кожи. Конъюгированная линолевая кислота усиливает иммунную защиту и снижает риск развития рака. А антиоксидант RoxP защищает ткани от окислительного стресса.
Коринеформные бактерии раньше назывались дифтероидами из-за сходства с дифтерийной палочкой. К слову, сама дифтерийная палочка не так уж враждебна по отношению к человеку. Дифтерию, как правило, вызывают штаммы, которые вырабатывают токсин. Ген этого токсина не принадлежит самим бактериям, его приносят бактериофаги β. Нетоксигенные же штаммы обитают в теле человека, например, в дыхательных путях, не вызывая каких-либо проблем. В качестве примера естественных обитателей кожи можно привести бактерию Corynebacterium jeikeium (рис. 7). Как и эпидермальный стафилококк, она — наш мирный сожитель, однако при сильном снижении иммунитета способна вызывать инфекции [28, 29, 30] .
Микрококки (рис. 8) часто обнаруживаются на коже здоровых людей, но не в таких больших количествах, как стафилококки и дифтероиды. Преобладает вид Micrococcus luteus, он составляет 20–80% от общего количества. Эта бактерия условно-патогенна, и при определенных условиях способна вызывать инфекции. Кроме того, в 2018 году ученые обнаружили, что Micrococcus luteus могут усиливать инфекции, вызываемые золотистым стафилококком. Причем, это наблюдалось, даже когда микрококки уже были разрушены. Исследователи пришли к выводу, что виной всему пептидогликан — полимер, который содержится в клеточной стенке бактерий. Когда его вводили мышам с небольшим количеством золотистых стафилококков, это приводило к развитию инфекции. Когда же вводили только стафилококки без пептидогликана, инфекционного процесса не наблюдалось. Предполагается, что этот полимер взаимодействует с активными формами кислорода, которые вырабатываются лейкоцитами и помогают уничтожать патогенные микроорганизмы [32, 33, 34].
Грамотрицательные бациллы — самые загадочные обитатели кожи человека. К этой группе микроорганизмов относятся кишечные палочки (рис.9), энтеробактерии, клебсиеллы. В окружающей среде и кишечнике человека они присутствуют в огромных количествах, а вот на поверхности кожи их мало. Больше всего они любят влажные укромные места: на перепонках между пальцами и в подмышечных впадинах.
Стрептококки (рис.10) — в норме редкие гости на коже. Частично это можно объяснить наличием липидов, которые смертельны для этих бактерий. Иногда удается обнаружить лишь α-гемолитические стрептококки, считается, что они попадают наружу из ротовой полости, где обитают в большом количестве [37].
Грибки
Если бактерии, обитающие на коже, изучены довольно хорошо, то грибковое сообщество пока таит в себе множество секретов. Известно, что на коже человека преобладают дрожжевые грибки Malassezia и дрожжеподобные Candida albicans. Они, как и бактерии, предпочитают определенную среду для жизни. Например, вид M. globosa обитает в области спины, затылка и паховых складок, а M. restricta обживает кожу черепа, наружные слуховые проходы, заушные складки и переносицу [39, 40, 41].В большинстве своем это безобидные сожители. Они приносят человеку пользу: регулируют активность некоторых молекул и функционирование клеток эпителия, ограничивают способность бактерий вызывать инфекционные процессы. Однако и сами грибки иногда не прочь учинить беспорядки. Так, Malassezia spp. связаны с такими патологиями, как псориаз, перхоть, атопический дерматит, экзема, себорейный дерматит и разноцветный лишай.
В целом же видовой состав грибков, обитающих на коже человека, отличается большим разнообразием. На рис. 11 представлены результаты, которые получили ученые после обследования населения Китая в 2016 году.
Вирусы
Вирусы — еще менее изученный компонент микробиоты человека, чем грибки. Исследователи, изучающие этих странных, до сих пор не признанных ни живыми, ни неживыми, существ, присутствующих на теле человека, сталкиваются со многими трудностями. Эти вирусы зачастую сложно воспроизвести в клеточных культурах, еще сложнее бывает проанализировать их генетический материал [42].Известно, что бактериальных клеток в теле человека примерно столько же, сколько и собственных — 10^13. Подсчет вирусоподобных частиц (которые не всегда «живы» и могут заражать клетки) показывает, что соотношение бактерий и вирусов в организме колеблется от 1:10 до 1:0,1 (рис. 11). Причем, в большинстве своем это фаги, поражающие бактериальные клетки. Некоторые представители вирусного микробиома — вирома — безобидны и даже в чем-то полезны, но другие вызывают у человека заболевания, включая рак кожи.
