Сайт использует файлы cookie. Продолжая пользоваться нашим сайтом, вы соглашаетесь на использование нами ваших данных.
Узнать больше
Принять и продолжить
Работа выполнена при финансовой поддержке
Алексея Губарева и фонда Haxus

Биотех vs ожирение

Дора Батаева
8 июня 2020
Регуляция потребления и расхода энергии
Это третья статья из нашей серии, посвященной биотех-компаниям, чьи технологии в будущем могут стать частью терапии старения. Подробнее о стратегии можно почитать в нашей первой статье. А в этой мы сосредоточимся на проблеме ожирения.

Сложная система регуляции массы тела, запасания и расхода энергии, чувства голода и насыщения сформировалась задолго до появления человека. Калорийную пищу в те времена (миллионы лет назад) еще не изобрели, а животные почти все свободное время проводили в поисках еды. Поэтому неудивительно, что эта система дает сбои сейчас, когда большинство профессий подразумевает сидячий образ жизни, а доступная пища сверхкалорийна.
Клинические исследования препаратов, предназначенных для лечения ожирения, проводят Novo Nordisk, Novartis, Amgen, Ionis, Hanmi (не торгуется). Лидер — Novo Nordisk, которой удалось перенаправить препарат, изначально предназначенный для лечения диабета, на лечение ожирения. Позже ее примеру попытались последовать и другие фармгиганты, и многие же от этой затеи отказались: по эффективности препараты все же уступают бариатрической хирургии, а побочные действия довольно серьезны. Например, в этом году был отозван препарат лоркасерин компании Eisai [1]. Выяснилось, что его применение увеличивает риск развития рака.

В этой статье вы не увидите словосочетания "лишний вес", потому что мы не беремся решать, какие части тела у людей лишние. Зато найдете интересные механизмы действия кандидатов для лечения ожирения. Обзор уже выведенных на рынок препаратов можно найти на сайте Мосмедпрепараты.
Ожирение — системная проблема, которая может быть вызвана множеством причин, поэтому и решать ее нужно с помощью системного подхода. На рисунке справа — карта связей ожирения и факторов питания, образа жизни, сопутствующих заболеваний. Вот здесь вы можете поиграть с этой картой, пройти по ссылкам и дополнить её.

Факты
  1. Ожирением в мире страдает 758 млн человек — почти столько же, сколько и от нехватки питания (843 млн человек).
  2. Ожирение — фактор риска тяжелого протекания COVID-19. У 41,7% пациентов с тяжелой формой COVID-19 ожирение было сопутствующим заболеванием.
  3. По оценке ВОЗ, ожирение и связанные с ним проблемы со здоровьем (диабет и сердечно-сосудистые заболевания) являются причиной около 2,8 млн смертей в год.
  4. Людей с ожирением больше, чем болезненно худых и недоедающих, во всех регионах, кроме Тропической Африки и Азии [4]. При этом ожирение связано с так называемым "скрытым голодом" (hidden hunger). Скрытый голод испытывают люди, питающиеся дешевой пищей, богатой жирами и углеводами, но лишенной питательных веществ: много хлеба и растительного масла, мало овощей и зелени [5, 6].
  5. Ожирение связано с социально-экономическими проблемами. Это логично: чтобы быть в хорошей форме, у людей должен быть доступ к качественной еде и занятиям спортом [7, 8, 9]
Данная статья не является рекомендацией к инвестициям. Это мы пишем на всякий случай, чтобы к нам не было претензий, если вдруг вы купите все эти акции и что-то пойдет не так. Кстати, никакого отношения мы к этим компаниям не имеем.
Novartis International появилась после слияния в 1996 году двух компаний — Sandoz и Ciba. Сейчас Novartis — вторая по величине после Pfizer фармацевтическая компания в мире [10], с филиалами в 140 странах. Штаб-квартира в Базеле (Швейцария). В 2014 году Novartis основал центр в Хайдарабаде, Индия, чтобы офшорить некоторые из своих научно-исследовательских работ, клинических исследований и административных функций. Novartis также владеет 33,3% акций другого фармгиганта — Roche.

