Белок
α-Klotho
Биомаркер развития сердечно-сосудистых, нейродегенеративных патологий и смертности
Работа выполнена при финансовой поддержке
Алексея Губарева и фонда Haxus
Алексей Ржешевский
Автор
Настя Егорова
Редактор (текст в процессе редактуры)
Короткий и увлекательный вводный текст

Коротко о главном
Тезисно основная информация,
обоснование — далее в тексте.
Что это
Белок, фермент (относится к семейству цинк- и кальций-зависимых эндопептидаз, к подгруппе желатиназ)
Другие названия
Желатиназа В или 92-кДа коллагеназа IV типа
Когда открыт
1974 год
Значение в организме
Разрушение межклеточного матрикса
Проблемы с ММП-9 указывают, могут стать причиной или просто коррелируют с
сердечно-сосудистыми заболеваниями, болезнью Альцгеймера, глаукомой и катарактой, диабетом 2-типа, фотостареним кожи.
Где и чем синтезируется
По всему организму многими типами клеток: нейтрофилами, макрофагами, фибробластами, лимфоцитами, остеокластами, тучными клетками, эндотелиальными и эпителиальными клетками и другими, а также клетками разных опухолей
"Место работы"
Внеклеточный белок, циркулирует в различных жидкостях организма
"Переключатели" синтеза
"Переключатели" секреции

Молекулярная масса
92 кДа
Есть ли в сыворотки крови?
Да, 156–220 нг/мл
Чем кодируется
Геном, расположенным на 20 хромосоме
Чем можно корректировать уровень ММП-9?
Селективными ингибиторами, например, ТИМП-1. Идет поиск!

Биомаркер развития сердечно-сосудистых, нейродегенеративных патологий и смертности
Белок Klotho был открыт японскими учёными в 1997 году. Своё название он получил в честь одной из богинь греческой мифологии, дочери Зевса Клото, которая пряла нить жизни. И, как показали дальнейшие исследования, такое название оказалось очень удачным, так как этот белок самым тесным образом связан со здоровьем и долголетием.
Первоначально белок Klotho был обнаружен у трансгенных мышей с мутациями в гене, кодирующем Klotho. У таких животных развивалось ускоренное старение и была укороченная продолжительность жизни. Инсерционная мутация, которая нарушает промоторную область гена Klotho, привела к образованию гипоморфного (слабоэкспессирующего) аллеля. У четырехнедельных трансгенных мышей уже появлялись первые признаки старения, атрофии органов, атеросклероза, кальцификации сосудов, эмфиземы легких, гонадальной дисплазии, бесплодия, атрофии кожи, нарушений слуха, моторной дегенерации нейронов, атрофии тимуса, остеопении, саркопении, гипогликемии и гиперфосфатемии. Быстро состарившись, мыши умерли преждевременно в возрасте 8–9 недель [1].
С другой стороны, самки мышей со сверхэкспрессией гена Кlotho жили на 19% дольше, а самцы — на 31% по сравнению с мышами «дикого типа» [2].
Как сегодня считается, способность Klotho ингибировать инсулиноподобный фактора роста-1 (IGF-1) является одним из продлевающих жизнь механизмов. Действуя как гормон, Klotho связывается с мембранными рецепторами и подавляет внутриклеточные сигналы IGF-1 [3].
На сегодняшний день, кроме первым открытого гена Klotho, позднее было открыто ещё два родственных паралога (возникших в результате дупликации), β-Klotho и γ-Klotho, которые были идентифицированы как члены семейства Klotho.
β-Klotho и γ-Klotho также являются однопроходными трансмембранными белками типа 1.
β-Klotho имеет 42% гомологию аминокислотной последовательности с Klotho. Он экспрессируется в основном в печени, а также в желудочно-кишечном тракте, селезенке и почках и активно участвует в энергетическом обмене.
γ-Klotho, более короткий трансмембранный белок, экспрессируется в почках, коже, бурой жировой ткани и глазах. Биологическая функция γ-Klotho остается мало понятной [4].
Первый описанный Klotho также называют α-Klotho, чтобы отличить его от двух других членов семейства.
Ген Klotho кодирует трансмембранный гликопротеин, который находится в клеточной мембране и в аппарате Гольджи.
