Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить

Базовый онлайн-курс.
Рак и регуляторы клеточного цикла

Принцип накопления мутаций, онкогенный белок Ras, опухолевый супрессор р53

Ключевые моменты

В прошлых курсах мы рассмотрели основные этапы клеточного цикла, митоза и мейоза, рассмотрели общие принципы работы контрольных точек и регуляторов клеточного цикла, а так же коснулись темы программируемой клеточной гибели и механизмов накопления мутаций, которые могут приводить к возникновению раковых опухолей. В этой статье мы рассмотрим, связь рака с повышенной активацией позитивных регуляторов клеточного цикла (онкогенов) и подавлением негативных регуляторов (опухолевых супрессоров).
Вступление
Связаны ли регуляция клеточного цикла и рак? Если вы спросите у онколога - врача, который лечит больных раком, - она или он, скорее всего, ответят «да» .

Рак - это болезнь неконтролируемого деления клеток. Его развитие и прогрессирование обычно связаны с серией изменений в активности регуляторов клеточного цикла. Например, ингибиторы клеточного цикла удерживают клетки от деления, когда условия не подходят, поэтому слишком низкая активность этих ингибиторов может способствовать развитию рака. Точно так же регуляторы усиливающие деление клеток могут привести к раку, если они слишком активны. В большинстве случаев эти изменения в активности происходят из-за мутаций в генах, которые кодируют белки регулятора клеточного цикла.

Здесь мы рассмотрим более подробно, что не так с раковыми клетками. Мы также увидим, как ненормальные формы регуляторов клеточного цикла могут способствовать раку.
Что не так с раковыми клетками?
Раковые клетки ведут себя не как нормальные клетки в организме. Многие из этих различий связаны с поведением деления клеток.

Например, раковые клетки могут размножаться в культуре (вне тела в чашке Петри) без добавления каких-либо факторов роста или стимулирующих рост белковых сигналов. В то время, как нормальным клеткам, для роста в культуре необходимы факторы роста.

Раковые клетки могут создавать свои собственные факторы роста, постоянно удерживать сигнальные пути роста в положении «включено», или, в контексте тела, и даже обманом заставлять соседние клетки в вырабатывать факторы роста, чтобы поддерживать их деление [1].
Раковые клетки также игнорируют сигналы, которые должны заставить их прекратить делиться. Например, когда нормальные клетки, выращенные в чашке, окружены соседями со всех сторон, они прекращают деление -такой процесс называется контактным торможением. Раковые клетки, напротив, продолжают делиться и накапливаются друг на друге в виде комковатых слоев.

Окружающая среда в чашке отличается от окружающей среды в организме человека, но ученые считают, что потеря контактного торможения в раковых клетках, выращенных на пластинках, отражает потерю механизма, который обычно поддерживает баланс тканей в организме [2].

Другой отличительной чертой раковых клеток является их «репликативное бессмертие», причудливое название для способности раковых клеток делиться намного больше, чем нормальные клетки организма. В целом, клетки человека могут пройти только около 40-60 раундов деления, прежде чем они потеряют способность делиться, «стареть» и в конечном итоге умирать [3].

Раковые клетки могут делиться намного больше, в основном потому, что они экспрессируют фермент, называемый теломеразой , который устраняет истощение концов хромосом, которое обычно происходит во время каждого деления клетки [4].

Раковые клетки также имеют другие отличительные особенности, которые не связаны непосредственно с клеточным циклом. Эти отличия помогают им расти, делиться и образовывать опухоли. Например, раковые клетки приобретают способность мигрировать в другие части тела, процесс, называемый метастазированием, и стимулировать рост новых кровеносных сосудов, процесс, называемый ангиогенезом (который дает опухолевым клеткам источник кислорода и питательных веществ). В раковых клетках также не срабатывают механизмы программируемой клеточной гибели или апоптоза в условиях, когда они срабатывают у нормальных клеток (например, из-за повреждения ДНК). Кроме того, новые исследования показывают, что раковые клетки могут подвергаться метаболическим изменениям, которые поддерживают увеличение роста и деления клеток [5].

Как развивается рак
Клетки имеют множество различных механизмов, чтобы ограничивать деление клеток, восстанавливать повреждение ДНК и предотвращать развитие рака. Из-за этого считается, что развитие рака это многоэтапный процесс, при котором сразу несколько механизмов должны выйти из строя, прежде чем будет достигнута критическая масса, и клетки станут раковыми. В частности, большинство видов рака возникает, когда клетки приобретают ряд мутаций (изменений в ДНК), которые заставляют их делиться быстрее, избегать внутреннего и внешнего контроля при делении и так же избегать запрограммированной гибели клеток [6].

