- придают коже прочность;
- образуют защитный барьер;
- поддерживают гомеостаз.
- волокнистую соединительную ткань;
- основное вещество [1].
Волокнистая соединительная ткань
Под термином «волокнистая соединительная ткань дермы» понимают совокупность коллагеновых, эластических и ретикулиновых волокон. Это «скелет» кожи, нечто вроде арматуры в железобетонных конструкциях. Больше всего волокон в сетчатом слое дермы (см. рис. 4 в главе «Дерма – фундамент нашей кожи») [3, 4].С одной стороны, волокнистая соединительная ткань придает коже прочность. В то же время, она может деформироваться, растягиваться, а затем возвращаться в прежнее состояние. Во время деформирующих усилий коллагеновые волокна скользят относительно друг друга, перестраивается их структура.. Когда усилие перестает действовать, эластические волокна возвращают кожу в исходное состояние. Помимо механического воздействия, к перестройке волокнистой соединительной ткани кожи могут приводить биологические (рак и другие заболевания, старение) и физические (воздействие ультрафиолетового излучения) факторы [5].
Коллаген
Коллагены – основной компонент внеклеточного матрикса кожи. Они составляют 80% от сухой массы и 20–30% от всего объема дермы [6]. В коже обнаружено как минимум 12 их разных типов (примерно половина от всех возможных вариантов - 28) [7].Все молекулы коллагена устроены однотипно (рис. 1). Главная особенность их полипептидной цепи в том, что каждая третья аминокислота в ней – глицин (Gly). Таким образом, первичную структуру молекул коллагена характеризует формула (GlyXY)n, где вместо букв X и Y можно подставить различные аминокислоты, а n – число их повторов. Прочность и жесткость коллагеновых волокон прямо пропорциональны количеству этих последовательностей. А их прерывания цепочками из других аминокислот обеспечивают гибкость. Иными словами, в зависимости от первичной структуры пептидной цепи, коллагеновые волокна в разных участках дермы обладают разной степенью жесткости и способностью к деформации, и от этого зависят их функции [8].
Рисунок 1. Строение коллагеновых волокон. Вверху: полипептидная цепь со своей «визитной карточкой» – каждую третью позицию занимает аминокислота глицин. Посередине: тример, образованный тремя полипептидными цепями. Внизу – тримеры, соединенные в коллагеновое волокно.
Как расположены волокна коллагена в дерме?
Долгое время ученые не могли однозначно ответить на этот вопрос. Споры велись еще с 1960-х годов. Кожа человека относительно легко деформируется, поэтому многие полагали, что коллагеновые волокна организованы геометрически – в виде ромбовидной сетки, наподобие рабицы. Ведь рабицу тоже можно легко свернуть в компактный рулон, а потом при необходимости растянуть. Но в 2019 году японские ученые из университета Киото опубликовали результаты своего исследования, которое опровергло эту точку зрения.Главная сложность была в том, что исследователи не могли проверить свои гипотезы, потому что сеть коллагеновых волокон в коже очень густая, и в ней невозможно разобраться. Ученые из Японии применили хитрую методику растяжения образца кожи на плоскости. В результате расстояние между волокнами коллагена сильно увеличилось, а общая структура сохранилась и стала доступна для анализа. Оказалось, что никакой геометрии там нет. Волокна, действительно, уложены в виде структуры, напоминающей сетчатую решетку, но довольно беспорядочно. Похожим образом организован и другой элемент каркаса дермы – эластин.
Это открытие и дальнейшие исследования в данном направлении важны для некоторых сфер медицины, например, в вопросах трансплантации кожи [9].
Коллагены – не просто пассивная «арматура», они активно участвуют в жизнедеятельности кожи. Эти соединения взаимодействуют с фибробластами и другими типами клеток через определенные рецепторы, регулируют клеточное размножение, рост, дифференцировку, миграцию. Многие ученые даже рассматривают всё множество коллагеновых волокон в соединительной ткани как информационную сеть, штрих-код, обеспечивающий правильное расположение клеток. Считается, что большую роль играют пьезоэлектрические свойства коллагеновых волокон: они работают как электрические провода, по продольной оси которых распространяется электрический потенциал [10, 11].
