Статины + сартаны

Мы предлагаем проверить воздействие комбинации препаратов класса сартанов и статинов в малых терапевтических дозах на маркеры, связанные со старением сосудов и организма в целом. Полученные положительные результаты будут свидетельствовать о снижении риска возникновения ССЗ в ближайшее время и об отсрочке развития патологий на более поздний срок, что является прямой возможностью увеличения индивидуальной продолжительности жизни.
"Только что вышедшая статья по биомаркерам старения подтвердила правильный выбор показателей для измерения. Исследователи показали, что выбранные нами ИЛ-6, С-реактивный белок и цистатин С растут с возрастом. Дополнив эту панель толщиной каротидного КИМ, мы получаем оптимальную по количеству маркеров панель."

Александр Фединцев
Дизайн эксперимента "Сартаны+Статины"
Этапы проведения исследования
1
Разработка дизайна и брошюры исследования
и сбор анкет
2
Фандрайзинг
и получение разрешение этического комитета
3
Проведение исследования
4
Анализ результатов и публикация
Список маркеров
Обязательные
  1. Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии (их две - левая и правая, нужно измерять обе), измерение проводится при ультразвуковой допплерографии сонных артерий (УЗДГ).
  2. С-реактивный белок
  3. ИЛ-6
  4. АлТ, АсТ, билирубин (повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина будет свидетельствовать о гепатотоксичности препарата или комбинации) и скорость клубочковой фильтрации.
Маркеры для самостоятельного измерения:
  1. Масса
  2. Рост (при регистрации, а также если уменьшается вследствие старения)
  3. Окружность талии
  4. Окружность бедер
  5. АД (в одно и то же время, одним и тем же прибором. Указывать тип измерения - ручное, автоматическое, полуавтомат, а также желательно наименование прибора)
  6. Уровень сахара натощак и через 2 часа после еды (марка глюкометра)
  7. Способность различать звуковые колебания высоких частот (аналог http://hearingtest.online)
Желательные
  1. Скорость распространения пульсовой волны (золотой стандарт - SphygmoCor, чуть похуже - Vasera. Обратите внимание - важна скорость пульсовой волны на участке от сонной артерии до бедренной, так называемая каротидно феморальная СРПВ. В качестве эксперимента можно снимать показания с помощью прибора Ангиоскан. В БД должно быть указание типа прибора!
  2. Индекс аугментации. Тоже с помощью SphygmoCor, Vasera или Ангиоскан. Тоже должна быть возможность внести прибор в БД.
  3. Степень стеноза сонной артерии. Определяется вместе с толщиной КИМ по УЗДГ. Методика определения (показать врачу-диагносту): "Процент стеноза рассчитывается в поперечном сечении в области максимального сужения просвета атеросклеротической бляшкой по уменьшению диаметра сосуда как долю фактического диаметра просвета сосуда от наружного диаметра сосуда". Два значения для сонной артерии слева и справа. Если бляшки нет, то 0.
  4. Липидограмма (Холестерин общий, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды)
  5. Мочевая кислота
  6. ИФР-1
  7. Лептин
  8. Инсулин
  9. Гомоцистеин
Опциональные
  1. Эпигенетические часы Хорвата
  2. GlycanAge Index
  3. аутофлуоресценция кожи (AGE-reader)
Правильная методика измерения толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (ТИМ)
"Измерение усредненной ТИМ в автоматическом режиме проводили с обеих сторон в продольном сечении в дистальной трети общей сонной артерии на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации. Измеряли ТИМ задней стенки как расстояние между просветом сосуда и адвентицией. ТИМ(R) и ТИМ(L) рассчитывали как максимальное значение из 9 средних значений, полученных при трех последовательных измерениях прямым доступом, трех измерениях латеральным доступом и трех измерениях задним доступом с помощью расширенного модуля количественной оценки 2D изображений 2DQ QLab, соответственно для правой и левой каротидных артерий."

Распечатайте и покажите специалисту. Напоминаем, нужны оба значения ТИМ: для левой и правой сонной артерии.

Больше информации, включая таблицу референсных значений для мужчин и женщин разного возраста можно найти здесь.

Больше о различных маркерах здесь.


Обоснование маркеров
Старение характеризуется хроническим системным воспалением. Одними из важнейших маркеров воспаления являются С-реактивный белок и интерлейкин-6 (ИЛ-6).

