Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
перевод научныго обзора

Китайская панель
биомаркеров старения

Алексей Ржешевский
25 сентября 2018
Оригинал статьи
Molecular and phenotypic biomarkers of aging
ersion 1. F1000Res. 2017; 6: 860.

Xian Xia, Weiyang Chen, Joseph McDermott, and Jing-Dong Jackie Hana

Ссылка на оригинал

«
Введение
Для чего нужны биомаркеры старения?
Старение представляет из себя зависящий от времени физиологический функциональный спад, который поражает большинство живых организмов. Этот процесс напрямую связан с молекулярными изменениями. Он также является самым основным фактором риска для многих неинфекционных заболеваний.

С одной стороны, выявление биомаркеров старения будет способствовать дифференциации людей, имеющих один и тот же хронологический возраст, но разные варианты старения. Количественные биомаркеры старения также могут составить группу измерений для «здорового старения» и, кроме этого, прогнозировать продолжительность жизни.
С другой стороны, биомаркеры старения могут также помочь сузить сферу исследований до конкретных биологических аспектов в попытках объяснить биологические процессы, связанные со старением и возрастными заболеваниями. В Здесь мы рассмотрим фенотипические и молекулярные биомаркеры старения.

Фенотипические биомаркеры могут быть неинвазивными, панорамными и легкодоступными, тогда как молекулярные биомаркеры могут отражать некоторые молекулярные механизмы, лежащие в основе возрастного статуса.

Обзор в основном рассматривает результаты, полученные в исследованиях с людьми (и в некоторых редких случаях — с лабораторными животными (мышами) и нематодами).
Молекулярные биомаркеры старения
Этот раздел создан на основе двух высокоэффективных обзоров по признакам старения [1, 2].

В рамках этих обзоров мы фокусируемся на событиях, начиная с 2013 года.

Американская федерация исследований старения (AFAR) предложила следующие критерии для биомаркера старения:
(1) он должен прогнозировать скорость старения;
(2) он должен контролировать основной процесс, лежащий в основе процесса старения, а не последствия болезни;
(3) он должен иметь возможность проходить повторное тестирование без ущерба для человека;
(4) это должно быть что-то, что работает на людях и лабораторных животных.
Биомаркеры, отвечающие всем критериям, предложенным AFAR, вряд ли будут существовать [3], поэтому в молекулярной части этого обзора мы следуем первым двум критериям:
(1) биомаркер должен прогнозировать скорость старения;
(2) он должен контролировать основной процесс, лежащий в основе старения.

Для первого критерия мы старались, чтобы биомаркер имел корреляцию со старением; для второго критерия мы организовали первую часть этого обзора в соответствии с молекулярными путями, подрывающими старение.
ДНК и хромосомы
Теломеры
Теломеры представляют рибонуклеопротеидные комплексы в конце хромосом. Они становятся короче после каждой репликации, так как теломераза, фермент, ответственный за их репликацию, не регулярно экспрессируется в соматических клетках [4].

Длина теломер в лейкоцитах связана со старением и продолжительностью жизни [5], а также с возрастными заболеваниями, такими как: сердечно-сосудистые заболевания [6, 7], рак [8] и неврологические расстройства [9].
Восстановление ДНК
Связь между повреждением и восстановлением ДНК связана со старением путем накопления стареющих клеток [10] или геномных перегруппировок [11]. Совсем недавно эта связь была непосредственно продемонстрирована: индукция двунитиевых разрывов ДНК в печени мыши вызывала возрастные патологии и экспрессию генов [12]. Иммуногистохимия γ-H2AX является установленным количественным биомаркером старения, потому что H2AX является вариантом семейства белков-гистонов H2A, а фосфорилированный H2AX, γ-H2AX является исходным и существенным компонентом очагов повреждения ДНК.

Поэтому его можно считать надежным маркером степени повреждения ДНК [13–15]. Сывороточные маркеры повреждения ДНК, в том числе cathelin-related antimicrobial peptide (CRAMP), эукариотический фактор элонгации трансляции EF-1a, статмин, N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза (NAG) и хитиназа, также были описаны [16].

Следует отметить, что дермальные фибробласты от столетних доноров были менее чувствительны к повреждению ДНК, вызванному пероксидом водорода, чем фибробласты от других доноров, более молодых [17]. Такие эксперименты ex vivo также могут быть потенциальными биомаркерами старения.
Эпигенетические модификации
Возрастные изменения в структуре метилирования ДНК, в частности, в качестве эпигенетических часов, являются одними из наиболее изученных биомаркеров старения [18–20]. Анализ профилей метилирования в крови показал, что только три сайта CpG могут предсказать возраст со средним абсолютным отклонением от хронологического возраста менее 5 лет [21].