Фабриками по производству коллагена служат фибробласты дермы. Его синтез сложен и проходит в несколько этапов (рис. 2) [12]. Сначала на матрице иРНК в шероховатой эндоплазматической сети синтезируются полипептиды – они называются α-цепями. Затем там же, в эндоплазматической сети и аппарате Гольджи, происходит посттрансляционная модификация – «доработка» получившихся полипептидных цепочек. Например, осуществляется гидроксилирование – к молекуле добавляются гидроксильные группы (-OH). Причем, для работы фермента лизилгидроксилазы, катализирующей эту реакцию, в качестве кофактора требуется витамин C. Его нехватка приводит к тому, что посттрансляционная модификация коллагена нарушается, кожа становится более хрупкой, и развивается цинга. Другой вид посттрансляционной модификации – гликозилирование, присоединение сахаров галактозы или глюкозилгалактозы. Затем три α-цепи (причем, это могут быть разные виды молекул коллагена) соединяются в тример – структуру в виде спирали, закрученной вправо. Эти структуры называются тропоколлагеном (синоним: проколлаген). В них полипептидные цепи соединены между собой водородными связями. В эндоплазматической сети фибробластов непрерывно работает «система контроля качества», и благодаря ей из клетки выходят только спирали с правильной структурой. После того как проколлаген выходит из клеток, ферменты амино- и карбоксиконцевые протеиназы удаляют из него амино- и карбоксиконцевые пропептиды, делающие его растворимым. Получаются зрелые тримеры. Далее они самопроизвольно собираются в коллагеновые волокна [13, 14, 15].
Рисунок 2. Основные этапы синтеза коллагена. a – отдельные α-цепи (полипептидные цепочки); b – тример, образованный α-цепями (тропоколлаген); c – молекулы тропоколлагена, уложенные друг на друга в шахматном порядке. В результате такой укладки образуются зоны перекрытия и промежутки (так называемые D-периоды). Они придают коллагеновым волокнам характерную исчерченную структуру.
Коллагены, представленные в организме, могут собираться не только в такие фибриллы. Разные их типы образуют различные структуры (рис. 3) [16].
Рисунок 3. Возможные варианты надмолекулярных структур, образованных коллагеном [17].
В дерме 90% всех коллагенов приходится на коллаген I типа. Как видно из рис. 3, он относится к числу коллагенов, образующих фибриллы. Это и есть основной каркас дермы, а также костей (90% от общей массы), сухожилий, связок, роговицы и большинства других структур из соединительной ткани. Коллаген I типа наиболее распространен в организме и, как следствие, наиболее хорошо изучен.
На коллаген III типа в дерме приходится примерно 10% (в организме в целом – 5–20%). Он присутствует практически везде, где есть коллаген I типа, и образует вместе с ним смешанные волокна. Его количество сильно увеличивается во время заживления ран, и это раскрывает важную роль коллагена III типа в качестве сигнальной молекулы. Он участвует в клеточной адгезии («прилипанию» клеток друг к другу), миграции, пролиферации (росте) и дифференцировке (созревании, специализации). С клетками этот коллаген взаимодействует через интегрины – рецепторы, встроенные в мембрану [18, 19].
Другие коллагены дермы составляют совсем небольшую часть от общего количества, но играют важную роль. Например, на коллаген VII типа приходится всего 0,001%, но он имеет решающее значение для сохранения целостности кожи, потому что из него состоят якорные фибриллы – структуры, о которых шла речь в предыдущих главах.
В норме процессы синтеза и деградации коллагеновых волокон происходят постоянно, но довольно медленно. Разрушают коллагены ферменты матриксные металлопротеиназы (MMP). В случае с коллагенами I и III типов это преимущественно ММР-1 (интерстициальная коллагеназа) и ММР-8 (коллагеназа нейтрофилов) [20].
