Нерешенные проблемы биологии

Многие нерешенные проблемы в биологии и медицине были решены. За что ученые получали престижные премии, такие, как Нобелевская премия или премия Ласкера. Это плоды многолетних фундаментальных исследований. Время от времени появлялись публикации, в которых перечислялись «нерешенные» проблемы биологии. В этой статье я задаюсь вопросом, возможно ли иметь такой список, если не уникальный, то хотя бы такой, который аналогичен математическим задачам тысячелетия. Мой подход к ответу на этот вопрос заключался в том, чтобы собрать мнения ведущих биологов. Я также включил свои собственные взгляды. Анализ всех ответов, полученных за несколько лет, убедил меня в том, что получить такой список сложно, но возможно. Биология в наши дни сложна и очень междисциплинарна, иногда с участием большого числа команд. В отличие от математики, где Эндрю Уайлс провел семь лет в полной изоляции и секретности, решая последнюю теорему Ферма. Такой подход просто невозможен в биологии. Несмотря на множество различных мнений, я обнаружил, что в полученных мной ответах есть немало общего.

В биологии есть много проблем, которые можно назвать «нерешенными». Однако, похоже, это понятие означает для многих биологов разные вещи. И их ответы на вопрос «каковы наиболее важные проблемы в биологии?» могут быть очень разными. Биологи, с которыми я беседовал на протяжении многих лет, варьируются от лауреатов Нобелевской премии до членов Национальной академии наук США и членов Королевского общества, а также биологов из ведущих университетов, получивших крупные награды в области биологии.

Я впервые составил список еще в 1990 году, после серии интервью с выдающимися биологами. И впоследствии обсуждал некоторые из этих тем в статье об изменении «лица» биологии.

В более поздней статье я подробно остановился на том, почему для прогресса современной биологии важно вести содержательные беседы между учеными-физиками и биологами, потому что биология стала очень междисциплинарной.

Большая часть новаторских работ в области биологии в том виде, в каком они практикуются сегодня, были бы практически невозможны без надлежащего участия физики, химии, инженерии и т. д. Будь то секвенирование генов или высокопроизводительный скрининг, трехмерная визуализация или, например, применение наночастиц для адресной доставки лекарств и генной терапии. Этот аспект междисциплинарности обсуждался мной при критическом анализе новой биологии и биологической революции.

В 2006 и 2007 годах в PLoS было опубликована серия статей (Holmes, 2007, Elser and Hamilton, 2007, Mitchell, 2007, Eisen, 2007, Lenski et al., 2006, Wingreen and Levin, 2006), в которых нескольких выдающихся биологов осветили свои взгляды на некоторые фундаментальные проблемы биологии. Два года назад я начал рассылать несколько электронных писем ведущим биологам, прикрепляя оба своих списка и спрашивая их мнение о том, что они считают наиболее серьезными проблемами в биологии. Я обсуждаю это вместе со своими собственными взглядами. Понятно, что единого набора ответов не существует.

Я составил следующий Список 1 из моих интервью, и он включает мое личное мнение.

После того, как серия статей была опубликована в PLoS, я снова вернулся к этой теме, поскольку за эти годы, похоже, многое изменилось. Список 2 связан со статьями статьям, появившимися в PLoS.

Однако все примеры, которые я приводил, показывают, насколько сложна и трудна проблема происхождения жизни, и, хотя она, возможно, никогда не будет решена, соблазнительно стать одной из основных нерешенных проблем в биологии. В специальном выпуске журнала Scientific American за сентябрь 2014 г. (том 311, № 3, сентябрь 2014 г.) было опубликовано девять статей, посвященных нескольким аспектам «Саги о людях», начиная с «Эволюция переписана» на «Все еще эволюционирует (после всех этих лет)». Это ясно показывает, что осталось еще много проблем, и последнее слово еще не сказано. В передовой статье этого специального выпуска «Добро пожаловать в семью» Бернард Вуд говорит: «Последние молекулярные анализы и находки окаменелостей показывают, что история эволюции человека намного сложнее… чем кто-либо мог себе представить».


Системная биология
Я полностью согласен с Шарпом, который сказал: «Самый сложный центральный вопрос, который будет исследоваться в течение десятилетий, а может быть, столетий, — это интегрированная модель процессов, составляющих и поддерживающих динамическим образом состояние клетки. Это то, что называется «Системная биология». Я подробно обсуждал как систему, так и синтетическую биологию в более ранней публикации.