Как этот процесс может работать? В гипотетическом примере клетка может сначала потерять активность ингибитора клеточного цикла, что заставит потомков клетки делиться немного быстрее. Маловероятно, что они будут злокачественными, но они могут образовывать доброкачественную опухоль , массу клеток, которые делятся слишком много, но еще не способны проникать в другие ткани (метастазировать) [7].

Со временем в одной из клеток-потомков может произойти мутация, вызывающая повышенную активность положительного регулятора клеточного цикла. Эта мутация сама по себе тоже может не вызывать рак, но потомство этой клетки будет делиться еще быстрее, создавая больший пул клеток, в котором может произойти следующая мутация. В конце концов, одна клетка может получить достаточно мутаций, чтобы принять характеристики раковой клетки и образовать злокачественную опухоль, группу клеток, которые чрезмерно делятся и могут проникать в другие ткани [7].

По мере прогрессирования опухоли ее клетки обычно приобретают все больше и больше мутаций. Рак на поздней стадии может иметь серьезные изменения в своих геномах, включая крупномасштабные мутации, такие как потеря или дупликация целых хромосом. Как возникают эти изменения? По крайней мере, в некоторых случаях они происходят из-за инактивации мутаций в тех самых генах, которые поддерживают стабильность генома (то есть в генах, которые предотвращают возникновение или передачу мутаций) [8].

Эти гены кодируют белки, которые: распознают и восстанавливают повреждения ДНК, перехватывают ДНК-связывающие химические вещества, удлиняют колпачки теломер на концах хромосом и играют другие ключевые роли поддержки [9]. Если мутация нарушает работу одного из таких генов, то другие мутации могут начать накапливаться уже быстрее. Таким образом, если клетка имеет нефункционирующие факторы стабильности генома, ее потомки могут достичь критической массы мутаций, необходимых для рака, гораздо быстрее, чем нормальные клетки.
Регуляторы клеточного цикла и рак
Различные типы рака включают различные типы мутаций, и каждая отдельная опухоль имеет уникальный набор генетических изменений. В целом, однако, мутации двух типов регуляторов клеточного цикла могут способствовать развитию рака: положительные регуляторы могут быть чрезмерно активированы (становиться онкогенными), тогда как отрицательные регуляторы, также называемые опухолевыми супрессорами, могут быть инактивированы — отключены.
Онкогены
Положительные регуляторы клеточного цикла могут быть сверхактивными при раке. Например, рецептор фактора роста может посылать сигналы, даже когда сами факторы роста отсутствуют или циклин может экспрессироваться на аномально высоких уровнях. Гиперактивные (способствующие раку) формы этих генов называются онкогенами, тогда как нормальные, еще не мутированные формы называются протоонкогенами. Эта система наименования отражает, что нормальный протоонкоген может превратиться в онкоген, если он мутирует таким образом, что его активность увеличится.

Мутации, превращающие протоонкогены в онкогены, могут принимать разные формы. Некоторые из них изменяют аминокислотную последовательность белка, изменяя его форму и удерживая его в состоянии «всегда включен». Другие включают амплификацию, при которой клетка получает дополнительные копии гена и, таким образом, начинает производить слишком много белка. В других случаях ошибка в восстановлении ДНК может связать протоонкоген с частью другого гена, образуя «комбо» белок с нерегулируемой активностью [10].
Многие из белков, которые передают сигналы факторов роста, кодируются протоонкогенами. Обычно эти белки стимулируют прогрессирование клеточного цикла только при наличии факторов роста. Однако, если один из белков становится сверхактивным из-за мутации, он может передавать сигналы, даже когда поблизости нет фактора роста. На приведенной выше схеме рецептор фактора роста, белок Ras и сигнальный фермент Raf кодируются протоонкогенами [11].

Гиперактивные формы этих белков часто обнаруживаются в раковых клетках. Например, онкогенные мутации Ras обнаруживаются примерно в 90% случаев рака поджелудочной железы. Ras является G-белком, что означает, что он переключается между неактивной формой (связывающей небольшие молекулы GDP) и активной формой (связывающей аналогичную молекулу GTP). Вызывающие рак мутации часто изменяют структуру Ras, так что он больше не может переключаться в свою неактивную форму или может делать это очень медленно, оставляя белок застрявшим во включенном состоянии (см. Рисунок выше)[12].
Опухолевые супрессоры
Отрицательные регуляторы клеточного цикла могут быть менее активными (или даже нефункциональными) в раковых клетках. Например, белок, который останавливает развитие клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК, больше не может ощущать повреждение или вызывать ответ. Гены, которые обычно блокируют прогрессирование клеточного цикла, известны как опухолевые супрессоры. Опухолевые супрессоры предотвращают образование раковых опухолей, когда они работают правильно, и опухоли могут образовываться, когда они мутируют и их работа нарушается.