Эластин
Эластические волокна дермы состоят из нитей (фибрилл) белка эластина, сплетенных вокруг сердцевины – микрофибрилл фибриллина (о нем речь пойдет ниже). Таким образом, эластин можно сравнить с плющом, обвивающим фибриллиновую «изгородь» (рис. 4). Он составляет 2–3% от всех белков дермы. Пожалуй, самая выдающаяся особенность эластина – его высокая «живучесть» за счет многочисленных поперечных сшивок между молекулами белка. Его период полураспада (время, за которое распадается половина соединения) составляет целых 70 лет [21]. Для сравнения, у коллагена I типа в коже период полураспада составляет 15 лет [22]. Интересно, что коллаген II типа в хрящевой ткани более долгоживущий - его период полураспада составляет 117 лет [23].Эластин – нерастворимый белок, он весьма устойчив к действию кислот и щелочей. Но, как и коллаген, он подвластен старению, с годами происходит его дистрофия. А еще эластин разрушается ферментом эластазой, участвующим в воспалительных реакциях. Его главное назначение в дерме – обеспечивать ее упругость и способность к растяжению (рис. 5) [24, 25].
Рисунок 4. Сравнение структуры эластических волокон и изгороди, обвитой плющом. Оранжевым цветом обозначены микрофибриллы, синим – фибриллы эластина [26].
Рисунок 5. Схематическое изображение функций эластина – его реакции на растяжение и сжатие [27, 28].
В коже эластин может синтезироваться как фибробластами дермы, так и кератиноцитами эпидермиса. Это довольно сложный и ограниченный по времени процесс: он начинается на поздних этапах развития эмбриона и завершается к концу подросткового возраста. У взрослых естественной регенерации функциональных эластических волокон нет, и это проблема, несмотря на то, что запасов, благодаря долгому периоду полураспада, в целом хватает до конца жизни. У взрослого человека синтез эластина активируется только в особых случаях: когда кожа постоянно многократно растягивается в одном и том же месте, при травмах, регулярном воздействии ультрафиолетового излучения [29].
Сначала в эндоплазматической сети фибробластов синтезируется растворимый предшественник эластина – тропоэластин. Далее внутри клетки происходит посттрансляционная модификация, во время нее к тропоэластину присоединяется эластин-связывающий белок. Таким образом, получаются стабильные соединения, и теперь они готовы к выходу из клетки, что вскоре и происходит. Снаружи отдельные молекулы эластина сшиваются в полимеры с помощью перекрестных связей на каркасе из микрофибрилл, образованных фибриллином. На самом деле это довольно сложный процесс, в нем участвуют некоторые ферменты, такие соединения, как фибулины, микрофибрилл-ассоциированные гликопротеины (MAGPs), протеогликаны (рис. 6) [30, 31].
Рисунок 6. Этапы синтеза эластина и его сборки в эластические волокна. На начальном этапе (1) синтезируется цепочка из аминокислот в эндоплазматической сети. Комплекс Гольджи хранит получившиеся белковые молекулы и обеспечивает их транспорт во внеклеточный матрикс. На этом этапе эластин-связывающие белки (EBP) связываются с тропоэластином, чтобы придать ему стабильность. Далее эти комплексы покидают клетку (2). Компоненты микрофибрилл функционируют как каркас, на котором откладывается тропоэластин. Окончательное созревание (3) происходит, когда возникают поперечные сшивки между молекулами тропоэластина, и образуются эластические волокна. Во внеклеточном созревании участвуют многие молекулы, они указаны на изображении в верхних правом и левом углах [32].