В прошлом, 2019, году вокруг Novartis разыгрался скандал, который подпортил репутацию компании. Дело было так. 24 мая FDA одобрило Zolgensma — генную терапию, предназначенную для лечения детей младше двух лет, страдающих врожденным смертельным заболеванием — спинальной мышечной атрофией (СМА). СМА — генетическое заболевание, встречающееся у 1 из 10 000 новорожденных и возникающее из-за потери участка хромосомы, содержащего ген SMN1, или его точечной мутации. В результате нарушается синтез SMN-белка, что приводит к гибели моторных нейронов и атрофии скелетной мускулатуры [11].

Zolgensma — самая дорогая терапия в мире: ее стоимость составляет 2 миллиона долларов США. Достаточно всего одной инъекции, чтобы вылечить ребенка, страдающего СМА и обреченного на скорую смерть. Так что для кого-то эти 2 миллиона долларов — цена жизни. Правда, эта инъекция может и не сработать, а цена препарата часто служит поводом для критики компании. И правда, редко кто способен заплатить такие огромные деньги за лечение своего ребенка.

Zolgensma не лишена побочных действий, была тестирована всего на 44 пациентах (что вполне нормально для таких редких заболеваний), а ее результаты в долгосрочной перспективе еще никто не смотрел. Впоследствии, 28 июня, после одобрения продукта, агентство AveXis Inc., производитель продукта, проинформировало FDA о том, что Novartis манипулировала данными, полученных при тестировании препарата на мышах. Чиновники заявили, что неточные данные не влияли на безопасность или эффективность терапии. Тем не менее, этот случай бросил тень на СЕО Novartis, Васа Нарасимхана (Vas Narasimhan), деятельность которого в остальном все же можно оценивать как успешную.

За финансовый год 2019 Novartis сообщила о прибыли в размере $11,732 млрд, а годовая выручка составила $48,677 млрд (это на 5,59% по сравнению с предыдущим финансовым циклом). Акции Novartis торговались по цене более $88,14 за акцию, а их рыночная капитализация была оценена в $205,32 млрд по состоянию на 28 апреля 2020 года [12].

Zolgensma была только второй генной терапией, одобренной FDA. Первой стала Luxturna, предназначенная для лечение слепоты. К 2025 году FDA ожидает одобрять от 10 до 20 новых клеточных и генных терапий в год. А значит, и тем, кто интересуется акциями биотеха, есть смысл смотреть в этом направлении.
СЕО компании Novartis Вас Нарасимхан
Vas Narasimhan, Twitter: @VasNarasimhan

Нарасимхан получил степень бакалавра в области биологических наук в Чикагском университете, степень доктора наук в Гарвардской медицинской школе и степень магистра в области государственной политики в Школе государственного управления им. Джона Ф. Кеннеди. Работал глобальным руководителем отдела биофармацевтических препаратов и онкологических инъекций в Sandoz International.

Присоединился к Novartis в 2005 году. В 2014 году стал руководителем по развитию, а с 2016 по 2018 год занимал должность главы по разработке лекарств и главного медицинского директора компании Novartis.

5 сентября 2017 года он был назначен преемником Джозефа Хименеса на посту генерального директора Novartis.
Вас Нарасимхан рассказывает о миллениалах, мировом лидерстве и о том, как крупная фармакологическая компания (а именно Novartis) играет важную роль в развитии всего человечества.
Штаб-квартира
Базель, Швейцария
Год основания
1996
Сотрудников
118 400 (данные 2016 года)
Market cap: $210,08 млрд
Доход ttm: $7,45 млрд
Выручка ttm: $49,93 млрд
(на 03.06.2020)
Маркер
Инсулин, миостатин
Количество препаратов
166
Заболевание, которым занимается компания
Ожирение и диабет 2 типа
Для каких возрастных заболеваний и состояний может пригодиться
Ожирение, старческая немощность
Какая технология
нас заинтересовала?
Миостатин
и ожирение
Миостатин и
инсулинорезистентность
О компании
Morphosys
Бимагрумаб
Нас заинтересовал препарат бимагрумаб (bimagrumab, другое название — BYM‐338) — моноклональное антитело, способное связываться с Act RII с большей аффинностью, чем натуральный лиганд — миостатин и активин А. Бимагрумаб способствует росту скелетных мышц, блокируя рецептор ACVR2B.

