Биология старения

Пересказ статьи Линды Партридж, Матиаса Фуэнтеальба и Брайана Кеннеди в Nature Reviews Drug Discovery

Старение является сложным мультисистемным явлением, связанным с постепенным нарушением и потерей функций организма как целого и развитием возрастных заболевний. На скорость старения можно повлиять благодаря воздействию на различные биологические системы и процессы, в том числе на активацию питательными веществами молекулярных сигнальных путей клеток (nutrient sensing), процессы старения на клеточном уровне, состав микробиома кишечника и многие другие. 

Такие воздействия могут замедлить процесс старения и связанное с ним снижение функционального состояния организма, а также отсрочить начало многих хронических заболеваний, включая рак, сердечно-сосудистые патологии и нейродегенеративные изменения.

Стратегии борьбы с механизмами старения, известные как «геропротекция», в настоящее время включают рекомендации по физическим упражнениям, диете и другим аспектам улучшения образа жизни, но таких мер недостаточно для предотвращения старения и связанных со старением заболеваний. 

Все больше усилий направлено на борьбу с основными процессами старения, такими как повреждение генетического материала, изменение экспрессии генов, клеточное старение, нарушение регуляции протеостаза (баланса между синтезом и распадом белков), нарушение функции митохондрий, функцию стволовых клеток и др.

На сегодняшний день наиболее многообещающие стратегии геропротекции включают: 
1) снижение уровня питательных веществ, влияющих на метаболизм и старение клетки (прежде всего белкового комплекса mTORC1); 
2) удаление стареющих клеток с использованием сенолитиков; 
3) восстановление функции стволовых клеток; 
4) трансплантация микробиома; 
5) усиление аутофагии и митофагии; 
6) уменьшение возрастного воспаления.

Другими важными подходами являются поиск и разработка соединений (лекарств и натуральных продуктов), которые обладают геропротекторным действием, оказывая прямое влияние на механизмы старения.

Наибольший интерес представляют молекулы, ранее продемонстрировавшие свою безопасность и проверенные в качестве геропротекторов на экспериментальных моделях.
Линда Партридж и соавт. на основе анализа большого числа данных и научных обзоров предлагают 2 основных группы геропротекторов. 

Группа 1: рапамицин и ингибиторы mTOR, сенолитики, метформин, акарбоза, спермидин, доноры NAD+, литий. 

Группа 2: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы обратной транскриптазы, микробиом, глюкозамин, глицин, 17α-эстрадиол, системные циркулирующие факторы и др. 

Эти 2 группы веществ по мнению авторов являются наиболее изученными средствами от старения и наиболее близки к клиническим испытаниям.

Средства из первой группы наиболее безопасны, и многие из них продемонстрировали способность увеличивать продолжительность жизни на моделях животных. Во второй группе — средства, для которых получено меньше экспериментальных данных, имеются противоречивые данные относительно их влияния на старение. Также во вторую группу вошли новые перспективные соединения.

Однако существенную проблему представляет дальнейшее тестирование этих соединений, в том числе, подтверждение их геропротекторного действия у людей. Существующие подходы включают несколько основных стратегий.

Первый подход включает применение потенциальных геропротекторов по клиническим показаниям при заболеваниях. Примером такого подхода является оценка активаторов сиртуинов в клинических исследованиях при псориазе, язвенном колите, диабете и др. Еще одним примером такого подхода является использование сенолитиков при остеоартрозе и фиброзе легких.

Примером второго подхода является клиническое исследование TAME по тестированию метформина (препарат одобрен FDA) и направленного на замедление сразу группы возраст-зависимых хронических заболеваний. Идея исследования — смена парадигмы и переход от лечения каждого возраст-зависимого заболевания по отдельности к воздействию на само старение как первопричину и главный фактор риска многих заболеваний.

Третий подход включает применение возможностей искусственного интеллекта и анализ big data для поиска и применения новых биомаркеров и средств против старения. Этот подход включает исследования генетических и эпигенетических изменений, анализ транскриптомного и метаболического профиля крови. Глобально этот подход заключается в том, чтобы отказаться от лекарств в их классическом понимании и перейти к созданию более специфичных и натуральных средств для замедления процессов старения.

Теперь, с учетом этих трех подходов, основная задача будет заключаться в проведении дальнейших масштабных клинических исследований и в определении наиболее эффективных клеточных и молекулярных мишеней, связанных со старением. Это позволит разработать более специфическую и безопасную терапию, существенно улучшить здоровье и замедлить процессы старения.

Статья: https://www.nature.com/articles/s41573-020-0067-7
Геропротекторы Клинические исследования Переводы Сенолитики