Внеклеточный домен Klotho может расщепляться мембранными протеазами (ADAM-10 и -17) и секретироваться в кровь, мочу или спинномозговую жидкость. Расщепленные внеклеточные домены Klotho действуют как эндокринные, паракринные или аутокринные гормоны на клетки-мишени.
Существует три типа белка Klotho: относящиеся к клеточной мембране, внутриклеточные и секреторные формы.
Klotho, связанный с клеточной мембраной (трансмембранный Klotho), обнаруживается в почках, гипофизе, внутреннем ухе, мозге, паращитовидных железах, поджелудочной железе, толстой кишке, скелетных мышцах, мочевом пузыре, яичниках, яичках и эпителиальных клетках молочной железы. Наибольшие концентрации обнаруживаются в дистальных извитых канальцах, в почках и в сосудистом сплетении головного мозга [5].
Klotho участвует в почечном метаболизме кальция, фосфатов и витамина D.
Мембранные и секретируемые формы Klotho образует комплекс с рецептором фактора роста фибробластов (FGFR) и функционирует в качестве обязательного корецептора для фактора роста фибробластов FGF23, который участвует в старении и развитии хронических заболеваний посредством регуляции метаболизма фосфата, кальция и витамина D [6].
В работах с модельными животными было показано, что гиперфосфатемия, гиперкальциемия, повышенный кальцитриол в плазме, кальцификация сосудов и преждевременное старение наблюдаются у мышей с дефицитом Klotho [7].
FGF23 приводит к активации внеклеточной регулируемой сигналом киназы 1 и 2 (ERK1/2), которая активирует сывороточную и глюкокортикоид-индуцированную киназу 1 (SGK1) в корковых клетках почечных канальцев. SGK1 активирует без-лизинкиназу 4 (WNK 4), стимулируя образование комплекса WNK4-TRPV5 [8].
Известно, что Klotho ингибирует 1-α-гидроксилазу, фермент, ответственный за выработку 1,25-дигидроксивитамина D3, который является активной формой витамина D. Более низкие уровни Klotho у мышей приводили к токсичности, вызванной витамином D [9].
Второй тип белка, секреторный Klotho, противостоит хроническому воспалению, понижая уровни провоспалительных факторов TNFα и IFNγ.
Также описана регуляция Klotho активности белка Wnt.
Белок Wnt является сигнальной молекулой, которая регулирует межклеточные взаимодействия в период развития и во взрослых тканях. Повышенная активность Wnt нарушает функцию стволовых клеток и клеток-предшественников и приводит к клеточному старению. Проведённые исследования продемонстрировали, что Klotho может взаимодействовать с Wnt, что приводит к ингибированию активности пути Wnt и замедлению процесса старения [10].
Также установлено участие Klotho в процессах клеточного старения. Клеточное старение, кроме прочего, активируется окислительным стрессом и митохондриальной дисфункцией посредством стимуляции сигнального пути p53/p21. Дефицит Klotho приводит к сверхэкспрессии p53/p21, ингибируя образование новых клеток и увеличивая количество сенесцентных (старых клеток) [11].
Напротив, было установлено, что повышение экспрессии Klotho оказывает антиапоптическое действие и уменьшает клеточное старение, ингибируя сигнальный путь p53/p21 [12].
Известно, что клеточное старение связано с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-8, на активность которых влияет продукт гена-I, индуцируемого ретиноевой кислотой (RIG-I). Было установлено, что внутриклеточный Klotho связывает RIG-I и блокирует его мультимеризацию, ингибируя вызванную RIG-I экспрессию IL-6 и IL-8. Klotho подавлял RIG-I-опосредованное воспаление, связанное с клеточным старением, действуя как внутриклеточный противовоспалительный и омолаживающий фактор [13].
Недавнее исследование продемонстрировало, что Klotho улучшает состояние почечного фиброза и метастазирования рака путем ингибирования TGF-β-индуцированных реакций эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) [14].
Многочисленные исследования ясно демонстрируют, что секретируемый Klotho может функционировать как фактор, препятствующий старению и защите органов, ингибируя передачу сигналов от нескольких факторов роста. Также секретируемый Klotho поддерживает ионный гомеостаз, регулируя действие ионные каналов и транспортеров.