  • Рецептор ACVR2B (рецептор активина 2 типа) принадлежит семье рецепторов транформирующего фактора роста (TGF-beta receptor family) и модулирует сигналы TGF-beta лигандов. Эти рецепторы вовлечены во множество процессов — клеточная дифференциация, гомеостаз, остеогенез, апоптоз и другие.

BYM338 был изначально разработан компанией MorphoSys, а затем был лицензирован компанией Novartis. В 2013 году FDA выдала препарату статус прорывной терапии для лечения миозита с включениями, но клинические исследования 3-й фазы провалились, хотя на мышах и на клетках мышечная масса хорошо нарастала.

Препарат также тестировали на пожилых людях с саркопенией (клиническое исследование фазы 2): за 16 недель его применения мышечная масса и скорость ходьбы таких пациентов увеличились [13].


  • Миозит с включениями — распространенное у пожилых людей воспалительное заболевание мышц, характеризующееся медленно прогрессирующей слабостью и истощением как проксимальных мышц (ближайших к средней линии тела), так и дистальных мышц (конечностей), что наиболее заметно у сгибателей пальцев и разгибателей колена. [14]

Очень хорошие результаты получились, когда препарат протестировали для лечения ожирения у пациентов, больных диабетом 2 типа. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что лечение бимагрумабом в течение 48 недель было безопасным и хорошо переносимым, уменьшило жировые отложения и вес при увеличении мышечной массы тела. На 48-й неделе жировая масса снизилась на 21% (7,5 кг) у тех, кто принимал бимагрумаб по сравнению с 0,5% (0,2 кг) у субъектов, получавших плацебо (р <0,001), а уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) снизился на 0,76% в группе бимагрумаба по сравнению с увеличением на 0,04 % баллов в группе плацебо (р = 0,005). Вес снизился на 6,5% (5,9 кг) у пациентов, получавших бимагрумаб, по сравнению с 0,8% (0,8 кг) у пациентов, получавших плацебо (р <0,001). Мышечная масса тела увеличилась на 3,6% (1,7 кг) в группе бимагрумаба по сравнению со снижением на 0,8% (0,4 кг) в группе плацебо (р <0,001); ИМТ снизился на 6,7% (2,2 кг / м2) в группе бимагрумаба по сравнению с 0,8% (0,3 кг / м2) в группе плацебо (р <0,001).
Миостатин, также известный как GDF8, был впервые открыт в 1997 году. Его экспрессия происходит почти исключительно в клетках скелетных мышц и нужен он для того, чтобы сдерживать излишнее нарастание мышечной массы. На это указывают работы, в которых мышам всячески нарушали этот ген — у таких мышей наблюдалась гипертрофия мышечной ткани. Этот же фенотип удавалось получить, если здоровым мышам миостатин блокировали фармакологически. Более того, описан случай, когда мутация в этом гене привела к гипертрофии мышц у ребенка. Если блокировка миостатина ведет к гипертрофии мышц, может быть, эта же блокировка поможет при дистрофии мышечной ткани? Так и оказалось в экспериментах на мышах. Клинические исследования показывают, что и на людях этот подход вполне перспективен [15].
Экспрессия гена миостатина в мышцах коррелирует с экспрессией генов метаболизма, таких как IRS1, PGC1α, SREBF1 [16].
Миостатин связан с развитием резистентности к инсулину и диабета 2 типа. Его концентрация в крови у людей с ожирением (но без диабета) выше, чем у подтянутых. Правда, его экспрессия в жировой ткани у этих двух групп не различались. По результатам Amor et al., у людей концентрация циркулирующего миостатина положительно коррелировала с показателями инсулинорезистентности и отрицательно с показателями чувствительности к инсулину. Наилучшая корреляция была получена для перорального индекса чувствительности к глюкозе к инсулину. Конечно, мы все знаем, что корреляция еще не означает причинно-следственную связь. Так что подождем результатов клинических исследований [17].
    MorphoSys — биотех компания, производящая терапевтические антитела для таких больших компаний, как Bayer, Pfizer, GSK, Boehringer Ingelheim, Roche, Janssen и уже упомянутый Novartis.
    Novo Nordisk — фармгигант с почти столетней историей и фокусом на метаболических заболеваниях. Дополнительное показание препарата лирагрутид, изначально предназначенного для лечения диабета, к лечению ожирения, оказалось невероятно успешным. Только 2019 году препарат принес компании $852 млн. Коммерческое название лирагрутида для лечения ожирения — Saxenda, а для диабета второго типа — Victoza.