Ретикулиновые волокна
Ретикулиновые волокна (другое название – аргирофильные, потому что в гистопрепаратах их не получается окрасить обычными методами, но можно окрасить нитратом серебра) в основном встречаются в периаднексальной дерме: вокруг кровеносных сосудов, сальных и потовых желез, волосяных фолликулов. В их состав входит фибриллярный компонент – хаотично расположенные фибриллы коллагена III типа – и гликопротеиды. Ретикулиновые волокна играют роль каркаса для кровеносных сосудов и придатков кожи [33].Основное вещество
Основное веществе внеклеточного матрикса дермы состоит из гликозаминогликанов, гликопротеидов, протеогликанов, жиров, неорганических веществ и воды.Гликозаминогликаны
Гликозаминогликаны – это губка, спрятанная внутри дермы. Они составляют 0,1–0,3% от общей массы кожи, а в дерме их примерно в 6–7 раз больше, чем в эпидермисе. За счет высокой гигроскопичности они эффективно удерживают влагу и поддерживают тургор кожи. Самая знаменитая среди них, благодаря усилиям косметологов, конечно же, гиалуроновая кислота. Все гликозаминогликаны, находясь в водном растворе, превращают его в гель, а под действием фермента гиалуронидазы (он разрушает гиалуроновую кислоту) формируют еще более жидкую субстанцию – золь [34].Самый многочисленный представитель гликозаминогликанов кожи – гиалуроновая кислота, на нее приходится примерно половина от общего количества. В общем в организме человека с массой тела 70 кг содержится около 15 г гиалуроновой кислоты. Треть от этого количества ежедневно обновляется [35]. Одновременно это самое гигроскопичное соединение за счет большого количества отрицательных зарядов. Одна молекула «гиалуронки» способна удерживать такое количество молекул воды, что их молекулярная масса в 1000 раз больше, чем ее собственная. За счет этого она регулирует водный баланс и осмолярность кожи [36, 37].
Во внеклеточном матриксе гиалуроновая кислота представлена в виде соли – гиалуроната натрия. Она может играть роль остова, к которому с помощью электростатических связей присоединяются протеогликаны, и в итоге получается огромная сахаридная сеть (рис. 7) [38].
Рисунок 7. Схематическое изображение гиалуроновй кислоты. 1 – молекула гиалуроновой кислоты, связанная с протеогликанами. 2 – молекулы гиалуроновой кислоты, связанные с рецепторами CD44 на поверхности клеток [39].
Вторая половина всех гликозаминогликанов дермы приходится на сульфатированные соединения – с присоединенной серной кислотой. Большую часть среди них составляют хондроитинсульфат и дерматансульфат [40]. Кроме воды, за счет отрицательных зарядов, эти соединения также удерживают некоторые электролиты, например, натрий. Но этим функции гликозаминогликанов не ограничиваются [41].
Так, гиалуроновая кислота помогает формировать структуру внеклеточного матрикса за счет того, что она способна взаимодействовать с протеогликанами и коллагеном. А в концентрированном состоянии она взаимодействует сама с собой, создает каркас и придает ткани определенные характеристики вязкости, упругости [42].
Велика роль «гиалуронки» и в качестве сигнальной молекулы. Например, она взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток: CD44 (мембранный гликопротеин), TSG6 (белок гена 6, индуцируемый фактором некроза опухоли), RHAMM (рецептор гиалуронат-опосредованной подвижности). Самые важные эффекты связаны с рецептором CD44, потому что он есть у многих клеток. Например, за счет этого гиалуроновая кислота упрощает движение клеток Лангерганса через эпидермис и повышает иммунную защиту кожи. Есть данные в пользу того, что воздействие на рецептор CD44 кератиноцитов способствует их дифференцировке и улучшает барьерную функцию эпидермиса [43, 44].
При этом интересно, что сигнальные свойства гиалуроновой кислоты зависят от размеров молекулы. Так, высокомолекулярная гиалуроновая кислота подавляет воспалительные процессы и ангиогенез – образование новых кровеносных сосудов. Низкомолекулярная (образуется в результате расщепления исходной в поврежденной ткани), напротив, усиливает ангиогенез, поддерживает воспаление, способствует формированию рубцов. В то же время, низкомолекулярные соединения работают как антиоксиданты, инактивируют активные формы кислорода и тем самым улучшают заживление ран [45].