ИЛ-6 входит в состав секретома сенесцентных клеток (SASP) и динамика его уровня может косвенно свидетельствовать об интенсивности секреции факторов, относящихся к SASP. Способность ИЛ-6 к индукции эпителиально-мезенхимального перехода ассоциирована с раковым перерождением клеток и метастазированием [ref, ref]. Пациенты, у которых уровень ИЛ-6 в плазме находился в трети самых высоких значений, имели в 2.48 раза больший риск развития колоректального рака (95 % CI 1.26-4.87; p-trend 0.02) по сравнению с пациентами с самыми низкими значениями этого цитокина [ref]. Уменьшение уровня циркулирующего ИЛ-6 в плазме на 1пг/мл значимо ассоциировано с 12% снижением риска рака печени [ref].

С-реактивный белок вместе с VO2max являются сильными предикторами рака легких (относительный риск выше в 4.19 раза 95% CI: 1.66-10.57) [ref]. Более того, риск рака легких был выше у людей независимо от уровня VO2max. Относительный риск 3.22 для высокого уровня VO2max ( 95% CI: 1.44-7.20, p < 0.01) и 3.15 (95% CI 1.27-7.78, p = 0.01) для низкого.

И высокие уровни ИЛ-6, и высокие уровни С-реактивного белка служат хорошими предикторами внезапной сердечной смерти [ref]. Взаимное соотношение между уровнями высокочувствительного С-реактивного белка и ИЛ-6 может служить хорошим предиктором ишемического инсульта [ref].

С-реактивный белок и ИЛ-6 оказались хорошими предикторами рисков наступления возраст-зависимых заболеваний и продолжительности жизни [ref]. В рамках данного исследования участников разделили на две группы: "успешно стареющие" (у которых не регистрировалось инфарктов, инсультов, ССЗ, рака, диабета и отличавшихся высокими показателями в когнитивных и физических тестах) и прочие. У "успешно стареющих" уровни ИЛ-6 и С-реактивного белка статистически значимо увеличивались с возрастом (для обоих p < 0.001). У второй группы статистически значимо увеличивался только ИЛ-6 (p < 0.001). У "успешно стареющих" уровни обоих маркеров оказались статистически значимо ниже чем во второй группе (для обоих p < 0.001). Высокие уровни обоих маркеров статистически значимо были связаны с более низкими результатами физических и когнитивных тестов (p < 0.001). Оба маркера были статистически значимо ассоциированы с более долгой продолжительностью жизни в обеих группах (p < 0.001). Все зависимости сохранялись после поправок на возраст, пол, ИМТ, курение и пр.

В ряде исследований было показано, что толщина комплекса интима-медиа сонной артерии монотонно растет с возрастом [ref, Fedintsev et al., unpublished].
Обоснование комбинации препаратов
Основной критерий геропротектора – это способность продлевать жизнь, иными словами, потенциальный геропротектор должен уменьшать смертность от всех причин [ref].

Потенциальным кандидатом на роль геропротектора являются статины.

Крупный мета-анализ (19 исследований, 71 344 участников) показал, что статины уменьшают смертность от всех причин (risk ratio [RR], 0.86 [95% CI, 0.80 to 0.93) у людей с повышенным риском ССЗ, но без истории ССЗ [ref]. При этом прием статинов не был ассоциирован с увеличенным риском серьезных побочных эффектов, миалгии или повреждений печени. Данные по риску диабета, впрочем, довольно гетерогенны.

Кокрановский мета-анализ (18 исследований, 56 934 участников) также показал, что их прием относительно здоровыми людьми уменьшает смертность от всех причин (OR 0.86, 95% CI 0.79-0.94) [ref]. При этом не было отмечено серьезных побочных эффектов.

Также были получены данные об очень существенном продлении жизни крысам при помощи ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) лозартана и эналаприла (на 18% и 21% соответственно) [ref]. Другой ингибитор РААС - валсартан - показал значимое улучшение таких важных показателей здоровья сосудов, как СРПВ, поток-опосредованная дилатация и β-stiffness [ref].