При исследовании вирома кожи возникают дополнительные сложности: зачастую генетический материал вирусов, которые обитают на ней постоянно, сложно отличить от случайных заражений. Исследование 2015 года показало, что 95% вирусных генетических последовательностей, обнаруженных на коже, не удается отнести ни к одному известному виду вирусов. Среди материала, который получилось опознать, многие образцы принадлежали каудовирусам (Caudovirales). Это бактериофаги, которые поражают кутибактерии, стафилококки и стрептококки. В этом же исследовании были обнаружены «старые знакомые» — вирусы, заражающие клетки человека: аденовирусы, герпесвирусы, папилломавирусы. Их содержание оказалось наиболее высоким на коже людей с иммунодефицитными состояниями [44, 45].
Микроскопические клещи
Известно, что на коже человека в норме могут проживать два вида клещей-железниц. Клещи Demodex folliculorum, как следует из их названия, обитают в волосяных фолликулах. Demodex brevis живут в сальных и мейбомиевых (измененные сальные железы, смазывающие края век) железах. В норме эти микроскопические существа с длиной тела 0,2–0,4 мм безвредны (рис. 12). Они выполняют работу ассенизаторов: удаляют омертвевшие клетки, кожное сало и гормоны.
Но если железниц становится очень много, они вызывают заболевание — демодекоз. Риски повышены у людей с ослабленной иммунной системой [47, 48]. Демодекоз проявляется различными симптомами:
- Акнеформный демодекоз приводит к появлению папул и гнойничков, которые напоминают угри.
- Розацеаподобный проявляется в виде покраснения кожи и папул.
- Себорейный вызывает сыпь и шелушение.
- Офтальмологический демодекоз – заболевание, которое проявляется в виде воспаления век и ощущения инородного тела в глазу.
Географическая карта на вашем теле
Кожа человека — не самый идеальный орган для обитания микроорганизмов. Уровень влажности, pH, температура, вещества, которые входят в состав гидролипидной мантии, агрессия со стороны иммунной системы — ко всем этим факторам приходится приспосабливаться. На нашем теле можно выделить четыре основные «климатические зоны», в которых обитают определенные типы бактерий: сухая, влажная, жирная и область стоп и подошв (рис. 14, 15). Волосяные фолликулы, сальные и потовые железы представляют собой особые экологические ниши со своим населением (рис. 16). Каждый микроорганизм выработал специфические признаки, которые помогают ему адаптироваться к тем или иным условиям, защищать территорию от чужаков. В свою очередь, сама кожа обладает механизмами, помогающими ей распознавать «плохих» и «хороших», уничтожать первых и не обращать особого внимания на вторых. Эти механизмы сложились эволюционно, на протяжении долгого сосуществования человека с микромиром, и ученым еще предстоит разобраться в них подробнее [49, 50].
Взаимовыгодное сожительство. Но не всегда
Из всего вышесказанного становится ясно, что взаимоотношения между кожей и ее микрофлорой весьма непросты. Некоторые ученые образно называют кожный микробиом плавильней, в которой разные бактерии, грибки и вирусы постоянно борются за жизнь. Они меняются, адаптируются и плетут многочисленные цепочки взаимодействия друг с другом. Сложность устройства этой системы можно сравнить с политикой, экономикой и социальными укладами в современных государствах (рис. 17).
Большинство представителей кожной микрофлоры состоят с человеком в мутуалистических и комменсальных отношениях. Мутуализм — самый «добрый» вид симбиоза, когда два организма становятся друг для друга важными партнерами. Комменсализм — это безобидное нахлебничество. Бактерия получает от человека подходящую среду обитания и пищу, но не дает ничего взамен. Впрочем, вреда от нее тоже нет, поэтому организм закрывает глаза на такое сожительство. Добрососедские отношения с бактериями — практически всегда явление временное, хотя и может продолжаться неограниченно долго. Когда организм хозяина дает слабину, например, при сильном ослаблении иммунной системы, вчерашняя безобидная бактерия может вызвать опасную инфекцию. Ни одного представителя нашей микрофлоры нельзя назвать полностью преданным союзником. Разница лишь в том, насколько часто встречается та или иная бактерия на поверхности кожи и насколько она готова проявить агрессию в определенных случаях (табл. 1).
Организм человека тоже не пассивен. Он активно влияет на микробиом и часто вступает с его членами в аменсализм. Этот тип отношений заключается в том, что защитные механизмы кожи подавляют размножение микроорганизмов. Это своего рода полиция — она следит за тем, чтобы невидимые обитатели нашего тела не возомнили о себе слишком многого и не переступили «красную черту».