    Другие крупные компании, такие как Johnson & Johnson, AstraZeneca, Novartis и Sanofi, имеющие солидный портфель по диабету 2 типа, также попытались последовать примеру Novo Nordisk и извлечь выгоду из тесной связи между диабетом 2 типа и ожирением [18]. Тем не менее, если сейчас поискать клинические исследования терапии ожирения, найти удастся совсем немного. Это будут препараты Novo Nordisk, Novartis, Amgen, Ionis, Hanmi и Kintai. И лидером, конечно, останется Novo Nordisk, у которой шесть препаратов. Два из них на 2-3 фазе (всего у компаниия 18 препаратов на стадии КИ).
    Ларс Фруергард Йоргенсен
    Карьера Ларса Йоргенсена (Lars Fruergaard Jørgensen) в Novo Nordisk началась в 1991 году, сразу после получения степени магистра финансов и делового администрирования, с позиции экономиста в области здравоохранения, экономики и планирования. С тех пор Ларс был несколько раз повышен в должности, а в 2017 был назначен президентом и главным исполнительным директором.
    Ларс отвечает на вопросы о пандемии, перспективах компании, взаимоотношении с Китаем и перенаправлении препарата, предназначенного для лечения диабета, на лечение болезни Альцгеймера.
    Штаб-квартира
    Год основания
    1923
    Сотрудников
    38 000
    Финансы
    Market cap: $817 млрд
    net profit margin 26,89%, net income $8,72 B
    (декабрь 2019)
    Маркер
    Инсулин, лептин
    Количество препаратов
    18
    Заболевания, на которых фокусируется компания
    Диабет 1 и 2 типа, атеросклероз, ожирение, неалкогольное жировое поражение печени, гемофилия, расстройства роста
    Для каких возрастных заболеваний и состояний могут пригодиться разработки компании
    Метаболические заболевания, находящиеся в фокусе компании, чаще всего являются возрастными
    Семаглутид
    GG-co-agonist 1177
    Tri-agonist 1706
    AM833
    PYY 1875
    LA-GDF15
    Novo Nordisk и Dicerna
    Увеличение расхода энергии
    Семаглутид действует как человеческий глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), увеличивая секрецию инсулина, тем самым усиливая метаболизм сахара. Вводится подкожно с помощью специального устройства-дозатора. Одно из его преимуществ по сравнению с другими противодиабетическими препаратами заключается в том, что он обладает большой продолжительностью действия, поэтому достаточно инъекции один раз в неделю.

    В мае 2020 года были опубликованы результаты клинических исследований фазы 3, в котором за 68 недель (год и 3,5 месяца) пациентам удалось похудеть на 17,4% от массы тела [19].

    • Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) это пептидный гормон, сигнализирующий разным системам организма о насыщении и самом факте приема пищи. Вырабатывается и секретируется специальными энтероэндокринными L-клетками кишечника и некоторыми нейронами в стволе мозга при потреблении пищи. GLP-1 обеспечивает контроль аппетита через высвобождение инсулина, ингибирование глюкагона, а также всасывание и метаболизм макронутриентов. Таким образом его употребление позволяет "обмануть" организм и наедаться меньшим количеством пищи отсюда и эффект в снижении веса. Кстати, противодиабетический эффект препарата также в немалой степени результат именно снижения веса пациента.

    • Глюкагон — это пептидный гормон, вырабатываемый альфа-клетками поджелудочной железы. Он повышает концентрацию глюкозы и жирных кислот в крови, действуя противоположно инсулину, который снижает внеклеточную глюкозу [20, 21].
    Снижение аппетита + увеличение расхода энергии
    GG-co-agonist 1177 — двойной агонист рецептора к GLP-1 и рецептора к глюкагону.

    Рецепторы GLP-1 экспрессируются в островках поджелудочной железы, почек, легких, сердца и многочисленных областях периферической и центральной нервной системы [22, 23, 24].

    GLP1R экспрессируется в мозге и участвует в контроле аппетита. Агонисты рецептора GLP-1 (например, эксендин-4 или лираглутид), назначаемые системно, снижают потребление пищи дозозависимым образом у грызунов и приматов, не являющихся людьми. У взрослых самцов макак-резусов, обученных пользоваться простым механизмом, чтобы получать еду, агонист GLP-1-рецептора эксендин-4 зависимо от дозы подавлял потребление пищи, в частности, за счет уменьшения размера порций еды [25]. Любопытно, что мыши, которые сверхэкспрессируют GLP1R, демонстрируют улучшенную память и обучение [26].

    Нейроны блуждающего нерва, чувствительные к растяжению желудка и кишечника, также экспрессируют GLP1R. Эти нейроны особенно плотно иннервируют мышцы живота и могут связываться с дополнительными системами органов, изменяя дыхание и частоту сердечных сокращений в результате активации [27].
    Снижение аппетита + увеличение расхода энергии
    Tri-agonist 1706 — тройной полный агонист глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), желудочного ингибиторного пептида (GIP) и рецепторов глюкагона (GCG).

    GIP — биологически активный пептид из 42 аминокислот. Он синтезируется К-клетками, которые находятся в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки желудочно-кишечного тракта. Как и все эндокринные гормоны, он переносится кровью. Хотя он является слабым ингибитором секреции желудочной кислоты, его основная роль заключается в стимулировании секреции инсулина. GIP действует на адипоциты, усиливая адипогенез, ингибирование липолиза, стимуляцию липогенеза de novo [28] и на хиломикроны, стимулирующие высвобождение триглицеридов.
    Примечательно, что хотя GIP рассматривали как гормон, способствующий ожирению, мыши со сверхэкспрессией GIP демонстрировали улучшенную функцию β-клеток и улучшенный гликемический контроль и были устойчивы к ожирению, вызванному диетой [29].

    Снижение аппетита
    AM833 — долгодействующий аналог амилина. Проходит клинические исследования фазы 2, а также тестируется в комбинации с семагутидом, фаза 1.

    Амилин — пептидный гормон из 37 аминокислот, высвобождающийся вместе с инсулином из β-клеток поджелудочной железы в ответ на высокий уровень глюкозы в крови. В экспериментах снижал как потребление пищи, так и массу тела, воздействует на ствол мозга [30]. Пациенты с диабетом, получавшие синтетический аналог амилина, прамлинтид, в течение года, теряли вес (Hollander et al., 2003).

    Лептин — гормон, которые выделяют жировые клетки. Он уменьшает потребление пищи и увеличивает липолиз [31, 32]. Казалось бы, лептин мог бы помочь похудеть людям, страдающим ожирением. В некоторых случаях так и есть, но не во всех: у очень полных людей лептина как раз много, но чувствительность к нему снижена. И вот в таких случаях может сработать комбинация амилина и лептина.