У мышей с дефицитом Klotho развиваются серьезные дефекты гомеостаза ионов, таких как Pi и Ca 2+ [15].
Секретируемый, а также мембраносвязанный Klotho может напрямую ингибировать как почечный (NaPi-IIa), так и кишечный (NaPi-IIb) переносчики фосфата, что приводит к низкой концентрации фосфата в плазме [16]. Секретируемый Klotho снижает содержание NaPi-IIa на поверхности клетки [17].
Исследования также показали, что Klotho экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы, способствует выделению инсулина и защищает β-клетки при диабете II типа [18].
В 2002 году был описан полиморфизм гена KLOTHO с шестью характерными SNP, названный «KL-VS», который при гомозиготности связан со снижением продолжительности жизни [19] и повышенным риском возникновения ишемической болезни сердца и атеросклероза [20].
Продукция Klotho снижается с возрастом, и его дефицит связан с развитием ряда заболеваний: острыми и хроническими заболеваниями почек, раком, гипертонией, тяжелым кальцинозом и инсультом [21–25].
Хорошо изучена роль Klotho при нейродегенеративных заболеваниях и его влияние на когнитивные способности.
Снижение когнитивных функций с возрастом является общим признаком старения. Продольные исследования на лабораторных животных (макак-резусов и мышей) показали, что нормальное старение головного мозга сопровождаются значительным снижением экспрессии Klotho в тканях головного мозга. Также в процессе старения снижается содержание Klotho в цереброспинальной жидкости и сыворотке животных и человека [26].
В целом ряде экспериментов с животными было показано, что дефицит Klotho приводил к трудностям в обучении и запоминании, пониженному количеству синапсов гиппокампа, нарушению транспорта аксонов, нейродегенерации гиппокампа и демиелинизации [27].
В 2017 году были опубликованы результаты исследования, показавшие защитное нейропротекторное действие Klotho. Молодым, стареющим и трансгенным мышам с повышенным производством токсичного белка альфа-синуклеина, участвующего в развитии нейропатологий, учёные вводили фрагмент белка Klotho под названием αKL-F, аналогичный природному гормону.
Исследователи протестировали когнитивные способности всех подопытных мышей при помощи специальных лабиринтов. Во всех трёх группах, в том числе и у мышей с нейродегенерацией, наблюдалось улучшение показателей, мыши лучше двигались, обучались и запоминали новую информацию: «Здесь мы показываем, что фрагмент белка α-клото (αKL-F), вводимый периферически, неожиданно индуцировал когнитивное улучшение и невральную устойчивость, несмотря на непроницаемость для гематоэнцефалического барьера у молодых, стареющих и трансгенных α-синуклеиновых мышей. Обработка αKL-F вызывала расщепление субъединицы NMDAR GluN2B, а также усиливала NMDAR-зависимую синаптическую пластичность. Блокада GluN2B устраняла αKL-F-опосредованные эффекты. Периферическая обработка αKL-F достаточна для индукции нейронного усиления и устойчивости у мышей и может оказаться приемлемой для терапии у людей» [28].
В ещё одном исследовании была показана возможная нейропротекторная защитная роль белка Klotho при болезни Альцгеймера. Учёные скрестили трансгенных мышей (KL), которые сверхэкспрессируют Klotho по всему телу и мозгу, с трансгенными мышами hAPP-J20, которые производят человеческий белок-предшественник амилоида (hAPP) и имитируют ключевые аспекты болезни Альцгеймера (повышенные уровни пептидов амилоид-β, преждевременную смертность, дефицит когнитивных функций, нарушения поведения, дисфункцию нервной сети, синаптические нарушения и нейритные амилоидные бляшки).
Трансгенные мыши hAPP-J20 с моделью болезни Альцгеймера производили белка Klotho на 62% меньше, чем обычные мыши дикого типа. Повышенная же экспрессия белка Klotho у мышей линии hAPP-J20 улучшала у них синаптические и когнитивные функции, предотвращала истощение субъединиц рецептора NMDA (NMDAR) в гиппокампе и улучшала пространственное обучение и память, а также снижала преждевременную смертность [29].