Недавнее исследование показало способность комбинации ингибитора РААС рамиприла и симвастатина продлевать жизнь долгоживущим мышам линии F1 [ref]. Интересно, что комбинация валсартан + флувастатин показала еще более значимое улучшение СРПВ, поток-опосредованной дилатации и β-stiffness по сравнению с монотерапией валсартаном. При этом позитивные эффекты сохранялись в течении 7 месяцев после окончания курса приема этих препаратов [ref]. Комбинация лозартана и аторвастатина показала выраженную релаксацию колец аорты и уменьшила повреждения изолированных сердец от реперфузии у крыс [ref]. При этом, по-отдельности эти препараты были практически неэффективны.

Таким образом, мы видим, что комбинация ингибитора РААС и статина может быть очень эффективной в плане влияния на выбранные биомаркеры, а также, возможно, в снижении смертности от всех причин. При этом предполагается принимать препараты курсами (т.к. эффект может сохраняться длительное время) и в относительно низкой дозировке (т.к. препараты обладают синергизмом). Потенциально это может уменьшать риск нежелательных явлений. Например, короткая длина курса позволит избежать "эффекта ускользания" у иРААС, а малая доза и, возможно, влияние иРААС позволит минимизировать риск инсулинорезистентности для статинов. В качестве комбинации предлагается пара лозартан+аторвастатин.

Аторвастатин - это высокоэффективный препарат третьего поколения.

Если сравнить результаты исследований GREACE и 4S, то оказывается, что аторвастатин почти в 2 раза более выраженно по сравнению с симвастатином снижает общую смертность, смертность от ИБС, количество инфарктов и инсультов [ref].

Более того, выявляется явное преимущество аторвастатина перед симвастатином по скорости снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений: аторвастатин снижает риск их развития уже через три месяца приема препарата, а симвастатин – только через 1,5 года.

Аторвастатин и флувастатин более эффективны в терминах уменьшения риска основных коронарных событий. Также аторвастатин был эффективнее правастатина и симвастатина для вторичной профилактики основных коронарных событий [ref].

Особый интерес для клиницистов представляет возможность статинов не только предотвращать или замедлять развитие, но и уменьшать размер уже существующей атеросклеротической бляшки. Аторвастатин доказал возможность замедления и регресса атеросклеротической бляшки, как минимум, в двух крупных исследованиях с использованием внутрисосудистой ультразвуковой методики REVERSAL [ref] и ESTABLISH [ref]. При этом очень интересно сравнение результатов исследований ESTABLISH (аторвастатин) и ASTEROID (розувастатин) [ref]. 6–месячная терапия аторвастатином в дозе 20 мг в сутки приводила к уменьшению размера атеромы на 13,1%, в то время как 24–месячная терапия розувастатином в дозе 40 мг в сутки сопровождалась уменьшением размера атеромы на 6,8%. Обращает на себя внимание тот факт, что средняя терапевтическая доза аторвастатина по выраженности и скорости уменьшения атеромы выглядела, как минимум, не хуже высокой дозы розувастатина.

Итак, можно заключить, что аторвастатин позволяет не только добиться выраженного и стойкого снижения атерогенных фракций липидов и улучшить липидный профиль в целом, существенного замедления прогрессирование атеросклероза, но и что самое главное позволяет доказано снизить риск развития ССО. При этом именно аторвастатин в наибольшей степени соответствует принципу лечения атеросклероза: лечим не высокий холестерин, а пациента с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений.

Таким образом, сегодня аторвастатин является единственным статином, сочетающим снижение уровней ЛПНП с 39 до 60% и доказательную базу в виде более 400 выполняемых и уже выполненных клинических исследований с участием более 80 тыс. пациентов (из них более 50 тыс. больных приняли участие в более 10 исследованиях по изучению конечных исходов и посвященных снижению риска развития сердеч­но–сосудистых событий).

Так, одной из задач исследования COMETS (A Comparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome) было изучение влияния розувастатина в дозах 10—20 мг и аторвастатина в дозах 10—20 мг на уровень вч-СРБ у больных с метаболическим синдромом. В исследование был включен 401 пациент (165 розувастатин, 157 аторвастатин, 79 плацебо) с уровнем ХС ЛНП ≥3,36 ммоль/л и риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) >10% за 10 лет. Длительность исследования составила 12 нед. Результаты COMETS не выявили статистически значимого различия между группами в степени влияния на концентрацию вч-СРБ, которая на терапии любым из двух статинов снижалась на 28—29% [ref].