Не так просты и другие гликозаминогликаны дермы. Например, в 2011 году были опубликованы результаты исследования, показавшего, что под действием ультрафиолетового излучения в коже повышается содержание хондроитинсульфата (причем только его, но не других гликозаминогликанов). Это заставляет предположить, что данное соединение участвует в воспалительных реакциях и защитных механизмах. Вероятно, в будущем появятся и другие интересные открытия, которые в том числе помогут медицине [46].
Гликопротеиды
Гликопротеиды – это белки, молекулы которых связаны с короткими разветвленными цепями углеводов.Фибронектин – гликопротеид, который можно найти в большинстве тканей организма человека. Он выступает в роли своего рода системы связи между клетками и внеклеточным матриксом. Белок в составе этого соединения кодируется всего одним геном, но благодаря альтернативному сплайсингу (преобразованию молекулы РНК) получается минимум 20 изоформ (разных форм одного белка). В крови и других биологических жидкостях он присутствует в растворимой форме, а во внеклеточном матриксе – в нерастворимой. Причем, в первом случае он синтезируется клетками печени, а во втором – фибробластами и эндотелиоцитами (клетками, выстилающими изнутри стенки кровеносных сосудов).
Как и положено опытному связисту, фибронектин взаимодействует со многими компонентами внеклеточного матрикса, включая белки, гликозаминогликаны, другие молекулы, рецепторы на поверхности клеток. За счет этого он влияет на клеточную адгезию, дифференцировку, рост, миграцию. Он играет роль в эпителиально-мезенхимальном переходе – когда клетки эпителия превращаются в мезенхимальные. Этот процесс важен во время развития эмбриона, а у взрослых людей – при заживлении ран. В то же время, если фибронектин по каким-то причинам функционирует неправильно, это приводит к чрезмерному рубцеванию, появлению опухолей, фиброза и пороков развития [47, 48, 49, 50].
Фибулины стали известны ученым относительно недавно: первый был открыт в 1989 году. Сейчас это семейство белков внеклеточного матрикса насчитывает семь членов с различающимися структурами и функциями. Известно, что фибулины участвуют в сборке эластиновых волокон и поддерживают их нормальную работу. Они, как мостики, соединяют другие крупные молекулы и за счет этого, в частности, стабилизируют эластические волокна и базальные мембраны. Недаром название этих гликопротеидов происходит от латинского слова fibula, что переводится как «застежка» или «пряжка». Фибулины могут связываться с некоторыми белками в базальных мембранах, тропоэластином, фибриллином, фибронектином, протеогликанами. Ученые продолжают исследовать биологическую роль этих соединений и используют для этого генетически модифицированных мышей, обследуют людей с определенными генетическими заболеваниями. Фибулины, как и многие другие компоненты внеклеточного матрикса, есть во многих тканях, и поломки в их генах способны в том числе отражаться на коже. Например, у мышей с дефицитом фибулина-5 (он играет важную роль в сборке эластических волокон) извитая аорта, эмфизема легких и дряблая кожа. У людей с точечной мутацией в обеих копиях гена фибулина-5 развивается тяжелое состояние, известное как cutis laxa – когда из-за недостатка эластических волокон кожа становится дряблой и свободно свисает складками [51, 52, 53, 54, 55].
Фибриллины – семейство, состоящее из трех гликопротеидов. В дерме они формируют микрофибриллы – каркасы, к которым прикрепляется эластин. Первым, еще до рождения, начинает работать фибриллин-2. Он отвечает за раннюю сборку эластических волокон. Фибриллин-1 подключается позже. Функции фибриллина-3 пока изучены плохо.
Как и все структуры внеклеточного матрикса, микрофибриллы фибриллина – не просто каркас, они способны влиять на другие молекулы и клетки. Самая известная их функция в этом плане – регуляция передачи сигнала TGF-β (трансформирующего фактора роста β). Когда этот последний запускает свой сигнальный путь, он останавливает клеточный цикл, заставляет клетку специализироваться (дифференцироваться) или способствует запрограммированной клеточной смерти (апоптозу). Фибриллиновые микрофибриллы регулируют распространение TGF-β во внеклеточном матриксе, его хранение и высвобождение (биодоступность) [56, 57, 58, 59].