В 2011 году итальянские учёные опубликовали результаты исследования, в котором в рамках проекта InCHIANTI приняли участие 1 023 человек в возрасте 24–102 года.
Полученные результаты показали, что более высокие концентрации Klotho в плазме (770 и более пг/мл) независимо связаны с более низкой вероятностью сердечно-сосудистых заболеваний.
Пониженные же уровни Klotho (менее 586 пг/мл) были связаны с повышением возраста, потреблением алкоголя, курением, повышенным уровнем триглицеридов и С-реактивного белка. А также с повышенным риском развития гипертонии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий, инсультов, сахарного диабета и хронических болезней почек [30].
В 2012 году эта же группа исследователей показала взаимосвязь низкого уровня белка Klotho с повышенным риском развития инвалидности (беспомощности в повседневной жизни) у пожилых людей (старше 65 лет).
Наличие инвалидности авторы определили как необходимость в посторонней помощи при вставании с кровати или стула, купании или принятии душа и одевании.
Те участники, у которых уровень белка Klotho был самым низким (менее 575 пг/мл) имели повышенный риск возникновения инвалидности, а также развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и депрессии. Более низкие концентрации в плазме Klotho были связаны с более старшим возрастом, более низким показателем функции нижних конечностей (по результатам трех стандартизированных тестов: скорость ходьбы более 4 метров, пятикратные повторные подъемы стула и баланс на ногах) и более низкой когнитивной функцией [31].
Кроме этого, учёные проанализировали взаимосвязь концентрации белка Klotho с риском смертности у пожилых людей в возрасте 65 лет и старше. Полученные данные показали, что наибольшему риску смертности подвергались люди в группе с самым низким уровнем Klotho, менее 575 пг/мл, наименьшему риску — с уровнем 763 пг/мл и более.
Более низкие концентрации Klotho в плазме были связаны с более старшим возрастом, более низким содержанием кальция, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности, высоким уровнем триглицеридов и более высоким распространением когнитивных нарушений. Как подытожили авторы, «у пожилых людей, живущих в сообществе, плазменные уровни белка Klotho являются независимым предиктором смертности от всех причин» [32].
В 2018 году было опубликовано исследование, показавшее, что измерение уровней Klotho в сыворотке и моче возможно использовать как маркер почечного фиброза и повреждений подоцитов в почках человека [33].
Известно, что физические нагрузки оказывают положительный эффект и способствуют повышению уровней белка Klotho. Так, в одной из работ у женщин в постменопаузе после 12 недель аэробных тренировок увеличивался уровень Klotho в плазме и их артерии становились более эластичными (менее жёсткими) [34].
Ещё ряд исследований также показали положительное воздействие физических нагрузок на уровень Klotho [35-38].
Но, как оказалось, связь белка Klotho с физическими нагрузками и функционированием мышц ещё глубже. Если нагрузки оказывают положительное влияние на Klotho, то белок в свою очередь также необходим в поддержании нормального состояния мышц.
В 2018 году были опубликованы результаты сразу двух исследований, показавшие, что нормальная экспрессия Klotho является предпосылкой правильной работы мышечных стволовых клеток и регенерации скелетных мышц. А возрастное снижение уровня α-Klotho стимулирует митохондриальную дисфункцию мышечных клеток-предшественников и нарушение регенерации скелетных мышц [39, 40].
Список литературы
  1. Kuro-o M, Matsumura Aizawa Y, et al. Mutation of the mouse Klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature. 1997; 390: 45–51
  2. Kurosu H, Kuro-o M. The Klotho gene family as a regulator of endocrine fibroblast growth factors. Mol Cell Endocrinol. 2009; 299: 72–78.
  3. Kurosu H, Yaamoto M, Clark JD, et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science. 2005; 309: 1829–1833.
  4. Yahata K, Mori K, Arai H, Koide S, Ogawa Y, Mukoyama M, Sugawara A, Ozaki S, Tanaka I, Nabeshima Y, Nakao K. Molecular cloning and expression of a novel Klotho-related protein. J Mol Med. 2000;78:389–94.
  5. Ji-Hee Kim, Kyu-Hee Hwang, Kyu-Sang Park, In Deok Kong, and Seung-Kuy Cha. Biological Role of Anti-aging Protein Klotho J Lifestyle Med. 2015 Mar; 5(1): 1–6.