Лозартан - это один из самых доступных БРА на сегодняшний день, при этом он обладает огромным опытом использования в клинической практике и обширной доказательной базой. Хорошо известны его немногочисленные побочные эффекты и противопоказания.

В сравнении с бисопрололом лозартан показал большее снижение СРПВ (0.9 ± 0.3 против 0.4 ± 0.5 м/с, P = 0.021), а также большее увеличение площади поперечного сечения сонной артерии (20.3 ± 4.9 против 19.1 ± 5.1 мм^2 , P = 0.001). Кроме того, HOMA-IR статистически значимо уменьшился лишь в группе лозартана. В исследовании приняло участие 72 человека поровну разделенных на 2 группы [ref]. Другое исследование также подтвердило способность лозартана улучшать гликемический контроль. Уровень глюкозы натощак, HbA1c, AUC глюкозы и белок в моче были значимо ниже у пациентов, принимавших лозартан в сравнении с терапией амлодипином (P < 0.05). Более того, концентрация С-пептида, индекс чувствительности к инсулину и соотношение глюкоза-инсулин значимо увеличились после 3 месяцев терапии лозартаном (P < 0.05) [ref]. Улучшение лозартаном HOMA-IR гликемического контроля очень важно, т. к. аторвастатин может увеличивать риск инсулинорезистентности [ref].

Позитивное влияние лозартана на скорость распространения пульсовой волны было отмечено и в ряде других исследований. Например, он не уступал телмисартану [ref], периндоприлу [ref] и трандолаприлу [ref] в снижении данного показателя. При этом группа плацебо во всех исследованиях демонстрировала стойкую тенденцию к росту.

Лозартан (как и многие другие ингибиторы РААС) стимулирует секрецию белка α-Klotho, связанного с существенным продлением жизни модельных животных [ref]. Уменьшает возрастную дисфункцию митохондрий [ref].

Стоит отметить, что их всех БРА только лозартан с доказанной эффективностью значительно увеличивает экскрецию мочевой кислоты (до 300%) [ref]. С возрастом увеличивается проницаемость ГЭБ, мочевая кислота может проникать в мозг и вызывать воспаление в гипоталамусе [ref].

Отдельного упоминания заслуживает потенциальная способность лозартана улучшать когнитивные способности здоровых молодых людей без гипертензии [ref].

Несмотря на то, что существуют, возможно, более эффективные представители класса БРА (например, телмисартан), лозартан имеет преимущество в высокой доступности для пациентов, а также в удобной дозировке (таблетки 12.5 и 25 мг), что является преимуществом, т. к. в предлагаемой схеме должны использоваться низкие дозировки ингибиторов РААС и статинов. Отсутствие необходимости делить таблетки на части может способствовать улучшению приверженности лечению, а также гарантирует строгую дозировку действующего вещества.
Противопоказания
Заболевания печени в активной стадии (в т.ч. активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит), повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза, печеночная недостаточность, цирроз печени любой этиологии, беременность и период лактации.

Заболевания печени в анамнезе, тяжелые нарушения электролитного баланса, эндокринные нарушения (гормональные нарушения), алкоголизм, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), неконтролируемые судороги, обширные хирургические вмешательства, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3210.htm одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 60 мл/мин);тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью — опыт применения отсутствует); тяжелая хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные заболевания; гиперкалиемия, возраст старше 75 лет; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; почечная/печеночная недостаточность; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный и митральный стеноз; ангионевротический отек в анамнезе; первичный гиперальдостеронизм; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_29013.htm

Чтобы исключить эти противопоказания нужно сдать анализы:АЛТ и АСТ - ферменты печениеБилирубин прямой, общий и непрямойКреатинин в кровиАртериальное давление померитьЭКГ сердцаАнализ на уровень калия в крови


Дисклеймер
  1. Проект OL и личный кабинет регистрации маркеров ни при каких условиях не являются рекомендательными, любые действия лица осуществляют на свой страх и риск, под контролем и по рекомендациям лечащего врача.

  2. Наличие любых заболеваний в острой фазе, ряда хронических заболеваний вместе с применением той или иной интервенции может привести к возможности ухудшения течения заболеваний, вплоть до смерти, развитию новых заболеваний и требует непосредственного участия лечащего врача. Кроме того, такое сочетание не дает возможность корректно интерпретировать результат.
Made on
Tilda