Наконец, микрофлора и сама себя регулирует. Многим бактериям приходится вести войну на несколько фронтов: они конкурируют друг с другом, грибками, противостоят фагам, защищают территорию от чужаков. Нарушения в сложнейшей самоподдерживающейся экосистеме грозят всевозможными заболеваниями.
Старение и микрофлора кожи
Известно, что по мере старения состав микробиома кожи меняется (рис. 17). На это влияют многие факторы, в первую очередь изменения в работе иммунной системы, продукции кожного сала и пота. С возрастом состав кожной микрофлоры становится другим (особенно у женщин), увеличивается его разнообразие [56]. В кишечнике всё наоборот — с возрастом разнообразие микробиоты уменьшается [57].
Рисунок 18. Изменение состава кожной микробиоты с возрастом. Результаты получены с помощью анализа 16S РНК и метагеномных подходов (ДНК). На рисунке представлены возрастные группы: новорожденные до 4 недель, младенцы до 12 месяцев, дети до 10 лет, подростки, взрослые и пожилые люди старше 60 лет [58].
1- для естественных родов, 2- для кесарева сечения, 3- для мужчин, 4- для женщин.
Есть мнение, что увеличение разнообразия кожной микробиоты у людей старшего возраста происходит из-за того, что у них снижается выработка кожного сала и, как следствие, уменьшается количество кутибактерий. В итоге освобождается ниша для других микроорганизмов. Например, на стареющей коже сильно увеличивается число видов коринеформных бактерий (табл. 2). Потеря же кутибактерий приносит скорее вред, чем пользу, и ускоряет процессы старения. Да, эти микроорганизмы могут вызывать угри, но одновременно они помогают бороться с другими патогенами, воспалением, укрепляют защитные механизмы кожи. Таким же свойством обладают эпидермальные стафилококки, чье количество с возрастом тоже уменьшается. В целом ученые пока не могут прийти к окончательному выводу о том, что причина, а что следствием. Возможно, старение кожи и изменение ее микрофлоры — процессы, идущие рука об руку и влияющие друг на друга [59, 60].
Опубликованы некоторые исследования, в ходе которых ученые установили, что по составу микрофлоры ротовой полости, кишечника и кожи можно определять возраст человека. Причем, самый точный маркер — именно микробиом кожи. Он позволяет определить возраст с точностью до 3,8 года (для ротовой полости — 4,5 года, для кишечника — 11,5 года). Результатам этой научной работы, опубликованной в 2020 году, можно доверять, потому что авторы провели анализ 10 исследований, в которых изучалось 8 959 образцов кожи, а помогали им в этом технологии машинного обучения [62].
Конечно же, после таких открытий ученым стало интересно, можно ли повлиять на процесс старения кожи, воздействуя на ее микрофлору. Ведь есть позитивный опыт применения пробиотиков для кишечника. Сейчас подобные препараты применяются и для улучшения состояния кожи, и это направление продолжает активно развиваться [63]. Например, в 2021 году ученые из Южной Кореи заявили, что впервые открыли конкретный механизм влияния кожного микробиома на процессы старения и тем самым распахнули дверь в мир антивозрастных средств нового поколения. В центре внимания исследователей оказался спермидин — вещество, которое продуцируют стрептококки. Оказалось, что это соединение заставляет клетки синтезировать больше коллагена и липидов и за счет этого улучшает барьерную функцию кожи.
Исследование началось с того, что ученые собрали с лиц молодых людей бактерии Streptococcus pneumoniae, Streptococcus infantis и Streptococcus thermophilus. Испытания показали, что два первых микроорганизма из этого списка активизируют в клетках человека гены, которые ответственны за формирование структуры кожи и работу естественного барьера. Когда ученые нанесли осадочную жидкость (супернатант) стрептококковых культур на кожу других людей, было обнаружено повышение эластичности и гидратации кожи. Анализ показал, что за эти эффекты отвечает спермидин. Исследователи выдвинули гипотезу, согласно которой это соединение повышает экспрессию мРНК различных генов, улучшающих состояние кожи .
Получается, что кожная микрофлора — не просто дополнительный «орган» человека, он еще и «стареет» вместе с собственными тканями. Антивозрастные технологии могут быть в том числе направлены и на него. В этой сфере еще предстоит многое исследовать, и возможно, в ней кроется большой потенциал. Научимся ли мы омолаживать кожу, «омолаживая» бактерий, которые ее населяют? Ответ на этот вопрос мы получим в будущем, и он вполне может оказаться положительным.