Связь между возрастом и метилированием ДНК может быть распространена на возрастные заболевания, такие как диабет [22]. Для полного обзора эпигенетической регуляции старения см. Sen et al. [23].
РНК и транскриптом
Профили транскриптов
С быстрым прогрессом в технологии полногеномного секвенирования РНК (RNA-seq) она активно стала применяться в изучении и поисках биомаркеров старения. Lu et al. недавно показали, что изменение экспрессии в клетках, измеренное в сортированных Т-клетках секвени́рованием РНК одиночных клеток (single-cell RNA-seq) вместе с проточной цитометрией, связано со старением и восприимчивостью к болезням [24].

В недавнем исследовании использовались профили экспрессии генов цельной крови, взятой у 14 983 человек для идентификации 1 457 генов с зависимой от возраста дифференциальной экспрессией. Затем полученные данные использовали их для расчета «транскриптомического возраста» индивидуума, предполагая, что сигнатуры транскриптома могут использоваться для измерения старения [25].
Некодирующие РНК
МикроРНК (miRNAs) представляют собой класс малых (от 21 до 23 нуклеотидных) некодирующих РНК, которые регулируют широкий спектр биологических процессов, включая метаболизм [26] и старение [27]. Среди них есть циркулирующие miRNAs, которые могут быть стабильными в плазме за счет пребывания в экзосомах или связывания с белковыми или липопротеидными факторами, что делает их доступными для биомаркеров.

Обнаружено, что её экспрессия коррелирует с возрастной потерей слуха у мышей и людей [29]. miR-21 была определена как воспалительный биомаркер при исследовании 365 miRNAs в плазме здоровых и старых людей [30]. Уровни miR-151a-3p, miR-181a-5p и miR-1248, как сообщается, значительно уменьшались с возрастом у людей, и все три miRNAs также показывают связь с воспалением [31].

Было обнаружено, что miR-126-3p положительно коррелирует с возрастом у 136 здоровых субъектов от 20 до 90 лет [32].

Посредством экспрессии GFP, Pincus et al. обнаружили, что уровни mir-71, mir-246 и mir-239 в раннем взрослом возрасте различаются у индивидуумов и прогнозируют продолжительность жизни [33]. В недавнем обзоре обобщены ассоциации других типов циркулирующих некодирующих малых РНК, таких как tRNA и YRNA [27].
Метаболизм
Диетическое ограничение (ограничение калорий) является наиболее консервативным средством увеличения продолжительности жизни, от дрожжей до млекопитающих. Исследования указывают на основную роль метаболизма в регуляции старения и на возможность метаболических факторов выступать в качестве биомаркеров [42].
Чувствительность к питательным веществам
Путь передачи сигналов инсулина / IGF-1 (IIS), который участвует в потреблении глюкозы, является самым ранним обнаруженным и наиболее известным путем противодействия долголетию. Парадоксально, что IGF-1 снижается у мышей дикого типа или в мышиных моделях преждевременного старения, тогда как ослабление активности IIS увеличивает продолжительность жизни [43]. Такие наблюдения привели к потенциальному включению элементов пути IIS, таких как гормон роста и IGF-1, в качестве биомаркеров старения [44, 45].

Белок мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) зависит от высоких концентраций аминокислот. Ингибирование mTOR может продлить продолжительность жизни [46]. В отличие от пути IIS, активность mTOR увеличивается с возрастом в эпителии яичников человека и мыши, что способствует патологическим изменениям [47]. Фосфорилированный рибосомальный белок S6 (p-S6RP или pS6) является нисходящей мишенью, а также известным маркером активной сигнализации mTOR [47, 48], и является потенциальным биомаркером старения, как указано в исследовании стареющих яичников [47].

В отличие от функции IIS и mTOR, 5'-аденозинмонофосфат (AMP) -активированная протеинкиназа (AMPK) и сиртуины чувствительны к дефициту питательных веществ вместо их обилия. AMPK обнаруживает высокие уровни AMP, тогда как сиртуины — это датчики высоких уровней NAD+, и оба они отмечают состояния, связанные с понижением запасов энергии.

Повышение активности AMPK с помощью метформина, препарата для диабета II типа, может имитировать некоторые из преимуществ ограничения калорийности, метформин увеличивал продолжительность жизни у мышей [49]. AMPK повышается с возрастом в скелетных мышцах [50].

Сиртуины обладают способностью напрямую связывать клеточный сигнальный метаболизм (посредством NAD+) с посттрансляционными модификациями белка посредством химической реакции (деацетилирование лизина). Во время старения NAD+ уменьшается [51], а активность сиртуинов подавляется [52, 53]. Анализ первичных человеческих дермальных фибробластов показал уменьшение активности SIRT1 и SIRT6 [54]. Аналогично, уровни SIRT1, SIRT3 и SIRT6, обнаруженные с помощью вестерн-блоттинга, показали значительное снижение в яичниках старых мышей [55]. В мононуклеарных клетках из периферической крови человека SIRT2 также уменьшается с возрастом [56].
Белковый обмен
Карбамилирование белков является одной из неферментативных посттрансляционных модификаций, которые происходят на протяжении всей жизни организма, что приводит к тканевому накоплению карбамилированных белков [57], что считается признаком молекулярного старения и связано с возрастными заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые [58].