Я особо выделил работу Института системной биологии в Сиэтле и Института Бауэра в Гарварде. Системная биология нуждается, по словам Лероя Гуда, в «междисциплинарной среде, состоящей из биологов, химиков, специалистов по информатике, инженеров, математиков, физиков и врачей, говорящих на общих языках дисциплин». Институт Коха по интегративным исследованиям рака при Массачусетском технологическом институте применяет аналогичный подход к системной биологии и «совместно локализует» преподавателей кафедр биологии и инженерии, а также многих членов институтов Уайтхеда и Броуда. Такой комплексный подход стал ключевым компонентом быстрого прогресса, а не проектами, которыми занимаются по отдельности разные отделы университетского городка.

В недавнем обзоре излагается сценарий системной биологии от биологической сети до современной терапии.

Авторы исходят из предположения, что диагностика заболевания аналогична диагностике неисправности в инженерной системе, и применяют инженерные методологии к человеческому заболеванию. Далее они показывают синтетическую диаграмму обработки информации в клеточной сети и, что более впечатляюще, системную карту инсулинорезистентности и дефектного метаболического гомеостаза. Конечная идея здесь заключается в разработке лекарств и, надеюсь, подходящих терапевтических средств, основанных на таком подключении к сети. Как можно перемонтировать такую сеть, уже обсуждалось в этой работе Louisa Fintoft.

Теория эволюции Дарвина получает дополнительные основания. J.S. Weitz с коллегами в интересной статье обсуждают роль биологических сетей и их убеждение, «что линза эволюции дает прекрасную возможность связать дисциплины таким образом, чтобы решить фундаментальные проблемы биологии».

Очень важно отметить классическую работу Denis Noble по системной биологии. Он хорошо рассмотрел эту тему, начиная с работ Ходжкина и Хаксли.

Как можно было заметить, схема подключения к сети далеко не проста. Мой личный подход основан на интеграции, как у Лероя Гуда из Института системной биологии (ISB), где теория и эксперимент идут рука об руку. Худ называет это «P4 Medicine». Он говорит: «Медицина P4, которая является прогнозирующей, профилактической, персонализированной и основанной на участии». Худ использует междисциплинарный подход, включающий биологию, химию, информатику, инженерию, математику и физику. Он называет это «Святым Граалем». Используя такую стратегию, Худ и его команда смогли идентифицировать, например, «новую модификацию белка, критически важную для роста патогена, вызывающего туберкулез».

В обзоре Chuang с коллегами обсуждались четыре новых применения системной биологии:

1. Биомаркеры, основанные на сигнальных путях;
   
2. Карты глобального генетического взаимодействия;
   
3. Системные подходы к идентификации генов болезней;
   
4. Системная биология стволовых клеток.
   
   

Мета-анализ публикаций по системной биологии за последнее десятилетие был проведен с 2001 по 2009 год.

Позвольте мне проиллюстрировать это одним примером. В наши дни мы говорим о «больших данных». Остается вопрос, как объединить биоинформатику и системную биологию для получения наиболее релевантной терапевтической информации из огромного количества омических данных, полученных из ДНК, РНК, белков и метаболомики из «единственного образца биопсии» за разумный промежуток времени, чтобы это было полезным. Это обсуждалось в данной работе.

Нейропластичность
В Оксфордском словаре английского языка определение пластичности в применении к биологии звучит так: «Приспособляемость организма к изменениям в окружающей среде или различиям между разными средами обитания». И мозг именно такой. Он податливый. Это обобщенный термин, который может быть как синаптическим, так и несинаптическим. Изменения могут возникать в результате изменений в поведении, окружающей среде, нейрональных изменений или в результате простых телесных повреждений. Работа с мозгом очень важна для большинства биологов. Он охватывает такой широкий спектр тем, о которых говорилось ранее, от нейронной пластичности до памяти и поведения.

В частности, о нейропластичности и старении мозга опубликован этот обзор и этот. А ещё о нейропластичности есть книга 2007 года (в нескольких главах от нескольких авторов).

Хотя еще предстоит проделать большую работу, недавно появилась замечательная статья, которая демонстрирует, как, в принципе, нейронную пластичность можно вызвать с помощью интерфейса мозг-компьютер для восстановления функции, в конечном итоге, использовать как терапевтическое применение. В статье обсуждаются будущие задачи.

Ещё одна новость касается сотрудничества между США и Европой. Американский проект, финансируемый программой BRAIN (Исследование мозга через продвижение инновационных нейротехнологий) стоимостью 1 миллиард долларов, и программой Европейского Союза стоимостью $1,3 млрд., известен как HBP (Human Brain Project). Как сообщила Сара Рирдон, «инициатива BRAIN направлена на создание инструментов для визуализации и контроля активности мозга, в то время как HBP стремится создать рабочую вычислительную модель всего мозга». Это будет необходимо для ответа на вопросы, которые задают многие биологи.

Согласно веб-сайту Стэнфордского университета, дальнейшие исследования будут направлены на «разработку подходов и лекарств, которые могут улучшить нормальное развитие мозга, а также восстановить поврежденный мозг».