Одним из наиболее важных опухолевых супрессоров является опухолевый белок р53, который играет ключевую роль в клеточном ответе на повреждение ДНК. р53 действует преимущественно на G1 контрольную точку (контролируя переход от фазы G1 к S митотического цикла), где он блокирует прогрессирование клеточного цикла в ответ на поврежденную ДНК и другие неблагоприятные условия [13].

Когда ДНК клетки повреждена, сенсорный белок активирует р53, который останавливает клеточный цикл в точке G1, запуская производство ингибитора клеточного цикла. Эта пауза дает время для восстановления ДНК, которое также зависит от p53, чья вторая задача - активировать ферменты восстановления ДНК. Если повреждение исправлено, р53 освободит клетку, позволяя ей продолжить клеточный цикл. Если повреждение не поддается устранению, р53 приступает к исполнении своей третей и последней роли: запуску апоптоза (запрограммированной клеточной гибели), чтобы поврежденная ДНК не смогла передаться дальше.
В раковых клетках р53 часто либо отсутствует либо нефункционирует или менее активен, чем обычно. Например, многие раковые опухоли имеют мутантную форму р53, которая больше не может связываться с ДНК. Поскольку р53 действует, связываясь с генами-мишенями и активируя их транскрипцию, не связывающийся мутантный белок не может выполнять свою работу [14].

Когда p53 дефектен, клетка с поврежденной ДНК может продолжить деление. Дочерние клетки получившиеся в результате такого деления, вероятно, наследуют мутации поврежденной ДНК материнской клетки. Так в течение поколений клетки с дефектным р53 будут с большей вероятностью накапливать мутации, некоторые из которых смогут превратить протоонкогены в онкогены или инактивировать другие опухолевые супрессоры.

р53 является геном, наиболее часто мутирующим при раке человека, и раковые клетки без мутаций р53, вероятно, инактивируют р53 с помощью других механизмов (например, повышенной активности белков, которые вызывают рециркуляцию р53) [14,15].
Атрибуция и ссылки
Эта статья является модифицированным производным от « Рак и клеточный цикл » от Khan Academy (https://www.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cancer).

Модифицированная статья распространяется по лицензии CC BY-NC-SA 4.0
Цитируемые работы
  1. Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 647. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.647
  2. Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 649. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.
  3. Bartlett, Zane. (2014, November 14). The Hayflick limit. In The Embryo Project Encyclopedia. Retrieved from https://embryo.asu.edu/pages/hayflick-limit.
  4. Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 651. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.647
  5. Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 647, 659-660. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.647
  6. Vogelstein, B. and Kinzler, K. W. (2004). Cancer genes and the pathways they control. Nature Medicine, 10, 790. http://dx.doi.org/10.1038/nm1087.
  7. Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., and Jackson, R. B. (2011). The cell cycle. In Campbell biology (10th ed.). San Francisco, CA: Pearson, 247
  8. Vogelstein, B. and Kinzler, K. W. (2004). Cancer genes and the pathways they control. Nature Medicine, 10, 789. http://dx.doi.org/10.1038/nm1087.
  9. Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 658. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.647
  10. Lodish, H., Berk, A., Zipursky, S. L., Matsudaira, P., Baltimore, D., and Darnell, J. (2000). Proto-oncogenes and tumor suppressor genes. Molecular cell biology (4th ed., section 24.2). New York, NY: W. H. Freeman. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21662/#_A7092_.
  11. Roberts, P. J. and Der, C. J. (2007). Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer. Oncogene, 26, 3292. http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1210422.
  12. Santarpia, L., Lippman, S. L., and El-Naggar, A. K. (2012). Targeting the mitogen-activated protein kinase RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin. Ther. Targets 16(1), 103-119. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3457779/#S6title.
  13. Raven, P. H., Johnson, G. B., Mason, K. A., Losos, J. B., and Singer, S. R. (2014). Cancer is a failure of cell cycle control. In Biology (10th ed., AP ed., pp. 202-204). New York, NY: McGraw-Hill.
  14. Vogelstein, B., Sur, S. & Prives, C. (2010). p53: the most frequently altered gene in human cancers. Nature Education, 3. Retrieved from http://www.nature.com/scitable/topicpage/p53-the-most-frequently-altered-gene-in-14192717.
  15. Vogelstein, B., Lane, D., and Levine, A.J. (2000). Surfing the p53 network. Nature, 408, 307-310. http://dx.doi.org/10.1038/35042675.
Проверьте свои знания
comments powered by HyperComments