Продвинутые конечные продукты гликирования (AGE) представляют собой гетерогенную группу биоактивных молекул, которые образуются в результате неферментативного гликирования белков, липидов и нуклеиновых кислот [59]. Накопление AGE в тканях в процессе старения приводит к воспалению [60], апоптозу [61], ожирению [62] и другим возрастным отклонениям [63]. AGE могут быть обнаружены с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, газовой хроматографии-масс-спектрометрии и иммунохимических методов [64]. N-гликаны представляют собой класс гликопротеинов с сахарными цепями, связанные с амидным азотом аспарагина.

Спектр N-связанных гликанов (N-glycome) теперь можно исследовать из-за развития высокопроизводительных методов. Накопление N-связанного гликирования в Asn297 из Fc-части IgG (IgG-G0) может способствовать провоспалительному статусу при старении [65].
Липидный обмен
Установлено, что уровень триглицеридов постепенно повышается с возрастом и, следовательно, может быть биомаркером старения [66]. Исследования липидов долгожителей и просто пожилых людей показали, что фосфо-/сфинголипиды являются предполагаемыми маркерами и биологическими модуляторами здорового старения [67].

Тем не менее, дизайн этих исследований сомнителен в том, что у там есть группа пожилых людей как «не здоровый контроль старения», которая сравнивается с «успешно стареющей» группой столетних долгожителей [67, 68]. Но эти две группы, очевидно, очень разных возрастов. Поэтому неясно, разница в возрасте или здоровое старение способствовало различиям в липидомике.
Окислительный стресс и митохондрии
Биомаркеры окислительного стресса уже давно считаются классом биомаркеров старения. Продукты окислительного повреждения белков включают о-тирозин, 3-хлортирозин и 3-нитротирозин. 8-iso простагландин F 2α является биомаркером повреждения фосфолипидов. 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин и 8-гидроксигуанозин показывают окислительные повреждения нуклеиновых кислот [69].
Концентрация этих биомаркеров в жидкостях организма может быть обнаружена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Shen et al. сконструировали циркулярно-перестроенный желтый флуоресцентный белок (cpYFP), экспрессируемый в митохондриальной матрице Caenorhabditis elegans в качестве датчика окислительного стресса и метаболических изменений [70].

Хотя свободные радикалы, источник окислительного стресса, в основном продуцируются в митохондриях, дисфункциональные митохондрии могут способствовать старению независимо от активных форм кислорода.
Для измерения функции митохондрий доступны аналитические стратегии респирометрического профилирования на основе крови и мышц [71] или фенотипов, таких как скорость ходьбы [72]. Внеклеточные компоненты митохондрии могут функционировать как молекулы, связанные с повреждением (DAMPs) (см. также «Воспаление и межклеточная связь»). Они индуцируют нейровоспаление при введении в гиппокамп мыши [73].
Старение клеток
Считается, что в митотических тканях постепенное накопление стареющих клеток является одним из причинно-следственных факторов старения [74–76]. Таким образом, биомаркеры клеточного старения могут также использоваться в качестве маркеров. Такие биомаркеры были обобщены в последних обзорах [77, 78].
Наиболее широко используемым маркером является ассоциированная с старением β-галактозидаза (SAβ-gal) [79] и белок p16 INK4A [80, 81]. SAβ-gal отражает увеличенную массу лизосом [82], но может давать ложные срабатывания из-за своей низкой специфичности [83]. SAβ-gal является маркером повреждения клеток, а p16INK4A требуется для полной остановки клеточного цикла [81].
Другие маркеры стареющих клеток включают активированный и устойчивый ответ на ДНК-повреждения (см. «Восстановление ДНК»), укорачивание и дисфункцию теломер (см. «Теломеры») и связанный со старением секреторный фенотип (SASP) (см. «Воспаление и межклеточная связь»).
Воспаление и межклеточная связь
SASP является следствием клеточного старения и может возникать в клетках, которые все еще являются метаболически активными и секретируют белки. SASP функционирует аутокринно и паракринно [84, 85].

Основными компонентами факторов SASP являются растворимые сигнальные факторы, включая интерлейкины, хемокины и факторы роста. Белки, которые связаны с SASP, такие как интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа, моноцитарный хемотаксический фактор-1 (МСР-1), матриксные металлопротеиназы и IGF-связывающие белки, способствуют старению тканей в сочетании с воспалением [86].
Всесторонние каталоги SASP также включают секретируемые протеазы и секретируемые нерастворимые белки / компоненты внеклеточного матрикса и обобщены Coppé et al. [87] и в базах данных Reactome (ссылка).