  6. Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, Iijima K, Hasegawa H, Okawa K, Fujita T, Fukumoto S, Yamashita T. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature. 2006; 444: 770–4
  7. Drüeke TB, Prie D. Klotho spins the thread of life-what does Klotho do to the receptors of fibroblast growth factor-23 (FGF23) Nephrol Dial Transplant. 2007; 22: 1524–1526.
  8. Andrukhova O, Smorodchenko A, Egerbacher M, Streicher C. FGF23 promotes renal calcium reabsorption through the TRPV5 channel. EMBO J. 2014; 33(3): 229–246.
  9. Abraham CR, Chen CD, Cuny GD, Glicksman MA, Zeldich E. Small-molecule Klotho enhancers as novel treatment of neurodegeneration. Future Med Chem. 2012; 4(13): 1671–1679.
  10. Liu H, Ferguson MM, Castilho RM, et al. Augmented Wnt signaling in mammalian model of accelerated aging. Science. 2007; 317: 803–806
  11. de Oliveira RM. Klotho RNAi induces premature senescence of human cells via a p53/p21 dependent pathway. FEBS Lett. 2006; 580(24): 5753–5758.
  12. Ikushima M, Rakugi H, Ishikawa K, Maekawa Y, Yamamoto K, Ohta J, Chihara Y, Kida I, Ogihara T. Anti-apoptotic and antisenescence effects of Klotho on vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006;339(3):827–832.
  13. Liu F, Wu S, Ren H, Gu J. Klotho suppresses RIG-I-mediated senescence-associated inflammation. Nat Cell Biol. 2011; 13: 254–U396
  14. Doi S, Zou Y, Togao O, Pastor JV, John GB, Wang L, Shiizaki K, Gotschall R, Schiavi S, Yorioka N, Takahashi M, Boothman DA, Kuro-o M. Klotho inhibits transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) signaling and suppresses renal fibrosis and cancer metastasis in mice. J Biol Chem. 2011; 286: 8655–65
  15. Cha SK, Ortega B, Kurosu H, Rosenblatt KP, Kuro OM, Huang CL. Removal of sialic acid involving Klotho causes cell-surface retention of TRPV5 channel via binding to galectin-1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:9805–10.
  16. Hu MC, Shi MJ, Zhang JN, Quinones H, Griffith C, Kuro-O M, Moe OW. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 124–36.
  17. Hu MC, Shi MJ, Zhang JN, Pastor J, Nakatani T, Lanske B, Razzaque MS, Rosenblatt KP, Baum MG, Kuro-o M, Moe OW. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule. FASEB J. 2010; 24: 3438–50.
  18. Lin Y, Sun Z. In vivo pancreatic β cell-specific expression of anti-aging gene Klotho, a novel approach for preserving β cells in type II diabetes. Diabetes. 2014.
  19. Arking DE, Krebsova A, Macek M, Macek M, Arking A, Mian IS, Fried L, Hamosh A, Dey S, McIntosh I, Dietz HC. Association of human aging with a functional variant of Klotho.Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99: 856–61
  20. Arking DE, Becker DM, Yanek LR, Fallin D, Judge DP, Moy TF, Becker LC, Dietz HC. KLOTHO allele status and the risk of early-onset occult coronary artery disease. Am J Hum Genet. 2003; 72: 1154–61
  21. Hu MC, Shi MJ, Zhang JN, Quinones H, Griffith C, Kuro-O M, Moe OW. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol.2011;22:124–36.
  22. Аrking DE, Atzmon G, Arking A, Barzilai N, Dietz HC. Association between a functional variant of the KLOTHO gene and high-density lipoprotein cholesterol, blood pressure, stroke, and longevity. Circ Res. 2005;96:412–8.
  23. Ichikawa S, Lmel EA, Kreiter ML, Yu X, Mackenzie DS, Sorenson AH, Goetz R, Moharnmadi M, White KE, Econs MJ. A homozygous missense mutation in human KLOTHO causes severe tumoral calcinosis. J Clin Invest. 2007; 117: 2684–91.