    Одновременное периферическое введение амилина и лептина приводило к синергетической потере веса у устойчивых к лептину крыс с ожирением, вызванным диетой (эта модель называется diet-induced obesity, DIO), а предварительная обработка амилином восстанавливала передачу сигналов лептина, что позволяет предположить, что амилин восстанавливает чувствительность к лептину в модели DIO [33]. Фармакологически оптимизированный аналог амилина, давалинтид (davalintide, разработанный Amylin Pharmaceuticals, а позже выкупленный компанией Astra Zeneca), прошел II фазу клинических испытаний для лечения ожирения [34]. Дальнейшее клиническое развитие Давалинтида не сообщалось. В целом аналоги амилина, а также комбинация амилина и лептина проявляют терапевтический потенциал для лечения ожирения.
    Снижение аппетита
    PYY 1875 — аналог гормона PYY. Тестируется отдельно и в комбинации с семаглутидом.

    PYY — пептидный гормон длиной в 36 аминокислот, связанный с ощущением сытости. Вскоре после еды PYY секретируется в кровь клетками, выстилающими нижнюю тонкую кишку и толстую кишку, в ответ на жирные кислоты, пищевые волокна и желчь [35]. Высвобождение PYY начинается до того, как питательные вещества поступают в нижнюю часть тонкой кишки и толстую кишку. Рецепторы PYY широко экспрессируются в центральной нервной системе.

    В условиях голодания в плазме человека PYY (1–36) преобладает над PYY (3–36). Здесь "1-36" означает "полную" версию гормона, "3-36" — с отрезанными двумя первыми аминокислотами, с 1 по 3. После еды соотношение меняется и PYY(3–36) становится больше [36, 37].

    У людей с ожирением наблюдался пониженный уровень PYY в плазме, а также ослабленный ответ PYY на приемы пищи различной калорийности по сравнению с контролем. Важно, что при ожирении уровень PYY в плазме повышается в ответ на более калорийную пищу, чем при нормальном весе [38]. Совместное введение PYY с GLP-1 приводило к синергетическому эффекту, уменьшая потребление энергии и улучшая чувство сытости у здоровых людей, что свидетельствует о преимуществах комбинированной терапии [39]. Снижение PYY в плазме, по-видимому, лежит в основе чувства голода и увеличения потребления пищи при ожирении.
    Также нужно отметить, что генетический вариант PYY, PYY Q62P, связан с ожирением [40].
    Снижение аппетита
    GDF15 — цитокин из суперсемейства TGF-beta. Впервые был идентифицирован как ингибирующий макрофаги цитокин-1 или MIC-1 [41].

    В нормальных условиях GDF-15 экспрессируется в низких концентрациях в большинстве органов и активируется при повреждении таких органов, как печень, почка, сердце и легкие [42, 43, 44]. Одним из эффектов, которыми обладает GDF15, является регуляция аппетита, приводящая к потере веса.

    Функция GDF-15 не полностью изучена. По видимому, он играет важную роль в регуляции воспалительных путей и участвует в регуляции апоптоза, восстановления и "размножения" клеток при сердечно-сосудистых и опухолевых заболеваниях [45, 46, 47]. Было показано, что метформин вызывает повышение уровня GDF-15. Это увеличение опосредует эффект потери массы тела в результате применения метформина [48].