Молекулы группы DAMPs (молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждением), такие как белки теплового шока, гистоны, амфотерин (HMGB1) и кальций-связывающий белок S100, составляют класс молекул, высвобождаемых после травмы или клеточной смерти [88], которые опосредуют иммунный ответ.

Существует связь между DAMPs и другими признаками старения, которая была рассмотрена Huang et al. [89].
Фенотипические биомаркеры старения
Следуя критериям, предложенным AFAR [3], мы классифицируем фенотипические биомаркеры старения.

Фенотипическим биомаркерам сложно контролировать основной молекулярный процесс, который лежит в основе процесса старения, поэтому мы следуем трем стандартам:
(1) биомаркер должен прогнозировать скорость старения;
(2) биомаркер должен быть способен повторно тестироваться, не причиняя вреда человеку;
(3) биомаркер контролирует один или более физиологический процесс.
Физические функции и антропометрия являются наиболее практичными измерениями среди фенотипических биомаркеров старения. В связи с этим, такие измерения, как скорость ходьбы, вставание со стула, баланс стоя, сила сжатия кисти, индекс массы тела, окружность талии и мышечная масса хорошо известны [90]. Эти физические функциональные измерения, хотя и простые, могут быть действительно лучше, чем метилирование ДНК, с точки зрения отношения к состоянию здоровья в демографических исследованиях [91].
Количественные фенотипы внешних человеческих особенностей также показывают значительные взаимосвязи со старением [92, 93]. Количественные черты лица, основанные на трехмерных изображениях лица, такие, как ширина рта, ширина носа и угол наклона глаз, сильно связаны с возрастом.

Фактически, трехмерные изображения лица могут использоваться для количественной оценки биологического возраста человека [92].
Заключение и перспективы
Как и ожидалось, из-за сложной природы процесса старения, биомаркеры старения многослойны и многогранны и состоят из головокружительного массива параметров, которые суммированы ниже. Это, однако, не означает, что они одинаково полезны. Мы должны указать, что не все факторы, хотя они могут быть вовлечены в подрывной биологический процесс старения, оказались полезными с точки зрения измерения старения человека на данном этапе.
Приложения
I. Молекулярные биомаркеры старения
1. ДНК и хромосомы.
а) γ-H2AX
б) длина теломер лейкоцитов
в) метилирование ДНК.

2.РНКи транскрипция.
а)гетерогенность CD38 в CD4+CD27+Т-клетках
б)гетерогенность CD197 в CD4+CD25+T-клетках
в) циркулирующие микроРНК (miR-34a, miR-21, miR-126-3p, miR-151a-3p, miR-181a-5p, miR-1248)
г) длинные некодирующие РНК (MIR31HG, AK156230, Meg3)

3. Метаболизм
а) гомон роста, инсулин, IGF-1
б) mTOR, pS6RP
в) NAD+, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6.
г) карбамилирование белков
д) конечные продукты гликирования и N-гликаны
е) триглицериды

4. Окислительный стресс и митохондрии
а) о-тирозин, 3-хлортирозин, 3-нитротирозин,
б) 8-изопростан
в) 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин
д) 8-гидроксигуанозин

5. Старение клеток
а) ассоциированная со старением бета-галактозидаза
б) белок p16INK4A.

6.Воспаление и межклеточная связь.
a) связанный со старением секреторный фенотип (SASP)
II. Фенотипические биомаркеры старения
1. Физические функции и антропометрия
а) скорость ходьбы, вставание со стула, баланс стоя, сила сжатия кисти, мышечная масса
б) индекс массы тела, окружность талии.