В статье в журнале Discover одного из ведущих нейробиологов мира Дэвид Иглман красиво резюмировал, какие важные проблемы, связанные с мозгом, еще предстоит решить Это: « Как информация кодируется в нейронной активности? Как воспоминания сохраняются и восстанавливаются? Что представляет собой базовая активность мозга? Как мозг моделирует будущее? Как возникают эмоции? Что такое интеллект? Как время представлено в мозгу? Почему мозг спит и мечтает? Как специализированные системы мозга интегрируются друг с другом? И, наконец, что такое сознание?» Он продолжает, что даже если бы мы могли ответить на эти вопросы частично, «это могло бы в корне перестроить наше понимание». Утверждение, которое трудно переоценить.

Хотя совместная программа сотрудничества США и Европы по инициативе мозга подверглась критике из-за огромных затрат и выраженных сомнений относительно того, насколько такие проекты улучшат наше понимание, я вспоминаю, что аналогичные сомнения были высказаны при секвенировании генома человека. Теперь, по прошествии нескольких лет, мы обнаруживаем, что стоимость секвенирования всего генома человека снизилась с 2 миллиардов до почти 1000 долларов. Гораздо более важным является тот факт, что такие усилия хорошо окупаются во многих различных областях как с точки зрения базового понимания, так и с точки зрения его приложений.


Генная регуляция у животных и растений
Берг, на мой взгляд, правильно говорит, что это «глубоко». Это подтверждается Шеффлером: « Генная регуляция: все время мы не были достаточно скромными, чтобы оценить сложность этой проблемы. Последние разработки в области эпигенетики, микроРНК и других РНК, далеки от понимания. Классическая работа Mark Ptashne о регуляции генов говорит нам, что «транскрипцией генов можно управлять с помощью регуляторных белков, которые связываются с участками ДНК, расположенными поблизости, либо на значительном расстоянии. Недавние эксперименты предлагают единый взгляд на эти явно несопоставимые типы регуляции генов».

Недавние исследования ясно установили важную роль эпигенетики, упомянутой Шеффлером. Хороший пример — это однояйцевые близнецы. Ранее считалось, что фенотипические различия у таких близнецов обусловлены окружающей средой, но новые результаты — как теоретические, так и экспериментальные — четко установили, что эпигенетика может объяснить такие различия.

Было продемонстрировано, что микроРНК растений, полученные перорально с пищей, напрямую влияют на экспрессию генов у животных после миграции через плазму и доставки в определенные органы.

Важная роль некодирующей микроРНК была установлена у червей, мух, растений и млекопитающих.

Здесь уместно упомянуть, что все основные открытия у эукариот были впервые обнаружены на растениях. В недавней редакционной статье «Геномы сошли с ума» в The Scientist М. Scudellari пишет, что «странная и чудесная ДНК растений бросает вызов предубеждениям об эволюции жизни, включая наш собственный вид».


К упомянутому выше списку я лично хотел бы добавить следующие моменты:

Стволовые клетки и регенеративная медицина
Несмотря на недавнее опровержение некоторых статей из Nature учеными из Института Рикена и Гарвардского университета, потенциал этого направления остается огромным. Это особенно верно после новаторской работы Shinya Yamanaka по индуцированным плюрипотентным стволовым клеткам (ИПСК) из клеток кожи взрослого человека с использованием только четырех факторов транскрипции. За что он был удостоен Нобелевской премии. В настоящее время осуществляется большое количество проектов по стволовым клеткам, их слишком много, чтобы описывать здесь. Достаточно сказать, что усилия варьируются от лечения болезни Альцгеймера до рака и многих других болезней. С момента объявления президентом Никсоном «войны с раком» были потрачены миллиарды долларов, но мы еще далеки от реализации этой мечты, хотя прогресс был достигнут. Было написано много статей о прогрессе, которого мы достигли в отношении некоторых видов рака. Я хотел бы, в частности, упомянуть интервью (прим.: к сожалению, ссылка в исходной статье нерабочая) с Майклом Бишопом, который получил Нобелевскую премию вместе с Гарольдом Вармусом «за открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов».

Рецидив рака приписывают неспособности уничтожить раковые стволовые клетки, которых мало и далеко друг от друга, с помощью любого из доступных традиционных методов, а именно химиотерапии, лучевой терапии, хирургии и т. д. Возникающие при этом проблемы были адекватно описаны в этой работе.

Недавний всесторонний обзор использования плюрипотентных стволовых клеток человека [hPSC] для регенеративной медицины показывает, что теперь возможно получить из таких клеток релевантные для болезни типы клеток. Также там описываются проблемы, которые еще предстоит решить для полной реализации в клинических условиях.