    Также показано, что GDF-15 является сильным прогностическим белком у пациентов с различными заболеваниями, такими как болезни сердца и рак [49].
    В конце 2019 года Novo Nordisk и Dicerna (компания, специализирующаяся на РНК-интерференции) объявили о начале совместных разработок в области метаболических заболеваний, связанных с печенью: диабет 2 типа, неалкогольное жировое поражение печени и ожирение. В ход пойдет запатентованная компанией Dicerna технология DXerna GalXC ™ RNAi. Dicerna будет проводить и финансировать открытие и доклиническую разработку кандидатов, а Novo Nordisk будет отвечать за все дальнейшее развитие.
    Если вы посмотрите в pipeline Dicerna, вы увидите совместные препараты и с другими фамгигантами — Roche и Eli Lilly.
    Amgen Inc. (ранее Applied Molecular Genetics Inc.) — американская биофармацевтическая компания со штаб-квартирой в Таузенд-Оукс, Калифорния, где была основана в 1980 году.

    В эту статью Amgen вошла из-за препарата AMG 171 — гибридного белка GDF15-Fc. Amgen — не единственная компания, пытающаяся разрабатывать препараты GDF15: кроме уже упомянутого Novo Nordisk, похожими разработками занимаются Janssen, NGM Bio, Eli Lilly. Но для лечения пациентов, страдающих только ожирением и не отягощенных дополнительными заболеваниями, GDF15 тестируют только Amgen и Novo Nordisk. И если в целом про Novo Nordisk можно сказать, что та сосредоточена на заболеваниях, связанных с метаболизмом, Amgen — это компания, сосредоточенная на применении имеющихся в своем арсенале технологий в различных терапевтических областях, включая онкологию, гематологию и болезни, связанные с воспалением. Всего у Amgen 14 препаратов на третьей фазе КИ, три на второй и более 20 на первой.

    Суть действия препарата AMG 171 была описана выше, поэтому в этом разделе мы на нем останавливаться не будем, а сразу перейдем к следующей компании.
    СЕО компании Amgen Роберт Брадвэй рассказывает о том, как компания уже вложила $120 млн в образование по всему миру, а в 2017 году выступила спонсором небезызвестной Khan Academy: выдала академии грант в $3 млн на создание лекций по биологии. Брадвэй подчеркивает, что эти инвестиции окупятся в будущем и принесут пользу и компании, и всему миру. Правда, контракт был всего на три года и заканчивается в следующем году. Интересно, будут ли продлевать?
    Штаб-квартира
    Таузенд-Оукс, Калифорния, США
    Год основания компании
    1980
    Сотрудников
    22 000
    Финансы
    Market cap: $130.32 млрд
    Доход ttm: $7,68 млрд
    Выручка ttm: $23,97 млрд
    (на 04 июня 2020)
    Маркер
    GDF-15
    Количество препаратов
    50+
    Заболевание, для которого предназначен выбранный препарат
    Ожирение
    Для каких возрастных заболеваний и состояний может пригодиться
    Функция не достаточно изучена. Возможно, кроме ожирения, пригодится для лечения диабета и ССЗ
    Ionis Pharmaceuticals — биотехнологическая компания, базирующаяся в Карлсбаде, штат Калифорния. Специализируется на поиске и разработке целенаправленной терапии на основе РНК. У Ionis уже есть три препарата, выведенных на рынок — Spinraza (для лечения спинальной мышечной атрофии, о которой мы писали в разделе про Novartis), Tegsedi и WAYLIVRA. Среди партнеров компании — Biogen, Astra Zeneca и Roche.
    Короткий промо-ролик, в котором бывший CEO и основатель Ionis, Стэнли Крук, говорит довольно общие вещи, касающиеся компании. Ролик, тем не менее, стоит просмотра: в нем красивые съемки пляжа и людей, занимающихся спортом и работающих в лаборатории.
    До основания Ionis, Стэнли был главным исследователем (head of research) в GlaxoSmithKlein. В 2019 году был удостоен премии Мэссри за разработку антисмысловой терапии.
    Лоренс Миньон (Laurence Mignon), PhD, директор по трансляционной медицине в IONIS Pharmaceuticals, рассказывает о результатах работы компании.
    До работы в Ionis Лоренс Миньон работала в Orexigen — уже не существующей компании, фокусировавшейся на лечении ожирения. Любопытно это потому, что главный препарат этой компании — Contrave — можно привести как пример неудачного лекарства для похудения.
    Contrave был одобрен FDA в 2015 и выпущен на рынок с предупреждением: препарат может вызвать суицидальные мысли. А все потому, что этот препарат — коктейль из бупропиона и налтрексона — действует через центральную нервную систему.