2. Черты лица
а) ширина полости рта
б) ширина носа
в) расстояние от рта до носа
г) наклон угла глаза
III. Список литературы
1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al. : The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. 10.1016/j.cell.2013.05.039
2. Engelfriet PM, Jansen EH, Picavet HS, et al. : Biochemical markers of aging for longitudinal studies in humans. Epidemiol Rev. 2013;35(1):132–51. 10.1093/epirev/mxs011
3. Johnson TE: Recent results: biomarkers of aging. Exp Gerontol. 2006;41(12):1243–6. 10.1016/j.exger.2006.09.006
4. Aubert G, Lansdorp PM: Telomeres and aging. Physiol Rev. 2008;88(2):557–79. 10.1152/physrev.00026.2007
5. Kimura M, Hjelmborg JV, Gardner JP, et al. : Telomere length and mortality: a study of leukocytes in elderly Danish twins. Am J Epidemiol. 2008;167(7):799–806. 10.1093/aje/kwm380
6. Rehkopf DH, Needham BL, Lin J, et al. : Leukocyte Telomere Length in Relation to 17 Biomarkers of Cardiovascular Disease Risk: A Cross-Sectional Study of US Adults. PLoS Med. 2016;13(11):e1002188. 10.1371/journal.pmed.1002188
7. Hammadah M, Al Mheid I, Wilmot K, et al. : Telomere Shortening, Regenerative Capacity, and Cardiovascular Outcomes. Circ Res. 2017;120(7):1130–8. 10.1161/CIRCRESAHA.116.309421
8. Blackburn EH, Epel ES, Lin J: Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science. 2015;350(6265):1193–8. 10.1126/science.aab3389
9. Eitan E, Hutchison ER, Mattson MP: Telomere shortening in neurological disorders: an abundance of unanswered questions. Trends Neurosci. 2014;37(5):256–63. 10.1016/j.tins.2014.02.010
10. Sedelnikova OA, Horikawa I, Zimonjic DB, et al. : Senescing human cells and ageing mice accumulate DNA lesions with unrepairable double-strand breaks. Nat Cell Biol. 2004;6(2):168–70. 10.1038/ncb1095
11. Dollé ME, Giese H, Hopkins CL, et al. : Rapid accumulation of genome rearrangements in liver but not in brain of old mice. Nat Genet. 1997;17(4):431–4. 10.1038/ng1297-431
12. White RR, Milholland B, de Bruin A, et al. : Controlled induction of DNA double-strand breaks in the mouse liver induces features of tissue ageing. Nat Commun. 2015;6:6790. 10.1038/ncomms7790
13. Wang C, Jurk D, Maddick M, et al. : DNA damage response and cellular senescence in tissues of aging mice. Aging Cell. 2009;8(3):311–23. 10.1111/j.1474-9726.2009.00481.x
14. Rübe CE, Fricke A, Widmann TA, et al. : Accumulation of DNA damage in hematopoietic stem and progenitor cells during human aging. PLoS One. 2011;6(3):e17487. 10.1371/journal.pone.0017487
15. Kuo LJ, Yang LX: Gamma-H2AX - a novel biomarker for DNA double-strand breaks. In Vivo.2008;22(3):305–9.
16. Song Z, von Figura G, Liu Y, et al. : Lifestyle impacts on the aging-associated expression of biomarkers of DNA damage and telomere dysfunction in human blood. Aging Cell. 2010;9(4):607–15. 10.1111/j.1474-9726.2010.00583.x
17. Chevanne M, Caldini R, Tombaccini D, et al. : Comparative levels of DNA breaks and sensitivity to oxidative stress in aged and senescent human fibroblasts: a distinctive pattern for centenarians.Biogerontology. 2003;4(2):97–104. 10.1023/A:1023399820770
18. Day K, Waite LL, Thalacker-Mercer A, et al. : Differential DNA methylation with age displays both common and dynamic features across human tissues that are influenced by CpG landscape. Genome Biol.2013;14(9):R102. 10.1186/gb-2013-14-9-r102
19. Horvath S, Zhang Y, Langfelder P, et al. : Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue. Genome Biol. 2012;13(10):R97. 10.1186/gb-2012-13-10-r97
20. Horvath S, Gurven M, Levine ME, et al. : An epigenetic clock analysis of race/ethnicity, sex, and coronary heart disease. Genome Biol. 2016;17(1):171. 10.1186/s13059-016-1030-0
21. Weidner CI, Lin Q, Koch CM, et al. : Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites. Genome Biol. 2014;15(2):R24. 10.1186/gb-2014-15-2-r24
22. Bacos K, Gillberg L, Volkov P, et al. : Blood-based biomarkers of age-associated epigenetic changes in human islets associate with insulin secretion and diabetes. Nat Commun. 2016;7: 11089. 10.1038/ncomms11089
23. Sen P, Shah PP, Nativio R, et al. : Epigenetic Mechanisms of Longevity and Aging. Cell.2016;166(4):822–39. 10.1016/j.cell.2016.07.050
24. Lu Y, Biancotto A, Cheung F, et al. : Systematic Analysis of Cell-to-Cell Expression Variation of T Lymphocytes in a Human Cohort Identifies Aging and Genetic Associations. Immunity. 2016;45(5):1162–75. 10.1016/j.immuni.2016.10.025