К сожалению, особенно в естественных науках, когда дело доходит до применения поистине революционных открытий, шумиха в СМИ порождает неоправданный оптимизм. В качестве примера можно привести малую интерферирующую РНК (siRNA). Случайное открытие, которое показывает механизм прерывания информационного потока от ДНК к РНК и белку и «заглушает» гены. Его механизм не мог быть объяснен в течение многих лет, но, в конце концов, Файер и Мелло были удостоены Нобелевской премии в 2006 году. Феномен молчания генов был обнаружен задолго до 2006 года у растений, но именно работа Файер и Мелло доказала, что такой молчание происходило также у эукариот. Однако его практическое применение в медицине, например, натолкнулось на множество препятствий.

Однако эта тема приобрела большое значение, как видно из обзора, сделанного Baltimore и соавт. Где показано, что miRNA влияют на иммунную систему млекопитающих.

Следовательно, прежде чем исследования на животных моделях могут быть эффективно применены к людям, необходима гораздо более фундаментальная работа.


Биологическое старение
Kunlin Jin в своей статье о теориях старения задает следующие вопросы: «Почему мы стареем? Когда мы начинаем стареть? Что такое маркер старения? Есть ли предел тому, сколько лет мы можем жить?»

Эти вопросы в той или иной форме существовали в течение сотен лет, но на них никогда не было удовлетворительного ответа. Как указал Шеффлер в своем ответе, старение — важное явление. В некоторых СМИ распространено заблуждение, что исследования старения означают продление жизни. Продление жизни в обычном понимании бессмысленно, если человек живет дольше, но пронизан болезнью. Вся идея здесь в том, чтобы иметь возможность ответить на вопросы, которые задавал K. Jin. Предел Хейфлика в клеточном старении и роль гена сиртуина широко изучался в связи со старением.

В красивой презентации в PowerPoint от NTNU (прим.: к сожалению, ссылка в исходной статье нерабочая) и больницы Св. Олафа в Тронхейме, Норвегия, на тему «Теории и исследования биологического старения», совершенно справедливо, на мой взгляд, говорится, что «старение является центральным аспектом биологии человека». И одним из наименее понятных. Биологическое старение может происходить на разных уровнях, включая ДНК, органеллы и клетки, ткани, органы и т. д. Временная шкала в «Перспективе жизни» показывает приблизительную продолжительность, начиная с оплодотворения -> плод (0,7–0,8 года) -> рождение -> младенец (0–3) -> Подросток (начало-10–20) -> Родитель (16–22) -> Средний возраст (снижение фертильности: для женщин 40–50 лет и мужчин после 50) -> Здоровый пожилой возраст (продолжительность 0–30) -> Астения (старческая хрупкость) (продолжительность 0–5) -> Смерть.

Следует понимать, что люди могут стареть с очень разной скоростью в зависимости от различных факторов. Это показывает, что необходимо принять во внимание большое количество переменных, прежде чем можно будет создать единую теорию, которая поддаётся проверке.

Было предложено много теорий старения, но ни одна из них не могла объяснить различные вопросы, которые я описываю. Среди них: зависимость продолжительности жизни от скорости репарации ДНК; митохондриальная теория; теория накопления белка; сетевые теории, укорочение теломер и др. (прим.: к сожалению, ссылка в исходной статье нерабочая).

Недавно несколько всемирно известных генетиков, таких как Дэвид Ботштейн (Принстон) и Синтия Кеньон (UCSF), были наняты Google для работы над проблемами старения. Кеньон показала, что мутация одного гена позволяет круглому червю жить вдвое дольше, чем без таких манипуляций. Однако, когда ее спросили в интервью, сколько времени потребуется, чтобы такая таблетка стала доступной для людей, она сказала: «Требуется очень много времени, чтобы выяснить, есть ли тот же молекулярный механизм, который влияет на старение в клетках крошечных круглых червей, у высших организмов».

Обсуждение биологического старения ясно показывает, почему старение является такой фундаментальной проблемой наряду с другими упомянутыми проблемами.

В биологии было сделано много фундаментальных открытий и, вполне оправданно, ученые были удостоены многих престижных премий. Ученые, участвовавшие в такой работе, не обязательно были мотивированы такими призами, но движимы любопытством. Само собой разумеется, что многие из этих открытий, которые дали ответ на самые важные поставленные вопросы и в процессе этого также изменили многие человеческие жизни, легко попали бы в категорию нерешенных проблем, если бы существовал такой список, как Премия тысячелетия в области математики. Однако в будущем будет еще много нерешенных проблем и новых задач. Я бы привел один пример, а именно открытие клонирования ДНК и генной инженерии Хербом Бойером и Стэнли Коэном, в результате которого в 2004 году была присуждена премия Shaw.