Ламинины – один из компонентов базальной мембраны, о них шла речь в предыдущей главе. Во внеклеточном матриксе эти гликопротеиды играют важную роль в пролиферации, дифференцировке и миграции клеток.
Витронектин – многофункциональный гликопротеин, его обнаруживают во внеклеточном матриксе и крови. Он способен связываться с гликозаминогликанами, коллагеном, плазминогеном, интегринами, ингибитором активатора плазминогена-1, урокиназным рецептором активатора плазминогена. За счет связывания с компонентами комплемента, гепарином и комплексами тромбин-антитромбин III, он участвует в иммунном ответе и влияет на формирование кровяных сгустков. А за счет взаимодействия с рецептором интегрина αvβ3 витронектин участвует в адгезии и миграции клеток. Иными словами, это еще одно соединение, которое служит для связи между клетками дермы и внеклеточным матриксом [60, 61, 62].
Протеогликаны
Протеогликаны – соединения, в которых на белковую молекулу приходится 5–10% от общей массы, а на углеводную часть – 90–95%. В дерме самые знаменитые из них, пожалуй, — декорин и бигликан.Декорин изначально рассматривали как часть «цемента» внеклеточного матрикса. Он помогает связывать коллаген и выстраивать фибриллы. Позже обнаружились другие функции. Это соединение взаимодействует с цитокинами, факторами роста и другими сигнальными молекулами. За счет этого декорин участвует в регуляции клеточного роста, дифференцировки, адгезии, миграции. Медиков особенно сильно интересует его влияние на рост злокачественных новообразований и потенциал в качестве эффективного противоопухолевого препарата [63, 64].
Бигликан также относится к сигнальным молекулам. Он взаимодействует с коллагеном и другими компонентами межклеточного матрикса, клеточными рецепторами и пр. Кроме того, бигликан работает как «тревожная кнопка» при стрессе и механических повреждениях. Он стимулирует воспалительные реакции, связывает работу врожденного и адаптивного иммунитета [65, 66].
Подводя итог, можно сказать, что внеклеточный матрикс кожи – не просто некая субстанция, в которую погружены клетки, но сложная система. В ней происходят многочисленные процессы, влияющие на все функции клеток и, как следствие, на состояние, функции всей кожи. Эта система динамична, ее работа меняется в зависимости от разных условий, при заболеваниях, а также с возрастом.
Что происходит с дермой во время старения?
С возрастом в дерме и ее внеклеточном матриксе происходит множество изменений. В первую очередь уменьшается общий объем и толщина дермы – примерно на 20%. Ученые установили, что у людей в возрасте 50 лет толщина ретикулярного слоя дермы в области живота составляет 3,2 мм, а у долгожителей сокращается до 1,3 мм. Это происходит за счет того, что компонентов межклеточного матрикса синтезируется всё меньше, а их деградация происходит всё быстрее. Например, содержание коллагена у взрослых людей (еще задолго до того, как человек начинает стареть) сокращается на 1% в год. Уменьшается и количество клеток. С возрастом кожа теряет фибробласты, а количество тучных клеток в старости сокращается вдвое. Одновременно на 60% сокращается объем кровотока за счет уменьшения числа кровеносных сосудов. Всё это приводит к тому, что кожа теряет прочность, становится более уязвимой к травмам, инфекциям. У трети пожилых людей развивается дерматопороз – состояние, когда кожа становится крайне хрупкой, и из-за этого легко возникают рваные раны, а в более тяжелых случаях – скопления крови (расслаивающие гематомы) [67, 68, 69, 70, 71].Изменения коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса
Потеря коллагена – ключевой механизм старения кожи. Наиболее высоко содержание этого белка в дерме молодых людей – в возрасте 25–34 лет. С каждым годом фибробласты становятся всё «ленивее» и производят его всё неохотнее – продукция падает на 1–1,5% в год. За 40 лет его содержание уменьшается на 25%. За счет этого (в основном, но не только – есть и другие механизмы) кожа теряет объем и упругость, покрывается морщинами, ухудшается ее внешний вид.Количественным изменениям сопутствуют качественные: прежде хорошо организованные коллагеновые волокна распадаются на фрагменты, становятся дезорганизованными. Теряется их связь с эластическими волокнами, за счет этого кожа хуже восстанавливает свою форму после деформации. Коллагеновая сеть внеклеточного матрикса дермы становится более «просторной». Пространства между волокнами увеличиваются, количество контактов между ними и клетками дермы уменьшается [72, 73, 74].