25. Peters MJ, Joehanes R, Pilling LC, et al. : The transcriptional landscape of age in human peripheral blood. Nat Commun. 2015;6: 8570. 10.1038/ncomms9570
26. Dumortier O, Hinault C, Van Obberghen E: MicroRNAs and metabolism crosstalk in energy homeostasis. Cell Metab. 2013;18(3):312–24. 10.1016/j.cmet.2013.06.004
27. Dhahbi JM: Circulating small noncoding RNAs as biomarkers of aging. Ageing Res Rev. 2014;17:86–98. 10.1016/j.arr.2014.02.005
28. Li X, Khanna A, Li N, et al. : Circulatory miR34a as an RNAbased, noninvasive biomarker for brain aging. Aging (Albany NY). 2011;3(10):985–1002. 10.18632/aging.100371
29. Pang J, Xiong H, Yang H, et al. : Circulating miR-34a levels correlate with age-related hearing loss in mice and humans. Exp Gerontol. 2016;76:58–67. 10.1016/j.exger.2016.01.009
30. Olivieri F, Spazzafumo L, Santini G, et al. : Age-related differences in the expression of circulating microRNAs: miR-21 as a new circulating marker of inflammaging. Mech Ageing Dev. 2012;133(11–12):675–85. 10.1016/j.mad.2012.09.004
31. Noren Hooten N, Fitzpatrick M, Wood WH, 3rd, et al. : Age-related changes in microRNA levels in serum. Aging (Albany NY). 2013;5(10):725–40. 10.18632/aging.100603
32. Olivieri F, Bonafè M, Spazzafumo L, et al. : Age- and glycemia-related miR-126-3p levels in plasma and endothelial cells. Aging (Albany NY). 2014;6(9):771–87. 10.18632/aging.100693
33. Pincus Z, Smith-Vikos T, Slack FJ: MicroRNA predictors of longevity in Caenorhabditis elegans.PLoS Genet. 2011;7(9):e1002306. 10.1371/journal.pgen.1002306
34. Fatica A, Bozzoni I: Long non-coding RNAs: new players in cell differentiation and development. Nat Rev Genet. 2014;15(1):7–21. 10.1038/nrg3606
35. Grammatikakis I, Panda AC, Abdelmohsen K, et al. : Long noncoding RNAs(lncRNAs) and the molecular hallmarks of aging. Aging (Albany NY). 2014;6(12):992–1009. 10.18632/aging.100710
36. Kour S, Rath PC: Long noncoding RNAs in aging and age-related diseases. Ageing Res Rev.2016;26:1–21. 10.1016/j.arr.2015.12.001
37. Quinn JJ, Chang HY: Unique features of long non-coding RNA biogenesis and function. Nat Rev Genet. 2016;17(1):47–62. 10.1038/nrg.2015.10
38. Montes M, Nielsen MM, Maglieri G, et al. : The lncRNA MIR31HG regulates p16 INK4A expression to modulate senescence. Nat Commun. 2015;6:6967. 10.1038/ncomms7967
39. Chen YN, Cai MY, Xu S, et al. : Identification of the lncRNA, AK156230, as a novel regulator of cellular senescence in mouse embryonic fibroblasts. Oncotarget. 2016;7(33):52673–84. 10.18632/oncotarget.10170
40. Boon RA, Hofmann P, Michalik KM, et al. : Long Noncoding RNA Meg3 Controls Endothelial Cell Aging and Function: Implications for Regenerative Angiogenesis. J Am Coll Cardiol. 2016;68(23):2589–91. 10.1016/j.jacc.2016.09.949
41. Zhu S, Li W, Liu J, et al. : Genome-scale deletion screening of human long non-coding RNAs using a paired-guide RNA CRISPR-Cas9 library. Nat Biotechnol. 2016;34(12):1279–86. 10.1038/nbt.3715
42. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Extending healthy life span--from yeast to humans. Science.2010;328(5976):321–6. 10.1126/science.1172539
43. Schumacher B, van der Pluijm I, Moorhouse MJ, et al. : Delayed and accelerated aging share common longevity assurance mechanisms. PLoS Genet. 2008;4(8):e1000161. 10.1371/journal.pgen.1000161
44. Corpas E, Harman SM, Blackman MR: Human growth hormone and human aging. Endocr Rev.1993;14(1):20–39. 10.1210/edrv-14-1-20
45. Crimmins E, Vasunilashorn S, Kim JK, et al. : Biomarkers related to aging in human populations. Adv Clin Chem. 2008;46:161–216. 10.1016/S0065-2423(08)00405-8
46. Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M: mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013;493(7432):338–45. 10.1038/nature11861
47. Bajwa P, Nagendra PB, Nielsen S, et al. : Age related increase in mTOR activity contributes to the pathological changes in ovarian surface epithelium. Oncotarget. 2016;7(15):19214–27. 10.18632/oncotarget.8468
48. Dieterlen MT, Bittner HB, Klein S, et al. : Assay validation of phosphorylated S6 ribosomal protein for a pharmacodynamic monitoring of mTOR-inhibitors in peripheral human blood. Cytometry B Clin Cytom.2012;82(3):151–7. 10.1002/cyto.b.21005
49. Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, et al. : Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 2013;4: 2192. 10.1038/ncomms3192