    Бупропион — антагонист никотинового ацетилхолинового рецептора и ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина. Он активирует нейроны проопиомеланокортина (POMC) в гипоталамусе, что приводит к потере аппетита и увеличению расхода энергии.
    POMC регулируется эндогенными опиоидами посредством опиоид-опосредованной отрицательной обратной связи. Налтрексон, напротив, является чистым опиоидным антагонистом, поэтому еще больше усиливает активацию POMC бупропиона.

    Суицидальные мысли возникают скорее всего из-за бупропиона. Но и налтрексон не подарок: его побочные действия включают рвоту, бессонницу и "синдром отмены опиоидов" (та самая "ломка", которой нас с детства пугают создатели роликов вроде "Скажи нет наркотикам").
    В России, конечно же, препарат не продается. В Европе пока никто не захотел заниматься его продажами.
    Штаб-квартира
    Карлсбад, Калифорния, США
    Год основания
    1989
    Сотрудников
    817
    Финансы
    Market cap: $7,81 млрд
    Доход ttm: $161,50 млн
    Выручка ttm: $958,80 млн
    (на 5 июня 2020)
    Маркер
    Инсулин
    Количество препаратов
    40+
    Цель терапии
    Снижение веса при диабете 2 типа
    Для каких возрастных заболеваний и состояний может пригодиться
    Может сработать при болезни Альцгеймера
    Какая технология нас заинтересовала?
    Что такое PTP1B?
    PTP1B и нейровоспаление
    Нас заинтересовал препарат IONIS-PTP-1BRx — ингибитор протеин-тирозинфосфатазы 1B, тестируемый в качестве дополнительной терапии у пациентов с избыточной массой тела, страдающих диабетом 2 типа. За 26 недель применения у пациентов, применявших этот препарат, масса тела снизилась в среднем на 2,6 кг [51], а также наблюдалось снижение гликированного гемоглобина (HbA1c), улучшению среднесрочных гликемических показателей, снижению уровня лептина и повышенного уровня адипонектина.
    Протеин-тирозинфосфатазы — это ферменты, которые удаляют фосфатные группы из фосфорилированных остатков тирозина на белках. Фосфорилирование тирозина представляет собой обычную посттрансляционную модификацию белка, которая влияет на его локализацию в клетке, стабильность, а в случае ферментов — регулировать активность. Поддержание соответствующего уровня фосфорилирования тирозина имеет важное значение для многих клеточных функций.

    PTP1B является негативным регулятором сигнального пути инсулина и считается многообещающей потенциальной терапевтической мишенью, в частности, для лечения диабета 2 типа.

    Есть данные, что PTP1B участвует в резистентности гипоталамуса к лептину, связанной с ожирением [52, 53].

    PTP1B дефосфорилирует LepR и JAK2, действуя как негативный регулятор передачи сигналов лептина. PTP1B-нулевые мыши устойчивы к увеличению веса, вызванному диетой с высоким содержанием жира или удалением гена лептина, а значит, ингибирование PTP1B может быть эффективным для восстановления передачи сигналов лептина при расстройствах приема пищи и ожирении [54, 55].

    Помимо своей хорошо описанной роли в качестве негативного регулятора передачи сигналов инсулина и лептина, PTB1B недавно появился в качестве модулятора различных других процессов в центральной нервной системе (ЦНС), которые также участвуют в развитии болезни Альцгеймера [56].
    Протеин-тирозинфосфатаза 1B (PTP1B) регулирует множество механизмов, участвующих в патогенезе болезни Альцгеймера. В микроглии PTP1B является положительным регулятором нейровоспаления [56].
    comments powered by HyperComments