Деградация коллагена усиливается из-за того, что с возрастом в дерме повышается уровень разрушающих его ферментов – матриксных металлопротеиназ (MMP). Но содержание веществ, ингибирующих синтез самих этих ферментов (напомним, что MMP производятся фибробластами и кератиноцитами) не меняется и даже уменьшается. Зато повышается уровень свободных радикалов – активных форм кислорода (АФК), а они — главные активаторы MMP. АФК в дерме образуются из-за воздействия ультрафиолетовых лучей (эффект фотостарения – поэтому возрастные изменения в первую очередь затрагивают открытые участки кожи) и из-за продуктов обмена, которые выделяются собственными клетками организма. Интересно отметить, что при естественном старении изменения в коже в основном происходят за счет MMP фибробластов, а при фотостарении на первый план выступают матриксные металлопротеиназы кератиноцитов.
Таким образом, в стареющей коже активируется цепочка сложных механизмов, которые приводят к изменениям со стороны фибробластов, коллагена, эластина и других молекул внеклеточного матрикса [75, 76].
Одновременно с коллагеном стареющая кожа теряет гиалуроновую кислоту. Обмен этого соединения происходит намного быстрее, чем коллагеновых и тем более эластических волокон: период полувыведения в крови составляет 3–5 минут, в коже – менее суток. Она может разлагаться ферментами гиалуронидазами, а также неферментативно с участием свободных радикалов. Последствия потерь «гиалуронки» напрямую определяются ее главным свойством: кожа всё хуже удерживает воду, снижается ее тургор, появляются морщины и дряблость [78].
Изменения фибробластов
Фибробласты в дерме не просто плавают, как в желе. В молодой коже каждый из них находится на своем месте, они надежно прикреплены к внеклеточному матриксу, в первую очередь коллагену I типа. За счет этого клетки оказывают механическое воздействие на ткань, обладают определенными характеристиками подвижности, поддерживают свою удлиненную форму. Во время старения, из-за деградации компонентов внеклеточного матрикса, клетки закреплены уже не так хорошо. Они теряют удлиненную форму, «сморщиваются» и уменьшаются. Это характерные черты «старых» фибробластов. Возрастные изменения клеток дермы можно охарактеризовать как потерю идентичности, подобно тому, как теряет свою идентичность разум пожилого человека с деменцией. Исследование, проведенное в 2018 году, показало, что в позднем возрасте дермальные фибробласты начинают всё больше напоминать адипоциты – клетки жировой ткани. Кроме того, ученые охарактеризовали такие фибробласты как по-стариковски «впадающие в детство»: «они напоминают клетки, находящиеся в неопределенном состоянии, как у новорожденных животных» [79].На поверхности фибробластов уменьшается число рецепторов эпидермального фактора роста, они становятся менее активными. Вообще, если посмотреть на наборы биологически активных веществ, которые секретируют «молодые» и «старые» фибробласты, то обнаружится, что они сильно различаются. Ученые обнаружили среди 998 белков, секретируемых клетками дермы пожилых людей, 77 специфических, названных «секретируемыми белками, ассоциированными со старением кожи» (SAASP). Среди них соединения, участвующие в деградации внеклеточного матрикса и провоспалительных процессах [80, 81, 82] .
«Старые» фибробласты «не хотят» не только производить важные молекулы, но и размножаться. Дерма пожилого человека в этом отношении напоминает население стран, достигших пика своего развития – в ней происходит «демографический кризис» на клеточном уровне [83].