50. Gordon SE, Lake JA, Westerkamp CM, et al. : Does AMP-activated protein kinase negatively mediate aged fast-twitch skeletal muscle mass? Exerc Sport Sci Rev. 2008;36(4):179–86. 10.1097/JES.0b013e3181877e13
51. Massudi H, Grant R, Braidy N, et al. : Age-associated changes in oxidative stress and NAD +metabolism in human tissue. PLoS One. 2012;7(7):e42357. 10.1371/journal.pone.0042357
52. Dang W: The controversial world of sirtuins. Drug Discov Today Technol. 2014;12:e9–e17. 10.1016/j.ddtec.2012.08.003
53. Imai S, Guarente L: NAD + and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol. 2014;24(8):464–71. 10.1016/j.tcb.2014.04.002
54. Kim KS, Park HK, Lee JW, et al. : Investigate correlation between mechanical property and aging biomarker in passaged human dermal fibroblasts. Microsc Res Tech. 2015;78(4):277–82. 10.1002/jemt.22472
55. Zhang J, Fang L, Lu Z, et al. : Are sirtuins markers of ovarian aging? Gene. 2016;575(2 Pt 3):680–6. 10.1016/j.gene.2015.09.043
56. Yudoh K, Karasawa R, Ishikawa J: Age-related Decrease of Sirtuin 2 Protein in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells. Curr Aging Sci. 2015;8(3):256–8. 10.2174/1874609808999150831112939
57. Gorisse L, Pietrement C, Vuiblet V, et al. : Protein carbamylation is a hallmark of aging. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(5):1191–6. 10.1073/pnas.1517096113
58. Verbrugge FH, Tang WH, Hazen SL: Protein carbamylation and cardiovascular disease. Kidney Int.2015;88(3):474–8. 10.1038/ki.2015.166
59. Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L: Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(9):963–75. 10.1093/gerona/glq074
60. Thorpe SR, Baynes JW: Role of the Maillard reaction in diabetes mellitus and diseases of aging. Drugs Aging. 1996;9(2):69–77. 10.2165/00002512-199609020-00001
61. Hanssen NM, Wouters K, Huijberts MS, et al. : Higher levels of advanced glycation endproducts in human carotid atherosclerotic plaques are associated with a rupture-prone phenotype. Eur Heart J.2014;35(17):1137–46. 10.1093/eurheartj/eht402
62. Sayej WN, Knight Iii PR, Guo WA, et al. : Advanced Glycation End Products Induce Obesity and Hepatosteatosis in CD-1 Wild-Type Mice. Biomed Res Int. 2016;2016: 7867852. 10.1155/2016/7867852
63. Brownlee M: Advanced protein glycosylation in diabetes and aging. Annu Rev Med. 1995;46:223–34. 10.1146/annurev.med.46.1.223
64. Nagai R, Shirakawa J, Ohno R, et al. : Antibody-based detection of advanced glycation end-products: promises vs. limitations. Glycoconj J. 2016;33(4):545–52. 10.1007/s10719-016-9708-9
65. Dall'Olio F, Vanhooren V, Chen CC, et al. : N-glycomic biomarkers of biological aging and longevity: a link with inflammaging. Ageing Res Rev. 2013;12(2):685–98. 10.1016/j.arr.2012.02.002
66. Glei DA, Goldman N, Lin YH, et al. : Age-Related Changes in Biomarkers: Longitudinal Data from a Population-Based Sample. Res Aging. 2011;33(3):312–26. 10.1177/0164027511399105
67. Montoliu I, Scherer M, Beguelin F, et al. : Serum profiling of healthy aging identifies phospho- and sphingolipid species as markers of human longevity. Aging (Albany NY). 2014;6(1):9–25. 10.18632/aging.100630
68. Sanchis-Gomar F, Pareja-Galeano H, Santos-Lozano A, et al. : A preliminary candidate approach identifies the combination of chemerin, fetuin-A, and fibroblast growth factors 19 and 21 as a potential biomarker panel of successful aging. Age (Dordr). 2015;37(3):9776. 10.1007/s11357-015-9776-y
69. Syslová K, Böhmová A, Mikoška M, et al. : Multimarker screening of oxidative stress in aging. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014: 562860. 10.1155/2014/562860
70. Shen EZ, Song CQ, Lin Y, et al. : Mitoflash frequency in early adulthood predicts lifespan inCaenorhabditis elegans. Nature. 2014;508(7494):128–32. 10.1038/nature13012
71. Tyrrell DJ, Bharadwaj MS, Jorgensen MJ, et al. : Blood cell respirometry is associated with skeletal and cardiac muscle bioenergetics: Implications for a minimally invasive biomarker of mitochondrial health. Redox Biol. 2016;10:65–77. 10.1016/j.redox.2016.09.009
72. Tyrrell DJ, Bharadwaj MS, Van Horn CG, et al. : Respirometric Profiling of Muscle Mitochondria and Blood Cells Are Associated With Differences in Gait Speed Among Community-Dwelling Older Adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(11):1394–9. 10.1093/gerona/glu096
73. Wilkins HM, Koppel SJ, Weidling IW, et al. : Extracellular Mitochondria and Mitochondrial Components Act as Damage-Associated Molecular Pattern Molecules in the Mouse Brain. J Neuroimmune Pharmacol. 2016;11(4):622–8. 10.1007/s11481-016-9704-7