  24. Zhu Y, Xu L, Zhang JP, Xu WP, Liu YJ, Yin HK, Lv T, An HM, Liu L, He HY, Zhang H, Liu J, Xu JJ, Lin ZM. Klotho suppresses tumor progression via inhibiting PI3K/Akt/GSK3/Snail signaling in renal cell carcinoma. Cancer Sci. 2013;104:663–71.
  25. Zhou XL, Chen K, Lei H, Sun ZJ. Klotho gene deficiency causes salt-sensitive hypertension via monocyte chemotactic protein-1/CC chemokine receptor 2-mediated inflammation. J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 121–32.
  26. Semba R.D., Moghekar A.R., Hu J., Sun K., Turner R., Ferrucci L., and O'Brien R. (2014) Klotho in the cerebrospinal fluid of adults with and without Alzheimer's disease, Neurosci. Lett., 558, 37-40.
  27. Li C.B., Wang B., Wang Z., Guo O., Tabuchi K., Hammer R.E., Sudhof T.C., and Zheng H. (2010) Soluble amyloid precursor protein (APP) regulates transthyretin and Klotho gene expression without rescuing the essential function of APP, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 17362_17367.
  28. Mice Julio Leon,1 Arturo J. Moreno et al. Peripheral Elevation of a Klotho Fragment Enhances Brain Function and Resilience in Young, Aging, and α-Synuclein Transgenic Cell Rep. 2017 Aug 8; 20(6): 1360–1371.
  29. Dena B. Dubal, Lei Zhu et al. Life Extension Factor Klotho Prevents Mortality and Enhances Cognition in hAPP Transgenic Mice J Neurosci. 2015 Feb 11; 35(6): 2358–2371.
  30. Richard D. Semba et al. Plasma klotho and cardiovascular disease in adults. J Am Geriatr Soc. 2011 Sep; 59(9): 1596–1601.
  31. Candace L. Crasto et al. Relationship of Low-Circulating "Anti-Aging" Klotho Hormone with Disability in Activities of Daily Living among Older Community-Dwelling Adults. Rejuvenation Res. 2012 Jun; 15(3): 295–301.
  32. Richard D. Semba et al. Plasma Klotho and Mortality Risk in Older Community-Dwelling Adults J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011 Jul; 66A(7): 794–800.
  33. Nam-Jun Cho et al. Soluble klotho as a marker of renal fibrosis and podocyte injuries in human kidneys PLoS One. 2018; 13(3): e0194617.
  34. Matsubara T1, Miyaki A, Akazawa N, Choi Y, Ra SG, Tanahashi K, Kumagai H, Oikawa S, Maeda S. Aerobic exercise training increases plasma Klotho levels and reduces arterial stiffness in postmenopausal women. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014 Feb;306(3):H348-55.
  35. Moran S Saghiv, D Ben Sira, E Goldhammer, and M Sagiv. The effects of aerobic and anaerobic exercises on circulating soluble-Klotho and IGF-I in young and elderly adults and in CAD patients J Circ Biomark. 2017 Jan-Dec; 6: 1849454417733388.
  36. Francisco José Amaro-Gahete et al. Exercise training as S-Klotho protein stimulator in sedentary healthy adults: Rationale, design, and methodology. Contemporary Clinical Trials Communications. V. 11, 2018, Pages 10-19.
  37. Francisco J.Amaro-Gahete et al. Association of physical activity and fitness with S-Klotho plasma levels in middle-aged sedentary adults: The FIT-AGEING study. Maturitas. V. 123, 2019, Pages 25-31.
  38. Amaro-Gahete FJ, de-la-O A, Jurado-Fasoli L, Ruiz JR, Castillo MJ, Gutiérrez Á. Role of Exercise on S-Klotho Protein Regulation: A Systematic Review. Curr Aging Sci. 018;11(2):100-107 .
  39. Hellen E. Ahrens, Judith Huettemeister, Manuel Schmidt, Christoph Kaether, and Julia von Maltzahn. Klotho expression is a prerequisite for proper muscle stem cell function and regeneration of skeletal muscle Skelet Muscle. 2018; 8: 20.
  40. A. Sahu, H. Mamiya et al. Age-related declines in α-Klotho drive progenitor cell mitochondrial dysfunction and impaired muscle regeneration. Nat Commun. 2018; 9: 4859.
comments powered by HyperComments