74. Burton DG: Cellular senescence, ageing and disease. Age (Dordr). 2009;31(1):1–9. 10.1007/s11357-008-9075-y
75. Campisi J: Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. 10.1146/annurev-physiol-030212-183653
76. Tacutu R, Budovsky A, Yanai H, et al. : Molecular links between cellular senescence, longevity and age-related diseases - a systems biology perspective. Aging (Albany NY). 2011;3(12):1178–91. 10.18632/aging.100413
77. Sharpless NE, Sherr CJ: Forging a signature of in vivo senescence. Nat Rev Cancer. 2015;15(7):397–408. 10.1038/nrc3960
78. Matjusaitis M, Chin G, Sarnoski EA, et al. : Biomarkers to identify and isolate senescent cells. Ageing Res Rev. 2016;29:1–12. 10.1016/j.arr.2016.05.003
79. Dimri GP, Lee X, Basile G, et al. : A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(20):9363–7. 10.1073/pnas.92.20.9363
80. Liu Y, Sanoff HK, Cho H, et al. : Expression of p16 INK4a in peripheral blood T-cells is a biomarker of human aging. Aging Cell. 2009;8(4):439–48. 10.1111/j.1474-9726.2009.00489.x
81. Vandenberk B, Brouwers B, Hatse S, et al. : p16 INK4a: A central player in cellular senescence and a promising aging biomarker in elderly cancer patients. J Geriatr Oncol. 2011;2(4):259–69. 10.1016/j.jgo.2011.08.004
82. Kurz DJ, Decary S, Hong Y, et al. : Senescence-associated (beta)-galactosidase reflects an increase in lysosomal mass during replicative ageing of human endothelial cells. J Cell Sci. 2000;113(Pt 20):3613–22.
83. Yang NC, Hu ML: The limitations and validities of senescence associated-beta-galactosidase activity as an aging marker for human foreskin fibroblast Hs68 cells. Exp Gerontol. 2005;40(10):813–9. 10.1016/j.exger.2005.07.011
84. Schadendorf D, Möller A, Algermissen B, et al. : IL-8 produced by human malignant melanoma cellsin vitro is an essential autocrine growth factor. J Immunol. 1993;151(5):2667–75.
85. Wajapeyee N, Serra RW, Zhu X, et al. : Oncogenic BRAF induces senescence and apoptosis through pathways mediated by the secreted protein IGFBP7. Cell. 2008;132(3):363–74. 10.1016/j.cell.2007.12.032
86. Tchkonia T, Zhu Y, van Deursen J, et al. : Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities. J Clin Invest. 2013;123(3):966–72. 10.1172/JCI64098
87. Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, et al. : The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99–118. 10.1146/annurev-pathol-121808-102144
88. Bianchi ME: DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J Leukoc Biol.2007;81(1):1–5. 10.1189/jlb.0306164
89. Huang J, Xie Y, Sun X, et al. : DAMPs, ageing, and cancer: The 'DAMP Hypothesis'. Ageing Res Rev.2015;24(Pt A):3–16. 10.1016/j.arr.2014.10.004
90. Wagner KH, Cameron-Smith D, Wessner B, et al. : Biomarkers of Aging: From Function to Molecular Biology. Nutrients. 2016;8(6): pii: E338. 10.3390/nu8060338
91. Belsky DW, Moffitt TE, Cohen AA, et al. : Telomere, epigenetic clock, and biomarker-composite quantifications of biological aging: Do they measure the same thing? bioRxiv. 2016. 10.1101/071373
92. Chen W, Qian W, Wu G, et al. : Three-dimensional human facial morphologies as robust aging markers. Cell Res. 2015;25(5):574–87. 10.1038/cr.2015.36
93. Chen W, Xia X, Huang Y, et al. : Bioimaging for quantitative phenotype analysis. Methods.2016;102:20–5. 10.1016/j.ymeth.2016.01.017
94. Horvath S: DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013;14(10):R115. 10.1186/gb-2013-14-10-r115
95. Cohen AA, Milot E, Yong J, et al. : A novel statistical approach shows evidence for multi-system physiological dysregulation during aging. Mech Ageing Dev. 2013;134(3–4):110–7. 10.1016/j.mad.2013.01.004
96. Cohen AA, Li Q, Milot E, et al. : Statistical distance as a measure of physiological dysregulation is largely robust to variation in its biomarker composition. PLoS One. 2015;10(4):e0122541. 10.1371/journal.pone.0122541
97. De Maesschalck R, Jouan-Rimbaud D, Massart DL: The Mahalanobis distance. Chemometr Intell Lab Syst. 2000;50(1):1–18. 10.1016/S0169-7439(99)00047-7
98. Putin E, Mamoshina P, Aliper A, et al. : Deep biomarkers of human aging: Application of deep neural networks to biomarker development. Aging (Albany NY). 2016;8(5):1021–33. 10.18632/aging.100968
99. Bürkle A, Moreno-Villanueva M, Bernhard J, et al. : MARK-AGE biomarkers of ageing. Mech Ageing Dev. 2015;151:2–12. 10.1016/j.mad.2015.03.006

»
comments powered by HyperComments